此研究的結果是從一位患者中發(fā)現(xiàn)的,，患者的病史如下：

一位診斷為浸潤性導管癌的 60 歲患者經乳腺癌根治術后行化療聯(lián)合芳香化酶抑制劑依西美坦治療,，4 年后出現(xiàn)骨轉移并開始雌激素受體拮抗劑氟維司群治療,，病情穩(wěn)定,。治療進行 18 個月后,，疾病進展,，出現(xiàn)肝臟,、骨,、淋巴結轉移。他們對她的原發(fā)腫瘤組織檔案進行 PCR 分析,，檢測到 PIK3CA（E542K）熱點突變,。

此發(fā)現(xiàn)使其入組一項Ⅰ期臨床試驗，檢測抗腫瘤藥物 BYL719 的毒性和耐受性（NCT01219699）,。根據 RECIST 1.0 標準,，患者迅速獲得部分緩解，并持續(xù) 9.5 月（表 1 和擴展數據 圖 1）,?；诖耍鄠€部位的腫瘤包括大動脈旁淋巴結是穩(wěn)定的,，而肺部腫瘤出現(xiàn)進展（圖 1）,，終止 BYL719 的治療。 患者的臨床狀態(tài)迅速惡化,，停止 BYL719 治療 2 個月后死亡,。他們很快對患者進行了解剖并對 14 個轉移灶上取得的材料進行收集和測序。

表 1. 患者信息

圖 1. 指定患者予 BYL719 治療后的臨床反應 CT 掃描顯示穩(wěn)定（反應）,，完成第十周期的 BYL719 治療后出現(xiàn)主動脈旁淋巴結轉移（黃色圈,、左列）和肺部新的病灶（黃色圈、右列）,，箭頭所示為胸膜滲出

廣泛而深入的腫瘤基因組序列揭示了腫瘤異質性并為源于不同克隆轉移灶的進化提供了重要的見解,。其復雜性還有另一個層面，腫瘤進化可能受到治療選擇性壓力的影響,，猶如在傳染病中所看到的類似方式,。在這里他們研究一位轉移性乳腺癌患者（指定患者）的腫瘤基因組進化，該患者伴有 PIK3CA（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase,， 磷脂酰肌醇 -4,5- 雙磷酸 3- 激酶）催化亞基α,，PI（3）Kα突變激活。

之后患者接受了 PI（3）Kα抑制劑 BYL719 治療,，實現(xiàn)了持久的臨床反應,，但最終產生耐藥（出現(xiàn)肺轉移），不久死亡,。醫(yī)生對患者進行了解剖并對 14 個轉移灶上取得的材料進行收集和測序,。將所有轉移病灶與治療前的腫瘤標本進行比較，皆發(fā)現(xiàn) PTEN（phosphatase and tensin homolog,，磷酸酶和張力蛋白同族體）基因復制丟失,，這種損傷導致它們對 BYL719 耐藥，另外還致不同 PTEN 基因改變,，最終致 PTEN 的表達缺失,。

醫(yī)生還檢查了其他接受 BYL719 治療的六個病人,。發(fā)現(xiàn)其中一位是先天性 PTEN 雙等位基因缺失，而其他兩個患者的腫瘤原發(fā)灶中發(fā)現(xiàn) PIK3CA 基因突變,，腫瘤進展時未進行基因檢測。最后得出結論：在伴有 PTEN 基因組改變的不同轉移灶的平行基因進化會導致 PTEN 耐藥表型聯(lián)合 PI（3）Kα抑制,。

目前作者正從事于檢測新藥 PI（3）Kα抑制劑 BYL719 對藏有 PI（3）Kα突變基因腫瘤患者的抗腫瘤活性,，PI（3）K 通路對細胞生長、增殖,、生存和新陳代謝是必要的,。PI（3）K 家族可分為 3 大類，每類都具有各自的作用,，其中,，正在進行的 BYL719 Ⅰ期臨床試驗，觀察發(fā)現(xiàn)該藥在乳腺癌,、頭頸部腫瘤和其他腫瘤都具有臨床反應,，為 PI（3）K 靶向治療隱匿性 PIK3CA 突變腫瘤提供了證據。