鑒于 NSCLC 患者術(shù)后輔助化療只獲得了輕微的生存改善, 而吉非替尼針對晚期 NSCLC 顯示出活性, 結(jié)合吉非替尼的毒性可以接受以及口服給藥的特點, 從而進(jìn)行了本項研究, 探究 NSCLC 術(shù)后輔助吉非替尼治療的療效,。

   研究設(shè)計

   研究條件：由加拿大國立癌癥研究所臨床試驗組（NCIC CTG）與美國國立癌癥研究所臨床試驗單位合作實施,。

   研究起止時間：2002 年 9 月至 2005 年 4 月。

   研究方法：多中心,、前瞻性、雙盲,、隨機,、安慰劑對照、Ⅲ 期臨床試驗,。

   研究對象：入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于 18 周歲; 完全切除術(shù)后, 病理證實Ⅰ B,、Ⅱ 或Ⅲ A 期 NSCLC; PS 評分 0-2 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受肺段切除術(shù)或者楔形切除術(shù)者; 5 年內(nèi)患有其他惡性腫瘤者; 混合小細(xì)胞或類癌成分的混合型腫瘤; 多原發(fā)癌; 臨床癥狀明顯或者未經(jīng)治療的眼病或胃腸疾病者; 臨床癥狀明顯的心功能不全,、活動性感染或神經(jīng)精神障礙,。

   干預(yù)措施：流程圖見圖 1。

   圖 1 研究設(shè)計流程圖

   評價指標(biāo)：主要終點指標(biāo)為總生存期（overall survival, OS）, 次要終點指標(biāo)為毒性反應(yīng),、無病生存期（disease-free survival, DFS）等,。

   主要結(jié)果

   DFS 和 OS

   總共入組 503 例患者, 251 例隨機分入吉非替尼組, 252 例隨機分入安慰劑組。吉非替尼組的中位 DFS 為 4.2 年, 安慰劑組的中位 DFS 尚未達(dá)到, 兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [風(fēng)險比（hazard ratio, HR）=1.22, 95% 可信區(qū)間（confindence interval, CI） 0.93-1.61, P=0.15, 見圖 2A],。Cox 回歸分析顯示, 吉非替尼為潛在的有害因素（HR=1.27, 95%CI 0.96 -1.69, P=0.096）,。

   吉非替尼組的中位 OS 為 5.1 年, 安慰劑組的中位 OS 尚未達(dá)到, 兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.24, 95%CI 0.94-1.64, P=0.14, 見圖 2B）。Cox 回歸分析顯示, 年齡≥ 65 歲（HR=1.42, 95%CI 1.05-1.91, P=0.02）以及腫瘤≥ 4 cm（HR=1.72, 95%CI 1.28-2.30, P=0.003）與預(yù)后不良相關(guān), 而吉非替尼為潛在的有害因素（HR=1.27, 95%CI 0.96-1.69, P=0.097）,。

   圖 2 總?cè)巳褐屑翘婺峤M和安慰劑組的 DFS（A）和 OS（B）比較

   亞組分析

   503 例患者中, 有 359 例進(jìn)行了 EGFR 突變檢測, 其中 344 例患者為野生型, 只有 15 例（4%）患者存在 EGFR 突變,。在 344 例 EGFR 野生型患者中, 吉非替尼組沒有 DFS（HR=1.28, 95%CI 0.92-1.76, P=0.14）和 OS（HR=1.24, 95%CI 0.90-1.71, P=0.179 9, 見圖 3）的獲益; 同樣, 在 15 例 EGFR 突變型患者中, 也沒有看到吉非替尼組在 DFS（HR=1.84, 95%CI 0.44-7.73, P=0.40, 圖 4A）和 OS（HR=3.16, 95%CI 0.61-16.45, P=0.15, 圖 4B）的獲益。

   圖 3 兩組 EGFR 野生型患者的總生存期

   圖 4 兩組 EGFR19 和 21 外顯子突變患者的 DFS（A）和 OS（B）比較

   毒性反應(yīng)

   相比安慰劑組, 吉非替尼組皮疹,、皮膚干燥,、腹瀉、厭食,、惡心的發(fā)生率更高, 但胸痛,、肌肉疼痛、呼吸困難的發(fā)生率更低,。

   評論

   2014 年, 《中國醫(yī)學(xué)論壇報》在全國范圍內(nèi)做了一項術(shù)后輔助治療的調(diào)查顯示, 對于 1 例ⅠB 期腺癌（腫瘤大小 4.5 cm, EGFR EX19 Del）病例, 148 位受訪專業(yè)醫(yī)生中, 有 62% 支持術(shù)后輔助化療, 其中有 51% 的醫(yī)生支持輔助表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase cinhibitor, TKI）治療,。這一調(diào)查顯示, 我國的臨床醫(yī)生對于術(shù)后輔助 EGFR-TKI 的療效非常樂觀。但讓臨床醫(yī)生們?nèi)绱藰酚^的證據(jù)在哪里呢?

   2002 年 BR19 研究啟動時, 術(shù)后輔助化療尚未成為標(biāo)準(zhǔn),。奠定含鉑雙藥術(shù)后輔助化療標(biāo)準(zhǔn)的 IALT 研究要到 2004 年發(fā)表,。吉非替尼作為一個全新機制的靶向治療藥物, 在Ⅱ 期臨床研究（IDEAL1、IDEAL2）中發(fā)現(xiàn), 對 NSCLC 二線及二線以上治療的有效率達(dá)到 9%-19%, 優(yōu)于當(dāng)時的二線標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性藥物多西紫杉醇的 7.1%,。還有非常重要的一點, 相對于細(xì)胞毒性化療藥物, 吉非替尼的毒性似乎可以忽略不計,。

   在此利好數(shù)據(jù)的鼓舞下, 吉非替尼在 2001-2003 年間對 NSCLC“ 四期出擊” , 開展了多項Ⅲ 期隨機研究, 有針對晚期的一線研究 INTACT1/INTACT2（陰性結(jié)果, 2004 年）, 針對晚期二線的 ISEL 研究（陰性結(jié)果, 僅亞組分析顯示東方人和非吸煙者獲益, 2004 年）和 INTEREST 研究（非劣效, 2008 年）, 針對局部晚期 NSCLC 化放療方案后吉非替尼維持治療的 S0023 研究（陰性結(jié)果, 2008 年）, 針對完全切除術(shù)后輔助治療的 BR19 研究（陰性結(jié)果, 2013 年）。這些研究有個共同的特點, 就是沒有根據(jù) EGFR 突變狀態(tài)選擇患者, 結(jié)果是除了 INTEREST 研究的非劣效性設(shè)計達(dá)到目標(biāo), 其他三項研究都鎩羽而歸, 這其中就包括 2013 年發(fā)表的 BR19 研究。

   站在今天的角度看, BR19 研究有以下缺陷：

   （1）研究入組未經(jīng)選擇的完全切除術(shù)后的Ⅰ B-Ⅲ A 期 NSCLC 患者,。今天, 我們已經(jīng)明確了沒有敏感靶點的 EGFR-TKI 治療無益,。

   （2）入組病例數(shù)不足。計劃入組 1050 例, 實際僅入組 503 例, 最終報告的突變亞組數(shù)據(jù)分析只來自 15 例患者, 突變患者太少致無法進(jìn)行有效分析,。突變患者少也與入組患者中吸煙（占 89%）,、鱗癌患者多有關(guān)。

   （3）吉非替尼療程不足,。原計劃是吉非替尼輔助治療 2 年, 但由于 BR19 提前結(jié)束, 實際中位服藥時間僅 4.8 個月,。

   有以上三個主要缺陷, 即使 BR19 研究沒有因為 ISEL 和 S0023 研究的失敗而在 2005 年 4 月提前中止, 也必然是陰性結(jié)果。

   2005 年, BR21 研究提示 EGFR 表達(dá)情況即 EGFR 拷貝數(shù)和 EGFR 突變可能預(yù)測厄洛替尼療效,。那么, 基于 BR21 研究的成果設(shè)計的研究能否克服以上缺點呢?

   2007 年開始的 RADIANT 研究選擇性入組 EGFRIHC/FISH 陽性的Ⅰ B-Ⅲ A 期 NSCLC 病例, 厄洛替尼輔助治療 2 年,。研究共隨機入組 973 例患者。2014 年 ASCO 報告顯示, 厄洛替尼輔助治療并不能延長總體患者的 DFS,。分析顯示 EGFRIHC/FISH 和 KRAS 對于 OS 和 DFS 均無預(yù)測作用,。

   針對 EGFR 基因突變（19 Del 和 L858R）（EGFR M+）的 161 例患者的亞組分析顯示, 厄洛替尼組的中位 DFS（46.4 個月 vs. 28.5 個月, HR 0.61, P=0.039 1）更優(yōu)。中位 OS 目前仍未達(dá)到,。RADIANT 研究提示 EGFR IHC/FISH 陽性并非 EGFR-TKI 有效的預(yù)測因子, 低效的預(yù)測方法導(dǎo)致所選擇的人群 EGFR-TKI 治療效率低, 最終 RADIANT 研究得到陰性結(jié)果,。雖然隨后增加 EGFR 基因突變檢測以期獲得更多的數(shù)據(jù), 但已不是設(shè)計者的初衷了。

   同樣是 2007 年, MSKCC 發(fā)起了一項厄洛替尼輔助治療早期可切除的 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者的單臂,、多中心,、Ⅱ 期研究— — SELECT 研究。2014 年報告時入組 100 例患者,。EGFR 突變,、Ⅰ A-Ⅲ A 期 NSCLC 術(shù)后接受常規(guī)輔助化療或放化療后, 口服厄洛替尼 150 mg/d 2 年。主要終點指標(biāo)為 2 年 DFS,。中位隨訪時間為 3.4 年（17-74 個月）,。2 年 DFS 為 89%（與歷史對照的 76% 相比, P=0.0047）, 但中位 DFS 時間未達(dá)到。

   研究提示 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者行 2 年厄洛替尼輔助治療是可行的,。2 年 DFS 率分別為：Ⅰ 期 96%, Ⅱ 期 78%, Ⅲ A 期 91%,。Ⅱ 期患者 2 年 DFS 劣于Ⅲ 期患者。有學(xué)者因此認(rèn)為, 提示相對早期的患者獲益可能不明顯,。另外, 厄洛替尼的毒性也不小, 11% 的患者因為毒性在 1 個月內(nèi)停藥, 有 40% 的患者需要減量（24% 調(diào)整至 100 mg, 16% 調(diào)整至 50 mg）, 但仍然有 69% 的患者完成超過了 22 個月的輔助治療,。研究提示 100 mg/d 可能是更合適的起始劑量。

   SELECT 研究是首個報告 EGFR 突變患者可能從輔助厄洛替尼治療中獲益的前瞻性研究,。但該研究只是Ⅱ 期單臂研究, 在沒有隨機對照研究長期隨訪結(jié)果之前, 仍難以確定 TKI 術(shù)后治療能否使該類患者獲益,。

   BR19、RADIANT 和 SELECT 這三項研究在設(shè)計上逐步深入, 選擇性逐漸增強, 結(jié)果也大不相同,。BR19 和 RADIANT 入組了大量的病例, 但因為沒有選擇或者錯誤選擇靶向人群, 結(jié)果都為陰性,。SELECT 雖然只有 100 例患者, 但經(jīng)過高度選擇, 顯示出了較好的趨勢, 也充分顯示出精準(zhǔn)治療時代靶向人群選擇的重要性,。

   以上三項研究都是西方國家開展的以高加索人群為主的研究,。我們更加期待在亞洲進(jìn)行的兩個多中心隨機對照研究, 中國的 CTONG1104（ADJUVANT）和日本的 WJOG6410L（IMPACT）研究, 這兩個研究均在 2011 年開始入組, 病例數(shù)分別為 220 例和 230 例, 而且計劃最終將會合并數(shù)據(jù)分析,。這兩個研究都入組 EGFR 敏感突變的Ⅱ -Ⅲ A 期（CTONG1104 僅入組 N1、N2 的病例）NSCLC, 口服吉非替尼與標(biāo)準(zhǔn)的長春瑞濱聯(lián)合鉑類對照,。

與前述三個研究都不同的是, 入組的病例不包括Ⅰ 期患者, 吉非替尼組不接受輔助化療, 沒有安慰劑組,。顯然, 這兩項亞洲研究所入組的患者更可能是真正從輔助治療中獲益的人群, 而且所選擇的吉非替尼毒性也更小。這兩項研究預(yù)計最早到 2016 年有初步的結(jié)果,。