此研究的結(jié)果是從一位患者中發(fā)現(xiàn)的,，患者的病史如下：

一位診斷為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的 60 歲患者經(jīng)乳腺癌根治術(shù)后行化療聯(lián)合芳香化酶抑制劑依西美坦治療,，4 年后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移并開(kāi)始雌激素受體拮抗劑氟維司群治療,，病情穩(wěn)定,。治療進(jìn)行 18 個(gè)月后,，疾病進(jìn)展,，出現(xiàn)肝臟、骨,、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,。他們對(duì)她的原發(fā)腫瘤組織檔案進(jìn)行 PCR 分析，檢測(cè)到 PIK3CA（E542K）熱點(diǎn)突變,。

此發(fā)現(xiàn)使其入組一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn),，檢測(cè)抗腫瘤藥物 BYL719 的毒性和耐受性（NCT01219699）。根據(jù) RECIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)，患者迅速獲得部分緩解,，并持續(xù) 9.5 月（表 1 和擴(kuò)展數(shù)據(jù) 圖 1）,。基于此,，多個(gè)部位的腫瘤包括大動(dòng)脈旁淋巴結(jié)是穩(wěn)定的,，而肺部腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展（圖 1），終止 BYL719 的治療,。 患者的臨床狀態(tài)迅速惡化,，停止 BYL719 治療 2 個(gè)月后死亡。他們很快對(duì)患者進(jìn)行了解剖并對(duì) 14 個(gè)轉(zhuǎn)移灶上取得的材料進(jìn)行收集和測(cè)序,。

表 1. 患者信息

圖 1. 指定患者予 BYL719 治療后的臨床反應(yīng) CT 掃描顯示穩(wěn)定（反應(yīng)）,，完成第十周期的 BYL719 治療后出現(xiàn)主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（黃色圈、左列）和肺部新的病灶（黃色圈,、右列）,，箭頭所示為胸膜滲出

廣泛而深入的腫瘤基因組序列揭示了腫瘤異質(zhì)性并為源于不同克隆轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)化提供了重要的見(jiàn)解。其復(fù)雜性還有另一個(gè)層面,，腫瘤進(jìn)化可能受到治療選擇性壓力的影響,，猶如在傳染病中所看到的類(lèi)似方式。在這里他們研究一位轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（指定患者）的腫瘤基因組進(jìn)化,，該患者伴有 PIK3CA（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase,， 磷脂酰肌醇 -4,5- 雙磷酸 3- 激酶）催化亞基α，PI（3）Kα突變激活,。

之后患者接受了 PI（3）Kα抑制劑 BYL719 治療,，實(shí)現(xiàn)了持久的臨床反應(yīng)，但最終產(chǎn)生耐藥（出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移）,，不久死亡,。醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行了解剖并對(duì) 14 個(gè)轉(zhuǎn)移灶上取得的材料進(jìn)行收集和測(cè)序。將所有轉(zhuǎn)移病灶與治療前的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行比較,，皆發(fā)現(xiàn) PTEN（phosphatase and tensin homolog,，磷酸酶和張力蛋白同族體）基因復(fù)制丟失，這種損傷導(dǎo)致它們對(duì) BYL719 耐藥,，另外還致不同 PTEN 基因改變,，最終致 PTEN 的表達(dá)缺失,。

醫(yī)生還檢查了其他接受 BYL719 治療的六個(gè)病人,。發(fā)現(xiàn)其中一位是先天性 PTEN 雙等位基因缺失，而其他兩個(gè)患者的腫瘤原發(fā)灶中發(fā)現(xiàn) PIK3CA 基因突變,，腫瘤進(jìn)展時(shí)未進(jìn)行基因檢測(cè),。最后得出結(jié)論：在伴有 PTEN 基因組改變的不同轉(zhuǎn)移灶的平行基因進(jìn)化會(huì)導(dǎo)致 PTEN 耐藥表型聯(lián)合 PI（3）Kα抑制。

目前作者正從事于檢測(cè)新藥 PI（3）Kα抑制劑 BYL719 對(duì)藏有 PI（3）Kα突變基因腫瘤患者的抗腫瘤活性，PI（3）K 通路對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng),、增殖,、生存和新陳代謝是必要的。PI（3）K 家族可分為 3 大類(lèi),，每類(lèi)都具有各自的作用,，其中，正在進(jìn)行的 BYL719 Ⅰ期臨床試驗(yàn),，觀察發(fā)現(xiàn)該藥在乳腺癌,、頭頸部腫瘤和其他腫瘤都具有臨床反應(yīng)，為 PI（3）K 靶向治療隱匿性 PIK3CA 突變腫瘤提供了證據(jù),。