IBD 并發(fā)胃腸道惡性腫瘤

1. 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是全世界第三常見的腫瘤，IBD 可能會進展為散發(fā)性結(jié)直腸癌或結(jié)腸炎相關(guān)的癌癥,。散發(fā)性結(jié)直腸癌的主要風險因素是 50 歲后年齡增長,、男性、一級親屬有結(jié)直腸癌家族史,。

此外,，研究表明無結(jié)腸炎的 IBD 患者及炎癥局限于直腸的 UC 患者出現(xiàn)結(jié)直腸癌的風險未增加，但合并原發(fā)硬化性膽管炎的 IBD 患者在診斷后發(fā)生結(jié)直腸癌的風險很高,。與相同性別及年齡的非 IBD 患者相比,，IBD 患者發(fā)生結(jié)直腸癌風險由結(jié)腸炎癥范圍,、持續(xù)時間以及嚴重性決定,。

結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤與散發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病的分子機制有一些相同點，但從非典型增生進展到腫瘤的過程中時機與順序并不一致（圖 A）,。慢性炎癥可能是結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤成因的基礎(chǔ),，其作用原理可能為氧化應(yīng)激誘導的 DNA 損傷導致了促癌基因的激活以及腫瘤抑制通路的沉默。腸道菌群的改變可能通過慢性炎癥,、產(chǎn)生致癌因子等因素導致結(jié)腸炎相關(guān)的腫瘤,。

圖 A. 散發(fā)性結(jié)直腸癌和結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的癌變分子步驟

大部分散發(fā)性結(jié)直腸癌源于腺瘤，在發(fā)展為惡性腫瘤前經(jīng)過了多個步驟,。APC 基因失功能是癌變的關(guān)鍵第一步驟,，隨后的 TP53 基因突變驅(qū)動了癌變的后期,。在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌中，起源于結(jié)腸炎粘膜的非典型增生病變,，也經(jīng)過了多個步驟才發(fā)展為惡性腫瘤,。

盡管與散發(fā)性結(jié)直腸癌的總體分子改變大部分相同，但分子事件發(fā)生的時機和順序并不一致,。例如,，TP53 突變或 p53 失功能發(fā)生在結(jié)腸炎相關(guān)的癌變過程的早期，而 APC 失功能則發(fā)生于癌變晚期,。

結(jié)直腸腫瘤的成功監(jiān)測決于患者的充分配合,、腸道充分的清潔、充足的粘膜取樣以及內(nèi)鏡的識別能力和獲取標本的能力,。狹窄的出現(xiàn),、炎癥活躍的粘膜和炎性假息肉使得結(jié)腸鏡監(jiān)測腫瘤變得困難。在散發(fā)性結(jié)直腸癌中,，非典型增生的前體病變是明顯的息肉,；在結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤中，結(jié)腸中也可觀察到明顯的非典型增生,。

然而,，結(jié)腸炎相關(guān)的非典型增生性病變常較平整且邊界不夠明顯，甚至使用標準白光內(nèi)鏡觀察時不可見,。與標準白光內(nèi)鏡相比,，新的內(nèi)鏡技術(shù)（如高分辨率白光結(jié)腸鏡和色素內(nèi)鏡檢查）增加了非典型增生病變的檢出（圖 B），這也是很多專家更傾向于使用色素內(nèi)鏡進行靶向活檢而不是對樣本隨機取樣的原因,。

圖 B. 兩種不同來源惡性腫瘤癌變過程非典型增生病變的內(nèi)鏡圖像,。正常人群的散發(fā)性腺瘤常變現(xiàn)為凸起且在標準白光結(jié)腸鏡中明顯可見（左）。然而,，結(jié)腸炎相關(guān)的非典型增生病變常表現(xiàn)為平坦且其在白光結(jié)腸鏡中不明顯（中）,，為了更好地鑒別非典型增生的出現(xiàn)及其邊界常使用圖像增強技術(shù)（色素內(nèi)鏡，右,，箭頭）,。

不同國家醫(yī)學會對結(jié)腸鏡監(jiān)測結(jié)直腸癌的指南僅有細微差別。在發(fā)現(xiàn)非典型增生病變（低級或高級組織學類型）后,，若可通過內(nèi)鏡切除且未在結(jié)腸其他位置發(fā)現(xiàn)非典型增生病變,，患者術(shù)后應(yīng)該進行密切的結(jié)腸鏡檢查隨訪。meta 分析確定了在內(nèi)鏡下對息肉狀的異型增生切除以后,，發(fā)生結(jié)直腸癌的風險相對較低,，但發(fā)生非典型增生的風險仍然較高。

結(jié)腸切除術(shù)適用于不能應(yīng)用內(nèi)鏡切除的癌癥病例,、高等級的非典型增生病例,、不能在內(nèi)鏡下切除的低等級的非典型增生（如伴狹窄或假息肉密集）的病例及不能進行規(guī)律結(jié)腸鏡檢查的病例,。最終是否進行結(jié)腸切除術(shù)需要視具體情況而定，醫(yī)生應(yīng)該考慮患者的共存病,、預(yù)期壽命以及患者的喜好,。

化學預(yù)防藥物可以阻止、延緩或逆轉(zhuǎn)腫瘤發(fā)生,。理論上,，若減少炎癥可以導致炎癥相關(guān)的腫瘤的發(fā)生率減少，所有的用于 IBD 的抗炎藥物（包括 5-ASA,，巰嘌呤類藥物以及 TNF-α拮抗劑）都是潛在的化學預(yù)防藥物,。

然而，迄今為止,，沒有一種 IBD 的治療藥物確證可以作為化學預(yù)防藥物,。病例對照研究、隊列研究以及一些 meta 分析提示使用 5-ASA 可以使 IBD 患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風險顯著下降,，但最近的一項 meta 分析發(fā)現(xiàn)并不能確定其預(yù)防作用,。巰嘌呤類藥物、TNF-α拮抗劑是否能用作化學預(yù)防藥物也出現(xiàn)了類似的矛盾結(jié)果,。

2. 小腸腺癌

正常人群中小腸腺癌很少見,，但 CD 患者發(fā)生小腸腺癌的風險是非 CD 患者的 20-30 倍。小腸腺癌典型地出現(xiàn)在 CD 診斷 8 年后患者的回腸病變中,，常與之前或者同時期的回腸非典型增生相關(guān),，提示通過非典型增生發(fā)展為腺癌的過程可使 CD 的慢性回腸炎癥復(fù)雜化。CT 和 MRI 的發(fā)現(xiàn)可以支持小腸腺癌的診斷,，但大部分病例是在腸梗阻或腸穿孔開腹手術(shù)中發(fā)現(xiàn)的,。

對病變回腸手術(shù)切除可以預(yù)防隨后的惡性轉(zhuǎn)化，迄今尚未發(fā)現(xiàn)其他預(yù)防性的措施,。一項病例對照研究顯示 5-ASA 對于小腸腺癌有潛在的化學預(yù)防作用,，但是沒有關(guān)于免疫抑制劑是否起作用的數(shù)據(jù)。對高風險發(fā)展為小腸腺癌的患者進行內(nèi)鏡檢查面臨許多問題,，如廣泛的病變及梗阻性病變增加了回腸鏡對 CD 累及的小腸腸段完整可視化的難度,。

3. 小腸淋巴瘤

IBD 患者發(fā)生原發(fā)性小腸淋巴瘤的風險顯著增高，但是絕對風險仍較低,。IBD 患者比正常人群較易出現(xiàn) B 細胞型非霍奇金淋巴瘤,，典型地發(fā)生在中年 CD 患者疾病診斷 8 年后的慢性炎性腸道病變中,。淋巴瘤細胞中?？砂l(fā)現(xiàn) EBV，提示局部炎癥促進 EBV 復(fù)制這一過程在淋巴瘤的發(fā)生中起重要作用,。

4. 肛門惡性腫瘤

正常人群與 IBD 患者肛門鱗癌發(fā)生率均較低,，風險較高的人群包括男同性戀以及高度宮頸非典型增生的婦女,。盡管在器官移植后使用免疫抑制治療可以促進 HPV 相關(guān)的肛門腫瘤的發(fā)生，但接受免疫抑制劑治療的 IBD 患者風險未知,。

肛門癌可出現(xiàn)在長期肛周膿腫的 CD 患者中,，但這些肛門惡性腫瘤（包括腺癌和鱗癌）與 HPV 感染無關(guān)。因為瘺管相關(guān)的癌癥患者的預(yù)后常較差,，故醫(yī)生應(yīng)該警惕肛門癥狀和原因不明的疼痛,。

5. 膽管癌

IBD 患者發(fā)生膽管癌的風險是正常人群 2-4 倍，但絕對風險低,。大部分 IBD 患者發(fā)生膽管癌風險升高與并發(fā)原發(fā)硬化性膽管炎相關(guān),，這些患者發(fā)生膽管癌的風險是正常人群的 160 倍，因此許多專家建議對患者每年進行非侵襲性膽道成像及血清 CA19-9 的測量,。若結(jié)果異常,，下一步應(yīng)該考慮確定診斷以及進行肝移植。

與 IBD 相關(guān)的其他系統(tǒng)惡性腫瘤

IBD 治療的最終目的是腸道病變的盡早及持續(xù)的愈合,，達到此目的需要長期使用傳統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)藥物,、TNF-α拮抗劑治療。免疫抑制藥物可能通過直接改變細胞的 DNA,、免疫控制受損或者腫瘤細胞免疫監(jiān)視減少而導致癌癥發(fā)生,，作者綜述了長期使用免疫抑制藥物治療后發(fā)生風險增高的癌癥。

1. 血液系統(tǒng)惡性腫瘤

（1）淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤是常見惡性腫瘤,，男性比女性發(fā)生風險高,，且隨著年齡增加而致病風險增加。研究表明,，IBD 本身并不會明顯的增加非霍奇金淋巴瘤的風險,。上世紀 70 年代，發(fā)現(xiàn)在腎移植后使用巰嘌呤可增加非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生率,。本世紀初,，在使用巰嘌呤治療的 IBD 患者也發(fā)生此現(xiàn)象。

大部分巰嘌呤所致的淋巴瘤類似移植后 EBV 相關(guān) B 細胞淋巴瘤,，這些淋巴瘤可能出現(xiàn)在對 EBV 血清反應(yīng)陽性的患者中,。在這些患者中，非霍奇金淋巴瘤是由于巰嘌呤對 EBV 特異性免疫細胞的細胞毒性效應(yīng)而產(chǎn)生的,。

EBV 血清反應(yīng)陰性的年輕男性也可能出現(xiàn)致命淋巴瘤,，這些淋巴瘤類似于 X 染色體相關(guān)的淋巴組織增生疾病。此外,，使用巰嘌呤單藥治療的患者或聯(lián)合 TNF-α拮抗劑治療的患者中可出現(xiàn)非 EBV 相關(guān)的肝脾 T 細胞淋巴瘤,，這種非常罕見的淋巴瘤主要見于使用巰嘌呤與 TNF-α拮抗劑聯(lián)合治療 2 年后的年輕男性患者中。

由于很多患者在使用 TNF-α拮抗劑治療前應(yīng)用了免疫調(diào)節(jié)劑,，因此很難確定 TNF-α拮抗劑是否促進 IBD 患者的淋巴瘤發(fā)生,。然而,，最近的研究發(fā)現(xiàn)使用 TNF-α拮抗劑的 IBD 患者產(chǎn)生淋巴瘤的風險并未增加。

（2）其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤

從長遠來看,，因為增殖的血液細胞 DNA 錯配修復(fù)缺陷受損,，巰嘌呤類藥物可能促進急性粒細胞性白血病以及嚴重的骨髓增生異常綜合癥的發(fā)生。

2. 皮膚癌

非黑色素瘤性皮膚癌包括基底細胞癌和鱗癌,，常不威脅生命,。當前使用巰嘌呤類藥物與非黑色素瘤性皮膚癌發(fā)生風險升高相關(guān)，但過去使用巰嘌呤類藥物是否導致非黑色素瘤性皮膚癌的風險增高尚有爭論,。巰嘌呤類藥物的致癌機制可能包括長波紫外線輻射對皮膚上皮細胞的輻射增加以及對編碼 PTCH 基因直接的誘變效應(yīng),。在 IBD 患者中，使用 TNF-α拮抗劑治療并未導致發(fā)生非黑色素瘤性皮膚癌的風險增高,。

IBD 患者發(fā)生黑色素瘤的風險可能稍高于普通人群,，但使用巰嘌呤類藥物治療疾病與風險增高并不相關(guān)。相反的,，使用 TNF-α拮抗劑治療 IBD 患者后出現(xiàn)黑色素瘤的風險是未使用該藥物患者的 1.5-2 倍,。考慮到 IBD 以及使用 IBD 治療藥物和發(fā)生皮膚癌的風險升高相關(guān),，專家建議所有的 IBD 患者在確診后需要進行防曬以及皮膚檢查,。

3. HPV 相關(guān)的宮頸癌

IBD 患者或使用免疫抑制劑治療的 IBD 患者發(fā)生 HPV 相關(guān)的宮頸癌風險是否增高仍然未明。然而,，專家建議所有的 IBD 女患者注射 HPV 疫苗和進行常規(guī)的巴氏涂片檢查,。

4. 泌尿系惡性腫瘤

接受免疫抑制藥物治療的移植患者發(fā)生腎臟及膀胱惡性腫瘤的風險增加。與未接受過巰嘌呤類藥物治療的 IBD 患者相比,，最近仍在使用咪唑巰嘌呤的 IBD 患者發(fā)生泌尿系惡性腫瘤的風險增高,，曾經(jīng)使用該藥物的患者風險不增高。使用 TNF-α拮抗劑不增高 IBD 患者發(fā)生泌尿系惡性腫瘤的風險,。

總結(jié)

在需要長期使用免疫抑制劑治療的慢性炎性疾病中,，炎癥性腸病是一個有趣的疾病模型，因為免疫抑制劑可能減少炎癥相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)生,，但同時可能促進免疫抑制劑相關(guān)的惡性腫瘤的發(fā)生,。因此，在權(quán)衡是否對炎癥性腸病患者長期使用免疫抑制劑治療時,，需要考慮到發(fā)生相關(guān)惡性腫瘤的風險,。