在今年的esmo年會中，一項(xiàng)名為“eortc 18071研究”的Ⅲ期隨機(jī)對照研究結(jié)果,。在當(dāng)?shù)貢r間10月8日下午的主席研討會中進(jìn)行了公布,，研究的全文也在10月8日同時在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
eortc 18071是一項(xiàng)ipilimumab對照安慰劑用于Ⅲ期黑色素瘤術(shù)后患者輔助治療的臨床研究,，自2008年至2011年,，共入組951例成年患者(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≤1 mm或寡轉(zhuǎn)移患者被排除在外)，其中,，Ⅲa,、Ⅲb和Ⅲc期患者比例分別為20%、44%,、36%,。入組患者按1:1隨機(jī)予以ipilimumab(10 mg/kg，q3w,，4個療程)或安慰劑(pbo)治療,。
而此次在esmo大會公布的最結(jié)果顯示，ipilimumab可降低28%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)比 0.72, p=0.001),，5年生存(os)率為65%,，高于安慰劑組的54%。
不良反應(yīng)方面,，最常見的3~4度不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(16%),，肝臟毒性(11%)以及內(nèi)分泌疾病(8%)。
專家點(diǎn)評
回溯黑色素瘤輔助治療的歷史,，1995年，大劑量干擾素被fda批準(zhǔn)用于黑色素瘤的輔助治療,，自此二十載,，干擾素一直獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷，無可取代,。直至2015年,，ipilimumab輔助治療的臨床研究(eortc 18071)取得陽性結(jié)果，進(jìn)而獲得批準(zhǔn)上市,，從而改寫了黑色素瘤輔助治療的歷史,。但eortc 18071選擇了安慰劑，而不是與干擾素作為對照,，因此,，在臨床治療中，大劑量干擾素與ipilimumab孰優(yōu)孰劣,，成了新的問題,。由于缺乏二者直接對比的臨床研究，因此一直未能在學(xué)界形成定論,。
在一項(xiàng)大劑量干擾素的meta分析中,，納入了17項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究，涉及8122名患者,，結(jié)果顯示大劑量干擾素延長了復(fù)發(fā)時間(干擾素對照安慰劑,，風(fēng)險(xiǎn)比為0.82)，但總生存的獲益并不明顯(風(fēng)險(xiǎn)比為0.89),。再加上大劑量干擾素顯著的不良反應(yīng),，臨床應(yīng)用受到了一定的限制。
eortc 18071中,，雖然結(jié)果顯示伊匹木單抗延長了總生存時間,，但仍然存在以下問題：
ipilimumab作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其作用機(jī)制是激活免疫系統(tǒng)識別抗原,，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤,。但在術(shù)后輔助治療階段,，患者體內(nèi)是否存在足夠的抗原刺激免疫反應(yīng)還不得而知，因此ipilimumab在輔助治療中的作用機(jī)制值得商榷;
ipilimumab的不良反應(yīng)同樣是研究難以回避的問題,。在此項(xiàng)研究中,，40%的患者在接受前4次ipilimumab注射后中斷了后續(xù)的治療。這一比例甚至高于接受ipilimumab治療的晚期患者,。雖然在規(guī)范的治療后,，多數(shù)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)可在4~8周內(nèi)緩解，但對于出現(xiàn)的內(nèi)分泌疾病,，中位的緩解時間長達(dá)1年(54周),，并有48.5%的患者需要持續(xù)接受激素替代治療。
我們亟需新的臨床研究來解答這一系列問題,。目前,，一項(xiàng)干擾素對照ipilimumab的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中，研究中將ipilimumab分為3 mg/kg和10 mg/kg劑量組,，除了解答干擾素和ipilimumab二者療效的問題,，還有可能通過低劑量組(3 mg/kg)解決ipilimumab不良反應(yīng)的問題。
同時,，隨著ipilimumab在輔助治療中取得成功,，越來越多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑涉足輔助治療的領(lǐng)域，pembrolizumab——pd-1單抗的輔助治療研究正在進(jìn)行中,，結(jié)果讓我們拭目以待,。
雖然ipilimumab在我國尚未上市，但目前已有臨床研究在晚期黑色素瘤患者中開展,。黑色素瘤的輔助治療已經(jīng)告別了干擾素的壟斷時代,，新型的藥物將在這一領(lǐng)域百花齊放，我們期待著更多的臨床研究讓更多的患者獲益,。
