近日，來自瑞士利斯塔爾醫(yī)院的Gregor Leibundgut等在Circulation報告了1例冠脈嚴重鈣化后伴骨形成的死亡病例，并詳細介紹了動脈粥樣硬化后鈣化形成甚至骨化的病理生理過程。
患者,，65歲，院外接受心肺復(fù)蘇,，因急性ST段抬高型心肌梗死行早期血運重建送至醫(yī)院,，既往血脂異常和吸煙。經(jīng)胸壁心臟超聲示左心功能嚴重受損伴前壁,、側(cè)壁運動減弱,。冠脈造影顯示左前降支和左回旋支伴次全閉塞伴嚴重鈣化，分別植入支架后冠脈血流恢復(fù)良好,，術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU,。盡管早期接受了低溫治療，但腦損傷仍然嚴重,，患者于PCI后48小時死亡,。
尸檢顯示前側(cè)壁（包括乳頭肌）急性心肌梗死,，相應(yīng)冠脈橫斷面的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)一較大粥樣斑塊伴正性重塑,、形成包含脂肪骨髓的成熟板層骨和血管壁內(nèi)新生毛細血管形成。未發(fā)現(xiàn)斑塊破裂,。大面積心肌梗死的確切機制仍不明確,。
伴內(nèi)膜鈣化和軟骨內(nèi)骨化的動脈粥樣硬化
人們曾經(jīng)一度認為血管鈣化是血管壁鈣磷酸鹽晶體的沉積，但現(xiàn)在認為是與骨發(fā)育和代謝類似的組織病理生物學(xué)過程,。氧化特異性抗原（如微氧化低密度脂蛋白和氧化磷脂）和細胞因子（腫瘤壞死因子α和白介素-6）在動脈內(nèi)皮下的累積,、機械作用和促炎代謝因子等是啟動過程。內(nèi)皮細胞,、間葉細胞和造血細胞的亞群在嘗試緩解血管壁炎癥的同時容易導(dǎo)致病變和鈣沉積。
血管鈣化細胞的起源仍然充滿爭議,，有可能來源于血管系統(tǒng)的原始細胞或循環(huán)中的成骨祖細胞,。骨髓源性細胞從動脈外膜或循環(huán)通過血管滋養(yǎng)血管進入斑塊。循環(huán)血管平滑肌細胞朝著骨軟骨生成的方向重新編程其家系并導(dǎo)致內(nèi)膜鈣化。一旦骨軟骨細胞生成,，血管平滑肌細胞調(diào)節(jié)的過程將導(dǎo)致胞外基質(zhì)的礦化過程,，這些過程與骨鈣化的機制有許多相似之處。成骨調(diào)控基因的激活最終促進異位骨化和基質(zhì)鈣化,。
參與動脈粥樣硬化病變原位骨形成和骨外鈣化有許多調(diào)節(jié)因素,。動脈粥樣硬化斑塊脂核底部出現(xiàn)的凋亡小體和基質(zhì)小泡將作為鈣沉積的發(fā)源點，從而參與斑塊鈣化的早期改變,。微小鈣化的進展則有可能減慢炎癥進展并穩(wěn)定斑塊,。然而，血管鈣化沉積本身有可能通過誘導(dǎo)單核細胞的炎癥因子啟動或促進動脈粥樣硬化,，從而攝取羥磷灰石晶體,。
與骨骼組織類似，軟骨內(nèi)骨化可促進內(nèi)膜鈣化,，而間充質(zhì)細胞（成骨細胞）和造血細胞（破骨細胞）起源的細胞可以促進軟骨基質(zhì)成熟的板層骨形成和活躍的骨重塑,。
隨著外周造血干細胞遷移轉(zhuǎn)變?yōu)樵煅撬韬螅L期暴露于炎癥刺激最終將導(dǎo)致動脈粥樣硬化內(nèi)軟骨內(nèi)成骨和血管生成,。成熟板層骨是動脈粥樣硬化疾病的晚期特征,，并且經(jīng)常伴隨著造血成分和活躍的骨重建（圖1），10%以下的冠狀動脈粥樣硬化病存在這一改變,。
圖1 左圖,，左前降支動脈橫斷面示一較大粥樣斑塊使管腔次全閉塞；斑塊下動脈中層部分破壞,，發(fā)現(xiàn)骨小梁,；星號示真實管腔大小,；箭頭示新生血管形成和致密膠原蛋白層,；動脈粥樣硬化病變內(nèi)軟骨內(nèi)骨化已形成真正的骨小梁，并包含成熟板層骨和活躍的骨重建,；右圖為左圖黑框內(nèi)松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)放大后,，骨小梁間的骨髓包含組織細胞、泡沫細胞質(zhì)（箭頭處）和毛細血管（星號處）,。
鈣化與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系
動脈粥樣硬化病變中異位骨化和板層骨形成非常罕見,，一般只在嚴重鈣化區(qū)域，其發(fā)病機制是一個活躍的細胞介導(dǎo)過程,。盡管血管鈣化使大血管的順應(yīng)性受損,，但也包裹了炎癥并穩(wěn)定了易損斑塊。有研究顯示冠脈鈣化與巨噬細胞浸潤呈逆相關(guān),。嚴重鈣化斑塊的進展較慢,，而點狀鈣化則與彌漫性冠狀動脈粥樣硬化和加快病變進展有關(guān)。有限元分析顯示，與脂核明顯增加血管壁壓力相反的是,，鈣化不會增加纖維帽的壓力,。
隨著鈣化斑塊開始合并，斑塊破裂的風(fēng)險最終下降,。與破裂斑塊或易損斑塊相比,，穩(wěn)定斑塊中更容易出現(xiàn)嚴重冠脈鈣化，這也進一步支持鈣化的穩(wěn)定效應(yīng),。不穩(wěn)定斑塊與穩(wěn)定斑塊有明顯區(qū)別,，包括正性血管重塑、鈣化積分較低和點狀鈣化,。人們普遍認為,，冠脈鈣化可以鑒別高危患者,，也可增加Framingham危險評分,。
與同年齡的受試者相比，急性心肌梗死患者的動脈粥樣硬化斑塊負擔(dān)更大,，鈣化更廣泛,。但近期也有研究發(fā)現(xiàn)，冠脈鈣化并非不穩(wěn)定斑塊的獨立預(yù)測因素,。
鈣化的治療
脈管系統(tǒng)中板狀骨形成控制良好的過程為預(yù)防和治療提供了良好的機會,。異位骨化是動脈粥樣硬化的后遺癥，至今仍無特殊的治療方法,。早期預(yù)防炎癥是血管鈣化中非常重要的一部分,，而治療動脈粥樣硬化的傳統(tǒng)危險因素仍是唯一的治療選擇。新的治療策略應(yīng)著眼于破骨細胞的分化,，從而減輕動脈粥樣硬化鈣化,。
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