心力衰竭治療面臨的困局?心力衰竭（心衰）是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域的三大疾病之一,，自上世紀(jì)80年代起,，冠心病死亡率逐步下降，而由心衰導(dǎo)致的住院率和死亡率卻在不斷攀升,。社會(huì)的老齡化也將使這個(gè)問(wèn)題更嚴(yán)重,。預(yù)計(jì)在2015～2025年間，因心衰所產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用也會(huì)急劇增加,。因此,，我們將要面臨的是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)。?臨床上,，患者因心衰首次急診住院后,，其中約1/4的患者在一個(gè)月之內(nèi)將會(huì)再次入院；約1/2的患者在半年之內(nèi)會(huì)再次入院,?；颊叻磸?fù)住院，直至死亡,，因此,，其預(yù)后并不比腫瘤好。?事實(shí)上,，50%～70%的心衰住院是完全可以避免的,。體液潴留是導(dǎo)致心衰住院的最主要原因之一。指南亦明確指出去除體液潴留是心衰處理的第一步,。如果我們能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理多余的體液,，就能避免反復(fù)住院。然而,，研究顯示,，一半以上的患者在住院治療后體重并沒(méi)有減輕，也就是沒(méi)有消除體液潴留,。目前,，判斷患者是否發(fā)生體液潴留狀況的通用辦法主要是評(píng)估患者的體重變化，而影響體重的因素很多,，因此,，這種方法不夠準(zhǔn)確和及時(shí)。最近,，以色列將軍事技術(shù)轉(zhuǎn)化到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,，可以非常及時(shí)、有效和客觀地發(fā)現(xiàn)肺部水的潴留和變化,，指導(dǎo)心衰治療,。?血管加壓素對(duì)心衰體液潴留發(fā)生的影響?心衰治療的基本原則是強(qiáng)心,、利尿和擴(kuò)血管。目前,，起利尿作用的產(chǎn)品主要是袢利尿劑,。盡管有研究顯示利尿劑的使用劑量與死亡率增加相關(guān)，但是相較于心衰體液潴留的危險(xiǎn)性,，利尿劑仍然是非常有效的,、利大于弊的治療選擇。?精氨酸血管加壓素（Arginine vasopression,，AVP）又稱為抗利尿激素（ADH）是人體唯一調(diào)節(jié)水平衡的激素,，這種肽類激素含有9 個(gè)氨基酸，在下丘腦的視上核和室旁核合成,，通過(guò)神經(jīng)干輸送到垂體神經(jīng)葉（后葉）中貯存,，因此又被稱作垂體后葉素。人體在需要時(shí)將AVP分泌至血液,，通過(guò)血液運(yùn)輸至靶器官發(fā)揮作用,，導(dǎo)致包括血管、心肌,、血小板,、腎功能等一系列方面的效應(yīng)。?心衰患者的AVP增高,，且隨疾病的進(jìn)展而增高,。AVP可導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮，直接加重心肌重構(gòu),，同時(shí)通過(guò)V1 受體導(dǎo)致血管收縮，增加后負(fù)荷,；通過(guò)V2受體增加水的潴留,，使疾病惡化。最終形成一個(gè)惡性循環(huán),。而只有將這個(gè)惡性循環(huán)打破,，才能阻斷疾病的進(jìn)展。令人興奮的是,，目前全新的可用于消除體液潴留的血管加壓素受體拮抗劑研發(fā)成功,，給臨床上的患者帶來(lái)了一種新的治療選擇。?AVP受體拮抗劑托伐普坦有效去除體液潴留 研究證據(jù)確鑿?托伐普坦（蘇麥卡?）是目前唯一上市的血管加壓素受體拮抗劑,。它是選擇性V2受體拮抗劑,。在微血管水平排水上，托伐普坦與傳統(tǒng)的利尿劑有很大的差別,。傳統(tǒng)的利尿劑排出的是等滲尿,，會(huì)導(dǎo)致和加重低鈉血癥；而托伐普坦只排水，不排鈉,，因而在水排出后,，血管滲透壓增高，組織里的水被吸入血管,，然后再排到體外,。因此其消除周圍水腫的效果更好。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示托伐普坦在去除心衰患者體液潴留上的有效且安全,，以下是主要臨床研究數(shù)據(jù),。?ECLIPSE 研究?ECLIPSE 是一項(xiàng)旨在觀察單劑量服用托伐普坦對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響的研究，試驗(yàn)使用三個(gè)劑量：15 mg,、30 mg 和60 mg,。結(jié)果顯示，服用托伐普坦后,，3個(gè)劑量治療組的尿量均增加,、尿滲透壓降低，這樣就使得水分有效地被排除,。同時(shí),，我們看到服用托伐普坦后，血漿滲透壓明顯增加,，這使得組織中的水重新回到血管里,，減輕組織水腫。托伐普坦能顯著而溫和地降低肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）和右心房壓（RAP）,，無(wú)低血壓,。?ACTIVE IN CHF 研究?ACTIVE IN CHF 是一項(xiàng)評(píng)估托伐普坦在心衰住院患者中的短期和中期效果的研究。結(jié)果顯示,，托伐普坦治療組60天全因死亡率低于常規(guī)治療組,，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但在伴有低鈉血癥,、充血癥狀及尿素氮升高的患者,，兩組的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。?METEOR 研究?METEOR 旨在了解托伐普坦對(duì)輕中度心衰患者心室重構(gòu)的影響,。受試者每日服用托伐普坦30 mg,，持續(xù)1年。54周時(shí),，與安慰劑治療組相比,，托伐普坦治療組的左室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVi）和收縮末期容積指數(shù)（LVESVi）有下降趨勢(shì)，且托伐普坦治療組死亡和心衰惡化發(fā)生時(shí)間也優(yōu)于常規(guī)治療組,。?EVEREST 研究?EVEREST 是該藥迄今為止入組例數(shù)最多的臨床試驗(yàn),，其設(shè)計(jì)為兩個(gè)完全相同的短期試驗(yàn)合并為一個(gè)長(zhǎng)期的3合1臨床試驗(yàn),。受試者為因充血性心衰加重（NYHA 心功能評(píng)級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)，射血分?jǐn)?shù)≤40%,，有容量超負(fù)荷狀況）的住院患者,，隨機(jī)分配進(jìn)入托伐普坦治療組（n=2072）或安慰劑治療組（n=2061）?；颊咴谛乃コＲ?guī)治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦（30 mg,，qd）或安慰劑，最短服藥期為60天,，最長(zhǎng)服藥期至臨床事件發(fā)生,，中位時(shí)間為9.9個(gè)月。我們注意到該研究的排除標(biāo)準(zhǔn)是血清肌酐>3.5 mg/dl,，而血清肌酐正常值是0.5～1.0 mg/dl,，這說(shuō)明該研究包括了相當(dāng)腎功能異常的患者。EVEREST 短期結(jié)果顯示,，托伐普坦能快速,、有效降低體重；與常規(guī)治療組相比,，托伐普坦治療組患者第1 天呼吸困難明顯改善,，第7 天水腫癥狀明顯改善，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。盡管試驗(yàn)的長(zhǎng)期結(jié)果是中性的,，即不增加所有病因死亡率、心血管死亡率及心衰住院率,；但在低鈉亞組（Na+<130 mEq/L）,， 托伐普坦治療組的心血管死亡率和心衰住院率均要低于常規(guī)治療組。在整個(gè)試驗(yàn)期間,，托伐普坦對(duì)腎功能無(wú)不良影響,；對(duì)有低血壓和腎功能損傷的患者仍能夠改善其癥狀、降低體重和升高血鈉,，對(duì)血壓亦無(wú)不良影響,。因此,，對(duì)于心衰惡化住院患者,，托伐普坦既既能緩解短期癥狀，又具有長(zhǎng)期的安全性,。?QUEST 研究?QUEST 研究的主要目的是評(píng)估對(duì)在使用常規(guī)利尿劑后仍有體液潴留的穩(wěn)定性心衰患者加用托伐普坦的有效性和安全性,。劑量為每日15 mg，連續(xù)1個(gè)星期,?；颊咴诜醚芯克幬锴绑w重基本穩(wěn)定,，整個(gè)研究期利尿劑劑量固定。結(jié)果顯示,，患者的攝水量和排尿量均增加,，最終為負(fù)平衡；體重自服藥后第1天就下降,，持續(xù)整個(gè)服藥期,；托伐普坦對(duì)頸靜脈怒張和肝腫大的改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。整個(gè)治療過(guò)程中,，血鉀無(wú)變化,，血鈉略升高但仍在正常范圍內(nèi)。?托伐普坦安全性卓越：不激活神經(jīng)激素和無(wú)腎臟損傷?在心衰的疾病進(jìn)程和治療中有兩個(gè)因素不能忽略：一個(gè)是腎功能,，另一個(gè)是神經(jīng)激素,，這兩者彼此相關(guān)。心衰患者鈉水潴留的原因是醛固酮升高,。雖然利尿劑能夠排鈉排水,，但是利尿劑本身并不抑制醛固酮，反而使得醛固酮等神經(jīng)激素升高,，繼而使腎臟血流減少,，腎臟灌注降低，從而導(dǎo)致腎功能損害,，這是心衰治療中醫(yī)源性心腎綜合癥產(chǎn)生的原因,。當(dāng)患者腎功能損傷后，就會(huì)產(chǎn)生利尿劑抵抗,，繼而使患病率和死亡率增加,。如果有藥物在排除多余體液的同時(shí)不激活神經(jīng)激素，也不導(dǎo)致腎損傷,，那就是個(gè)非常好的選擇,，托伐普坦就具有這樣的特征。?日本的一項(xiàng)研究比較了托伐普坦和呋塞米對(duì)神經(jīng)激素的影響,。 結(jié)果顯示,，服用呋塞米后，患者的醛固酮,、AVP,、腎上腺素和血漿腎素活性均有明顯升高；而使用托伐普坦后,，醛固酮沒(méi)有變化,，AVP、腎上腺素和血漿腎素活性略有增加,，但均顯著低于呋塞米,。?Costello-Boerrigter LC比較托伐普坦和呋塞米對(duì)腎功能的影響,，結(jié)果顯示，托伐普坦可顯著增加有效腎血漿流量（9.00％）和腎血流量（9.56％）,，且表現(xiàn)出腎小球?yàn)V過(guò)率升高的趨勢(shì)（1.45％）,，腎血管阻力降低的趨勢(shì)（-8.24％）。托伐普坦不影響近曲小管及遠(yuǎn)曲小管的鈉再吸收,、腎臟血流量,、平均動(dòng)脈血壓、血漿腎素活性或者血漿AVP（精氨酸血管加壓素）,、醛固酮,、心房鈉尿肽、腦鈉肽或去甲腎上腺素濃度,。?Y Matsue 教授的最新研究報(bào)告（刊載于2013 年Journal of Cardiology上）也很值得一讀,。該研究選擇急性失代償性心衰（ADHF）并有腎功能惡化（WRF）高危因素的患者，危險(xiǎn)因素評(píng)分采用Forman的評(píng)分系統(tǒng),，分?jǐn)?shù)≥2的患者入選,。心衰診斷依據(jù)Framingham 標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示,，托伐普坦治療組腎損傷的發(fā)生率為22.7%,，遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)治療組的41.4%（P<0.05）。因此,，托伐普坦對(duì)于心衰伴有腎功能衰竭患者安全,、有效，對(duì)于有腎損傷高危因素的心衰患者能夠產(chǎn)生更多尿量,，而不導(dǎo)致腎損傷,。?結(jié) 語(yǔ)?綜述之，即便使用ACEI和β受體阻滯劑,，血管加壓素在心衰進(jìn)程中也起著非常重要的病理生理學(xué)作用,。血管加壓素受體拮抗劑——托伐普坦可在短期改善心衰患者的體液潴留，不影響電解質(zhì)平衡和腎功能,，安全性俱佳,，且長(zhǎng)期使用對(duì)生存率無(wú)不良影響。因此,，托伐普坦是臨床上心衰體液潴留治療非常理想的治療選擇,。?

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