高紅飛醫(yī)生（左）與吳一龍教授（右）在ELCC現(xiàn)場
在第6屆歐洲肺癌大會(ELCC2016)上,，專家學(xué)者廣泛交流了肺癌的診療,、預(yù)防,、基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究等方面內(nèi)容,。本屆大會的宗旨是：科學(xué)進(jìn)步,、學(xué)術(shù)傳播和提升全世界范圍內(nèi)肺癌專家的臨床實踐能力。中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)執(zhí)行委員會主任委員吳一龍教授的團(tuán)隊參加了此次會議,，并將本次ELCC關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的研究進(jìn)展總結(jié)如下,。
免疫治療及探索性標(biāo)志物分析
鉑類難治晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌(SQNSCLC)的有效治療選擇有限?；冖蚱?CheckMate063)和Ⅲ期(CheckMate017)研究,，nivolumab――全人源化的IgG4程序性死亡分子1(PD-1)單抗獲得美國和歐盟批準(zhǔn)，用于難治/復(fù)發(fā)晚期SQNSCLC患者的治療,。CheckMate063和CheckMate017研究的2年隨訪更新數(shù)據(jù)在本次會議上公布,，包括18個月總生存(OS)和探索性標(biāo)志物分析的結(jié)果。
CheckMate063研究患者(n=117)接受nivolumab3mg/kgq2w直至疾病進(jìn)展(PD)或毒性不可耐受,，主要終點是客觀緩解率(ORR),。CheckMate017研究患者1:1隨機(jī)接受nivolumab3mg/kg、q2w(n=135)或多西他賽75mg/m2,、q3w(n=137)直至PD或因為毒性等其他原因中斷治療,。兩項研究均允許PD后的繼續(xù)治療。
結(jié)果顯示,，共222例患者接受nivolumab治療且進(jìn)行基線血清細(xì)胞因子的多因素探索分析,。用SQ-cytoscore檢測定量細(xì)胞因子對OS的效應(yīng)，細(xì)胞因子根據(jù)中位切點值分為高、低兩組,?；€SQ-cytoscore高的患者(n=102)相比基線SQ-cytoscore低的患者(n=120)，中位OS期為15.6對5.3個月[風(fēng)險比(HR)0.48,，P<0.0001],。
基于以上兩項研究的結(jié)果，結(jié)論為,，nivolumab治療晚期SQNSCLC有較好的臨床療效,，沒有新出現(xiàn)的安全性問題?；€選擇性的血清細(xì)胞因子與晚期SQNSCLC患者的OS獲益相關(guān),，尚需要前瞻性研究驗證這些初步的發(fā)現(xiàn)。(摘要號：137O)
PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合EGFR-TKI
Durvalumab聯(lián)合吉非替尼 Durvalumab(MEDI4736)是PD-1配體(PD-L1)的一種人源化IgG1抗體,，阻斷PD-L1與PD-1結(jié)合,，有較高的親和力和選擇性。
一項開放標(biāo)簽的多中心Ⅰ期研究評價了durvalumab聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC的有效性,、安全性和耐受性,。本次會議發(fā)布了Ⅰ期擴(kuò)展研究數(shù)據(jù)。未接受酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的表皮生長因子受體(EGFR)敏感突變的NSCLC患者接受方案durvalumab10mg/kg,、q2w(D)聯(lián)合吉非替尼250mg,、qd(G)治療。組1(10例)為同期D聯(lián)合G;組2(10例)為G單藥誘導(dǎo)治療4周后,，同期D聯(lián)合G,。主要研究終點是安全性和耐受性;次要研究終點是腫瘤緩解、藥代動力學(xué)(PK),、藥效學(xué)(PD)和免疫原性,。兩組間患者的一般資料均衡。截至2015年9月15日,，每例患者的隨訪時間≥3個月,。
結(jié)果顯示，G聯(lián)合D方案耐受性好,。組2中有4例患者因發(fā)生治療相關(guān)3~4級不良反應(yīng)(AE)而中斷治療,，不良反應(yīng)為谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高和(或)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高(n=3)、肺炎(n=1),。研究者評估的19例患者≥8周的ORR在組1為77.8%(7/9),，在組2為80.0%(8/10);未觀察到兩藥在PK和PD方面的顯著相互作用或者抗藥的抗體。結(jié)論為,，D聯(lián)合G可以耐受,，療效較好。上述結(jié)果支持開展后續(xù)研究繼續(xù)評估該聯(lián)合方案的效果。(摘要號：57O)
Durvalumab聯(lián)合osimertinib(AZD 9291 ) Osimertinib是一種第三代EGFR-TKI,，不可逆地選擇性靶向EGFR敏感突變和T790M耐藥突變的,。兩藥聯(lián)合的安全性和耐受性需要進(jìn)一步研究。多臂Ⅰb期研究TATTON中osimertinib與durvalumab聯(lián)合治療的更新數(shù)據(jù)在本次會議上發(fā)布,。
該研究分為兩部分：既往接受EGFR-TKI治療患者的劑量爬升部分(A)和未接受EGFR-TKI治療患者的劑量擴(kuò)展部分(B),。研究入組EGFR突變NSCLC、無免疫治療禁忌證,、排除既往間質(zhì)性肺疾病(ILD)的患者?；颊呓邮?0mgosimertinib,、po、qd,，聯(lián)合durvalumab3mg/kg或10mg/kg,、iv、q2w(A部分),，聯(lián)合10mg/kg,、iv、q2w(B部分),。主要研究終點為安全性,、耐受性;次要研究終點為臨床療效。
截至分析時,，A部分有23例,、B部分有11例患者接受osimertinib+durvalumab治療。最常見AE(所有原因)：A部分為惡心(39%),，嘔吐(39%),，貧血(35%)和腹瀉(35%);B部分為ILD(64%)，腹瀉(55%)和惡心(45%),。ILD：A部分23例患者中6例(26%;2例3～4級,，0例5級)發(fā)生;B部分11例患者中有7例(64%;3例3～4級，0例5級)發(fā)生,，沒有發(fā)生死亡;絕大部分患者接受皮質(zhì)內(nèi)固醇治療,。中位至ILD發(fā)生時間為69天。在A部分21例療效可評價的患者中,，12例部分緩解(PR,，9例確認(rèn))，9例疾病穩(wěn)定(SD),。在B部分10例可評價療效的患者中,，8例PR(7例確認(rèn))，2例SD。Osimertinib單藥治療組ILD發(fā)生率2.9%(35/1207;14例3~4級,，4例5級),，durvalumab單藥治療組ILD發(fā)生率2.0%(23/1149;6例3~4級，1例5級),，而osimertinib+durvalumab聯(lián)合治療組ILD發(fā)生率高達(dá)38%(13/34;5例3~4級,，0例5級)，但是沒有觀察到聯(lián)合治療組ILD嚴(yán)重程度的增加,。研究者認(rèn)為,，早期的數(shù)據(jù)表明osimertinib+durvalumab聯(lián)合治療有較好的臨床療效，但是聯(lián)合治療的安全性需要進(jìn)一步研究,。(摘要號：136O)
第三代EGFR-TKI單藥應(yīng)用
作為第三代EGFR-TKI,，BI1482694(HM61713)靶向EGFR敏感突變和T790M，同時與野生型EGFR親和力低,。韓國成均館大學(xué)醫(yī)學(xué)院的帕克(K.Park)教授匯報了關(guān)于BI1482694的研究,。研究入組晚期EGFR突變、曾接受EGFR-TKI治療(有或無化療)的NSCLC患者,。所有患者均有T790M突變,，接受Ⅱ期推薦劑量。76例患者接受800mg/d的BI1482694,，治療持續(xù)時間為0.3~9.0個月,。44例(58%)女性，61例(80%)體能狀態(tài)(PS)評分為1分,，57例(75%)曾至少接受二線治療,。截至分析時，仍有46例患者接受BI1482694治療,。對69例患者進(jìn)行獨(dú)立療效評價,，ORR為62%，其中32例(46%)療效確認(rèn),。在有客觀療效的患者中,，27例(84%)在第2個療程中獲得療效。對比入組前最后1次治療是化療與EGFR-TKI的兩組人群,，ORR相似,。疾病控制率(DCR)91%。最常見治療相關(guān)AE發(fā)生率(所有/3級)：腹瀉(55%/0),，皮疹(38%/5%),，惡心(37%/0)和瘙癢(36%/1%)。3例(4%)患者因治療相關(guān)AE中斷治療;9例(12%)發(fā)生治療相關(guān)嚴(yán)重AE,。目前正在開展全球Ⅱ期研究(摘要號：130O)
ALK
臨床前研究顯示,，brigatinib靶向間變性淋巴瘤激酶(ALK)且克服克唑替尼耐藥,。西班牙加泰羅尼亞(Catalan)癌癥研究所薩爾賈(R.Salgia)教授匯報的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究評價了brigatinib治療ALK陽性NSCLC患者的療效和安全性。在這項單臂開放標(biāo)簽的多中心研究(n=137)中,，入組的所有ALK陽性NSCLC患者(n=79)中位年齡54歲,，女性49%，90%患者既往接受克唑替尼治療,。截至分析時,，45例(57%)患者仍在接受治療;中位治療時間為12.6個月(1天~35.5個月)。既往接受克唑替尼治療的,、可評價的ALK陽性NSCLC患者(n=70)ORR為71%,，中位無進(jìn)展生存(PFS)期為13.4個月?；€腦轉(zhuǎn)移患者中,，53%(8/15)患者可測量的≥10mm腦轉(zhuǎn)移灶獲得顱內(nèi)病灶的客觀緩解;顱內(nèi)疾病控制率為87%。在顱內(nèi)緩解的患者(n=19)中,，中位緩解持續(xù)時間為18.9個月。所有患者中≥30%者發(fā)生治療相關(guān)AE,，多數(shù)為1~2級;嚴(yán)重治療相關(guān)AE(發(fā)生率≥2%,，不論原因)：呼吸困難7%、肺炎6%,、缺氧5%,、肺栓塞3%、發(fā)熱2%,。研究提示,，brigatinib治療克唑替尼耐藥的患者有一定的抗腫瘤活性;未接受克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC患者ORR為100%，包括患者基線有腦轉(zhuǎn)移(可測量病灶的患者中顱內(nèi)ORR為53%),。(摘要號：133O)
