結(jié)直腸癌是世界上第三大惡性腫瘤,，是全球最常見的惡性腫瘤之一,，其在男性腫瘤新發(fā)病率中居第三位，僅次于肺癌和前列腺癌,；在女性中居第二位,，僅次于乳腺癌。
2013年8月30日,，棋圣聶衛(wèi)平因患直腸癌缺席了第9屆中國圍棋棋王爭霸賽,；兩年后，風(fēng)靡全球的動(dòng)畫片《辛普森一家》的主創(chuàng)人薩姆·西蒙因患結(jié)腸癌去世,，年僅59歲,。
在中國，多數(shù)病人一旦確診腸癌便已是中晚期,，治療效果大打折扣,。
日前，中山大學(xué)的汪建平教授團(tuán)隊(duì)與美國德州大學(xué)md安德森癌癥中心李孟鴻教授共同合作的研究,，在國際腫瘤學(xué)方面的頂尖雜志《cancer cell》上正式發(fā)表，此研究發(fā)現(xiàn)了新的腸癌生物標(biāo)記物和潛在精準(zhǔn)治療新靶點(diǎn),，為腸癌可能的治療方式提供了新的方向,。
日前，研究團(tuán)隊(duì)第一作者,，“85后”科學(xué)家方樂堃接受了南方日?qǐng)?bào)記者獨(dú)家專訪,，揭秘研究背后的故事。
1有趣的csn6
csn6能調(diào)控人體某種抑癌基因的泛素化降解,，使它逐漸被“消滅”,，從而起不到抑制癌癥的作用
數(shù)據(jù)顯示，中國新發(fā)結(jié)直腸癌（crc）病例占全球18.6%,，位列全球第四,；病死率約55%，位列全球第五位,。
為何病死率如此之高,？
“在西方發(fā)達(dá)國家，推薦50歲以上人群每5年做一次腸鏡常規(guī)篩查,，早診早治效果好,，但國內(nèi)大多數(shù)人沒有這個(gè)意識(shí)，一旦發(fā)現(xiàn)多數(shù)為進(jìn)展期或晚期,?！敝猩搅航Y(jié)直腸盆底疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副研究員方樂堃說，在中山六院接診的腸癌病人中,，60%到70%的人一經(jīng)診斷已是進(jìn)展期,，20%是晚期,。
“一般情況下，晚期結(jié)直腸癌患者術(shù)后的治愈率為20%,，而早期的患者術(shù)后治愈率則高達(dá)90%或以上,。可見,，早發(fā)現(xiàn)早治療的重要性,。”正因如此,，方樂堃等研究者一直關(guān)注,，能否發(fā)現(xiàn)及早發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的標(biāo)記物。
從2007年起,，中山六院就建立了組織庫開始收集腸癌患者的手術(shù)標(biāo)本,，并設(shè)立了隨訪辦對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪。在診療和隨訪過程中,，一個(gè)現(xiàn)象引起了方樂堃等人的注意,。目前針對(duì)腸癌基本是采取標(biāo)準(zhǔn)治療的方式，即患者在手術(shù)后,，再做幾個(gè)周期的化療,。病情一樣的腸癌患者，有些患者預(yù)后良好,，有些患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā),。
這是為什么？他們希望找到答案,。
研究小組隨機(jī)選取了20多位手術(shù)后定期隨訪的患者,，其中不少患者一直情況很好，其中7位患者在手術(shù)后的三年內(nèi)復(fù)發(fā),。針對(duì)這20多例病例,，研究團(tuán)隊(duì)利用高通量篩選的方式，篩選出表達(dá)差異最明顯的20個(gè)基因,。
“我們用不同方法做了兩組驗(yàn)證試驗(yàn),，第一是定量檢測(cè)對(duì)比30多組正常和腸癌患者的樣本，另一種是染色對(duì)比80多例患者中的正常粘膜的基因和腸癌組織的基因表達(dá),。我們發(fā)現(xiàn),，在這些基因中，腸癌復(fù)發(fā)者csn6蛋白的表達(dá)比無復(fù)發(fā)的人高接近一倍,。另外分析生物信息學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),，csn6隨著腫瘤惡性程度的增高，在腫瘤中的表達(dá)量也越來越高?！?/p>
這讓方樂堃很驚喜,。仔細(xì)查閱了csn6的相關(guān)資料后，他還發(fā)現(xiàn)csn6“非常有趣,，很有研究前景”,。
這要從德州大學(xué)md安德森癌癥中心李孟鴻教授在2011年的一篇論文說起。李孟鴻是方樂堃在美國做研究時(shí)的導(dǎo)師,，他在《j clin invest》發(fā)表文章,，發(fā)現(xiàn)csn6可能通過降解p53（一種抑癌基因）而引起乳腺癌細(xì)胞的增殖生長。csn6很可能是精準(zhǔn)治療乳腺癌的一個(gè)新靶點(diǎn),。
李孟鴻的研究還有一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)——csn6能調(diào)控人體某種抑癌基因的泛素化降解,，使它逐漸被“消滅”，從而起不到抑制癌癥的作用,。
“自2004年,，泛素化降解過程被阿龍·切哈諾沃、阿夫拉姆·赫什科,、歐文·羅斯因發(fā)現(xiàn),，并獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。所謂泛素化,，指的是泛素（一類低分子量的蛋白質(zhì)）分子在一系列特殊的酶作用下,，可將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分類，從中選出靶蛋白分子,，并對(duì)靶蛋白進(jìn)行特異性修飾的過程。蛋白質(zhì)降解是泛素化的一個(gè)重要過程,?！狈綐穲掖蛄藗€(gè)比方，泛素化是指給一個(gè)物品貼標(biāo)簽,，貼了說明它折舊了,，可以報(bào)廢扔進(jìn)垃圾桶了，“標(biāo)志誰,，就能調(diào)控誰”,。
由此類推，csn6可否調(diào)控其他癌基因泛素化降解呢,，如腸癌基因,？方樂堃等展開了進(jìn)一步研究。
2神奇的鏈條
癌基因鏈條集群是一張復(fù)雜的網(wǎng),，中國研究者發(fā)現(xiàn)了csn6的上游鏈條和下游鏈條,，它們影響著癌癥發(fā)生
要深入研究csn6，就不得不提到“信號(hào)通路”。大量研究證實(shí),，癌癥發(fā)生,，與一些信號(hào)通路被激活息息相關(guān)。
可是,，癌基因鏈條集群是一張復(fù)雜的網(wǎng),，光是連著csn6的鏈條都可能有無數(shù)。研究如何突破,？
“簡直就是大海撈針,。但要進(jìn)一步了解csn6和腸癌的關(guān)系，我們必須把其中一個(gè)鏈條,，也就是csn6的上游和下游揪出來,！”循著這一思路，利用生物信息學(xué)的數(shù)據(jù)分析,，一層層剝繭抽絲,，方樂堃終于發(fā)現(xiàn)了csn6的一條上游鏈條和一條下游鏈條。
上游鏈條是“egfr-ras-erk鏈條”,，在此簡稱為“e鏈條”,。“如今被證實(shí)有用的治療結(jié)直腸癌的藥物西妥昔單抗是作用于egfr基因的,，然而部分病人卻出現(xiàn)了耐藥的情況,，原因就是ras發(fā)生了突變，激活了它的下家erk癌基因,，導(dǎo)致csn6過度表達(dá),，引起一系列下游鏈條的連鎖反應(yīng)，最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生,?！?/p>
e鏈條連接著csn6，方樂堃大膽假設(shè),，能否將csn6作為靶標(biāo),？這樣即使ras突變，但被csn6“穩(wěn)住”,，那么它以下鏈條的連鎖反應(yīng)便得到了控制,。
問題來了：csn6的下游是什么？
經(jīng)過深入研究,，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，csn6的下游是“β-trcp-β-catenin鏈條”（簡稱β鏈條），csn6作為主推手,，可調(diào)節(jié)β-trcp這個(gè)抑癌基因,，加速它的泛素化降解,，從而功能消失，讓它不能對(duì)后面的癌基因β-catenin起抑制作用,，讓?duì)?catenin的表達(dá)升高,，從而促進(jìn)腸癌的發(fā)展。
簡言之,，方樂堃等研究者證實(shí)：csn6過度表達(dá),，癌基因β-catenin便過度表達(dá)，癌癥便發(fā)生了,。
學(xué)術(shù)界認(rèn)為,，這項(xiàng)研究首次指出受erk信號(hào)影響，csn6能調(diào)節(jié)β-trcp的泛素化降解,，同時(shí)也進(jìn)一步明確了結(jié)直腸癌中β-catenin的調(diào)控機(jī)制,。從“細(xì)胞-動(dòng)物-臨床”多層次闡明了csn6在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的重要機(jī)制，也將為下一步深入探討csn6的作用機(jī)制和針對(duì)csn6研制靶向藥物提供了良好的基礎(chǔ),。
8月10日,，經(jīng)過4年努力，這一研究成果在國際腫瘤學(xué)方面的頂尖雜志《cancer cell》上正式發(fā)表,，“85后”方樂堃博士和盧蔚斯博士是共同第一作者,，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院是第一作者單位和通訊作者單位。2015年8月18日這項(xiàng)研究被《science》雜志的子刊《science signaling》撰文評(píng)述并選為編輯重點(diǎn)推薦文章,。
3將csn6當(dāng)靶標(biāo)
csn6處于目前腸癌靶向治療靶點(diǎn)的下游,，如果可以“擊中”它，將可能增強(qiáng)靶向藥物的治療效果
過去,，對(duì)腫瘤的治療大多采取手術(shù),、放療、化療等方式,?；煟捎玫氖羌?xì)胞毒性藥物,，它將殺死快速生長的腫瘤細(xì)胞，但這同時(shí)也殺死我們體內(nèi)正常的細(xì)胞,，導(dǎo)致了脫發(fā),、貧血、免疫力低下等化療副作用,。
能否精準(zhǔn)打擊,？分子靶向藥物就是這樣一種藥物。通過定位追蹤器鎖定某一個(gè)基因用藥,，指哪打哪,。
“此前已有針對(duì)egfr的靶向藥物,，但是如果ras突變就不管用了。近年來,，不斷有研究表明,，csn6在乳腺癌、肺癌,、鼻咽癌,、甲狀腺癌等多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)且影響腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。如果能瞄準(zhǔn)csn6,，讓它下游的β鏈條無法被激活,，癌癥就不會(huì)發(fā)生?！狈綐穲艺f,，這是未來藥物開發(fā)的研究方向，“不過靶向藥物開發(fā)是很漫長的過程,，有很長的路要走”,。
如今，精準(zhǔn)治療已成為腫瘤治療的一個(gè)大方向,。方樂堃說,，若能針對(duì)患者個(gè)人基因、蛋白,、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和癌癥細(xì)胞突變做精密探測(cè),，將有助于了解患者病情進(jìn)展，提示患者預(yù)后,，從而制定個(gè)性化的診療方案,，提出最有可能成功的治療建議，提高診治效果,。
“我們還希望,，繼續(xù)在這個(gè)謎一樣的腫瘤基因網(wǎng)絡(luò)中找到別的鏈條，進(jìn)一步深化認(rèn)識(shí),，也很可能在別的通路上受到啟發(fā),。”方樂堃說,。
