【編者按】2013年，ACS的潛在發(fā)病機(jī)制以及診斷方法方面取得了較大進(jìn)展。本篇文章總結(jié)了ACS的病理生理學(xué)研究進(jìn)展,、早期診斷和危險分層、干細(xì)胞治療,、抗血小板治療,、抗凝治療以及NSTEMI院前治療等方面的研究進(jìn)展。
一,、病理生理學(xué)
1. 肥胖悖論
盡管肥胖已心血管事件的公認(rèn)危險因素,，但最近幾項(xiàng)研究都提出“肥胖悖論”?！胺逝帚Ｕ摗笔侵阜逝秩巳号c瘦人相比,，心血管疾病預(yù)后結(jié)局更佳。特別值得一提的是,，Angera等人提取了SCAAR研究中因急性冠脈綜合征（ACS）接受冠狀動脈造影的64436名患者的數(shù)據(jù),，結(jié)果顯示，體重指數(shù)和死亡率之間的關(guān)系呈U形,。
這些數(shù)據(jù)表明肥胖可帶來相關(guān)的保護(hù)機(jī)制,，從而抵消肥胖導(dǎo)致的心血管風(fēng)險增加。潛在的保護(hù)機(jī)制可能包括在動物試驗(yàn)中證實(shí)的脂肪細(xì)胞因子和內(nèi)皮祖細(xì)胞的釋放增加、脂肪潛在的抗心律失常作用,。
更好的理解胖人體內(nèi)的這些保護(hù)機(jī)制可能會幫助我們打開通往新型治療方式的道路,。
2. 糖尿病悖論
?另一項(xiàng)研究提出了“糖尿病悖論”的概念。研究人員對首次ACS發(fā)病的糖尿病或非糖尿病患者的造影結(jié)果進(jìn)行了比較,。研究結(jié)果表明,，盡管糖尿病患者動脈粥樣硬化病變更加嚴(yán)重，但同時存在的保護(hù)因素可預(yù)防首次急性事件的發(fā)作,。實(shí)驗(yàn)研究中的如下證據(jù)或可體現(xiàn)保護(hù)作用：糖尿病患者的動脈粥樣硬化病變呈彌漫并行性進(jìn)展,、鈣化病變較多而脂質(zhì)斑塊型病變較少，高血糖相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶受到抑制,。
3. 改善口腔健康或可預(yù)防冠心病
?關(guān)于冠狀動脈血栓形成的機(jī)制,，Pessi等在78.2%的STEMI患者的冠脈血栓抽吸物中發(fā)現(xiàn)了典型的牙根管感染細(xì)菌（主要是口腔綠色鏈球菌）的DNA成分。然而,，根據(jù)這一觀察結(jié)果尚不能斷定這些細(xì)菌是來自冠狀動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的活菌,，還是沒有任何病理學(xué)意義，僅僅是循環(huán)中吞噬細(xì)胞中的細(xì)菌DNA片段,。不管怎樣,，這些結(jié)果表明改善口腔健康以及牙科保健或許是冠心病預(yù)防工作的一項(xiàng)主要目標(biāo)。
?二,、早期診斷和危險分層
1. BIC研究：肽素聯(lián)合高敏肌鈣蛋白或可用于排除ACS
?如何對進(jìn)入急診的疑似ACS患者快速鑒別診斷是一項(xiàng)挑戰(zhàn),。在一項(xiàng)多中心研究中，研究人員納入1967例胸痛6小時內(nèi)到急診科就診的患者,，檢測入院時的肽素（精氨酸加壓素前體肽的C-末端部分）和高敏肌鈣蛋白I（cTnI）水平,。最終156（7.9%）例患者診斷為急性心肌梗死。根據(jù)基線時肽素和肌鈣蛋白的陰性結(jié)果排除了58%的疑似急性心肌梗死患者,，其陰性預(yù)測值達(dá)99.2%,。
值得注意的是，有32名患者最初僅依靠cTnI并未確診為急性心肌梗死,，但隨后接受肽素檢測（截斷值14 pmol/L）后有23人（72%）重新得到確診,。M. Moeckel在ESC2013年會上再次證實(shí)了這一結(jié)論。因此,，肽素和高敏肌鈣蛋白聯(lián)合檢測可能成為疑似胸痛的患者用來排除ACS的一項(xiàng)性價比很高的方法,。
2. 遺傳性方法或有助ACS危險分層
在一項(xiàng)創(chuàng)新性研究中，研究人員對23個多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行了評估,，目前已知這些位點(diǎn)與冠心病,、促使心梗反復(fù)發(fā)作或ACS后心源性死亡有關(guān)。有趣的是,，他們發(fā)現(xiàn)GRACE研究中有2099例ACS患者在rs579459（SNP位點(diǎn)）為C等位基因的攜帶者,，這與急性心梗反復(fù)發(fā)作以及首次ACS后5年內(nèi)發(fā)生心源性死亡呈獨(dú)立相關(guān),，該等位基因定位于ABO血型基因的上游，與A型血相關(guān),。盡管還需要通過外在重復(fù)來證實(shí)這些早期發(fā)現(xiàn),，但這項(xiàng)研究為通過遺傳性方法對ACS進(jìn)行危險分層開辟了一條道路。
3. 呼吸速率或與ACS患者預(yù)后相關(guān)
在本項(xiàng)研究中,，研究人員對941例STEMI患者進(jìn)行測試,，以明確呼吸速率是否能提供預(yù)后信息，并將這些信息與已確立的風(fēng)險評估因素進(jìn)行比較,。多變量分析發(fā)現(xiàn)呼吸速率為死亡的獨(dú)立預(yù)測因素,。特別是在GRACE危險評分較高（≥120）的患者中，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%并且呼吸速率＞20次/ min的患者5年死亡率超過50%,，而那些LVEF為≥35%并且呼吸速率＜20?次/分鐘的5年死亡率僅為10%,。本研究強(qiáng)調(diào)了在日常實(shí)踐中簡單廉價的臨床觀察結(jié)果與昂貴的生物學(xué)標(biāo)志物以及生物影像技術(shù)同等重要。
4.?血管生成素-2或是心源性休克重要生物學(xué)標(biāo)志物
?在一項(xiàng)單中心研究中,，研究人員對心源性休克患者這一重要亞組的風(fēng)險生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行了調(diào)查,，發(fā)現(xiàn)血管生成素-2水平可獨(dú)立預(yù)測其1年后的死亡率。這一研究結(jié)果如果在更大規(guī)模的多中心患者人群中得到證實(shí),，那么這對于早期識別出可能從主動脈內(nèi)球囊反搏或左室輔助裝置中獲益的那部分極高?；颊呔哂袧撛诘闹匾饬x。
更為重要的是,，血管生成素-2可以成為今后治療的靶點(diǎn),；事實(shí)上它可以抑制血管生成素1與Tie-2受體的結(jié)合，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的完整性受損,，而這似乎在心源性休克中發(fā)揮了重要的致病作用,。
?三,、干細(xì)胞治療?
1. 輸注骨髓單核細(xì)胞能否改善左室功能,，存在爭議
TIME研究中，患者在PCI后隨機(jī)接受冠狀動脈內(nèi)骨髓單核細(xì)胞或安慰劑（按2：1比例）輸注治療,。輸注時機(jī)隨機(jī)分為第3天或7天（按1：1比例）,。結(jié)果顯示，與安慰劑相比,，STEMI后于冠脈內(nèi)輸注骨髓單核細(xì)胞的患者,，無論是在第3天還是第7天輸注，并未對整體和區(qū)域性左心室功能恢復(fù)產(chǎn)生顯著效應(yīng),。
曾有研究數(shù)據(jù)表明輸入細(xì)胞的時機(jī)可能至關(guān)重要,，而TIME研究的設(shè)計初衷正源于此。（注：TIMI研究入組人群為因前壁STEMI成功施行PCI治療且LVEF≤45%的患者,。）
?雖然細(xì)胞治療在心血管疾病領(lǐng)域里很有可能成為一種獲益治療,，但這項(xiàng)研究得出了與以往一致的結(jié)論,，即在急性STEMI后早期的心肌環(huán)境下，骨髓單核細(xì)胞無法有效改善左心室功能,。值得注意的是,，TIME試驗(yàn)結(jié)果與最近的一項(xiàng)meta分析存在差異，該meta分析表明成人骨髓細(xì)胞治療可提高生存率,，改善遠(yuǎn)期的心臟參數(shù),。目前有9項(xiàng)帶有臨床終點(diǎn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）旨在為這一爭議領(lǐng)域提供令人信服的答案，比如由歐洲共同體資助的BAMI研究,，目前尚在進(jìn)行當(dāng)中,。
?四、抗血小板治療
1.?ACCOAST研究：NSTEMI-ACS確診患者行普拉格雷預(yù)處理未改善臨床預(yù)后
ACCOAST研究入選了4033例NSTEMI-ACS伴肌鈣蛋白水平升高的患者,，并將患者分為確診時服用普拉格雷（冠脈造影前30 mg,、PCI前再服30mg）和冠狀動脈造影后PCI前服用（60毫克）兩組。結(jié)果顯示預(yù)處理策略并未降低7天內(nèi)的心血管源性死亡,、心肌梗死,、卒中、緊急血運(yùn)重建或糖蛋白IIb / IIIa受體拮抗劑的搶救治療,，反而增加了出血的風(fēng)險,。因此ESC指南推薦普拉格雷只適用于計劃性PCI，這一點(diǎn)未作變動,。這一點(diǎn)是否也適用于氯吡格雷和替格瑞洛還有待探討,。
2.?TRILOGY研究：ACS及冠心病患者接受抗血小板治療具有長期獲益
TRILOGY研究對ACS及冠心病（冠脈造影證實(shí)）患者接受抗血小板治療能否帶來長期效益進(jìn)行了調(diào)查,。和服用氯吡格雷的患者相比,，冠脈造影后服用普拉格雷的患者在隨訪30個月的時間里發(fā)生心血管源性死亡、心肌梗死或卒中的幾率更低,。出血并發(fā)癥均為罕見,，盡管普拉格雷的出血風(fēng)險更高一些，但在隨訪的這段時間內(nèi)兩組并未呈現(xiàn)出顯著差異,。也許有相當(dāng)一部分患者的影像學(xué)檢查并未證實(shí)存在冠狀動脈疾病,，但卻被錯誤的歸到ACS組，有可能使強(qiáng)效抗血小板治療的潛在獲益效應(yīng)被沖淡,。
3.?PARIS研究：中斷雙抗治療后不良事件增加主要在第7天或8-30天
PARIS登記注冊研究對停用雙聯(lián)抗血小板治療的風(fēng)險進(jìn)行了系統(tǒng)分析,。該研究共納入5018例患者（ACS占40％）。值得注意的是,，大多數(shù)事件（74％）發(fā)生與雙聯(lián)抗血小板治療期間,，而非停藥后。中斷抗血小板治療（例如手術(shù)或發(fā)生出血）后事件風(fēng)險的增加主要發(fā)生在第7天（7倍）或8-30天（2倍）之間,。相比之下,，連續(xù)接受雙聯(lián)抗血小板治療并在醫(yī)生建議下停藥可使事件的發(fā)生風(fēng)險下降37％,。
4.?坎格雷洛將術(shù)后48小時缺血事件發(fā)生率降低22％
?口服P2Y12抑制劑可減少ACS和PCI后的缺血性事件的風(fēng)險，但藥物吸收和代謝轉(zhuǎn)換造成的延遲起效問題可能限制了其療效,。近來,，共有三項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)對一種名為坎格雷洛的新型靜脈注射用抗血小板制劑進(jìn)行臨床研究，入組患者超過25000人,。該藥起效快,，對P2Y12受體的抑制作用很強(qiáng)而且可逆，半衰期僅有3-6分鐘,。其中的PHOENIX CHAMPION入組了11145名患者,，其中近一半為ACS患者，研究對象在PCI前被隨機(jī)分為氯吡格雷組或坎格雷洛組,。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)坎格雷洛將術(shù)后48小時的缺血事件（包括支架內(nèi)血栓形成）發(fā)生率降低了22％,，而嚴(yán)重出血并無顯著增加。這一點(diǎn)在同時納入另外兩項(xiàng)坎格雷洛研究的一篇meta分析中得到證實(shí),?？哺窭茁迨诡A(yù)定的主要療效復(fù)合終點(diǎn)（包括術(shù)后48小時的死亡、急性心肌梗死,，因缺血導(dǎo)致血運(yùn)重建或支架內(nèi)血栓形成）下降了19％ （坎格雷洛與對照組為3.8％vs 4.7％）,，單純比較支架內(nèi)血栓發(fā)生率時下降了41％。GUSTO中度出血（0.6 vs 0.4％）或輸血（0.7% vs 0.6％）也沒有發(fā)現(xiàn)差異,，但是坎格雷洛增加了GUSTO輕微出血的發(fā)生率(16.8 vs. 13.0%, P＜0.0001),。
因此，坎格雷洛似乎可以作為口服P2Y12受體抑制劑起效前的橋接治療,，或因使用糖蛋白IIb / IIIa受體拮抗劑造成出血風(fēng)險增加時的一種替代選擇,。
?五、抗凝治療
1. 充分抗凝治療作用,，懸而未決
?盡管指南中建議對于接受有創(chuàng)操作的患者應(yīng)使用直接凝血酶抑制劑（比伐盧定）,，在保守治療時使用Xa因子抑制劑（磺達(dá)肝癸鈉），但目前歐洲廣泛使用的仍是普通肝素或低分子量肝素,。不同口服抗凝藥的結(jié)局之間也存在相當(dāng)程度的矛盾之處,。充分抗凝的作用仍是一個懸而未決的問題,。
根據(jù)一項(xiàng)囊括所有研究的meta分析,，雙聯(lián)抗血小板外加一種新型口服抗凝藥僅能輕度減少心血管事件，但卻顯著增加了出血風(fēng)險但是各試驗(yàn)的研究結(jié)果卻不盡相同,，其中部分可能和過窄的治療窗有關(guān),。和ATLAS-2（利伐沙班）相比，APPRAISE-2試驗(yàn)（阿哌沙班）并未能顯示出獲益,。
2.?TAO研究：奧米沙班不減少NSIE-ACS患者缺血事件且增加出血風(fēng)險
TAO研究對奧米沙班的療效進(jìn)行了研究,，該藥具有起效快,、作用可逆的特點(diǎn)。研究人員將其與糖蛋白IIb / IIIa受體抑制劑（依替巴肽）聯(lián)合普通肝素的標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行對比,。和來自SEPIA ACS II期臨床試驗(yàn)的積極信號相比,，奧米沙班并未減少不良事件，反而使出血發(fā)生率增加了一倍,。
對于因ACS接受PCI治療的患者,，似乎在ACS急性期，抗凝不如強(qiáng)效的抗血小板治療有效,，導(dǎo)致抗凝的風(fēng)險收益比不盡如人意,，這是我們從這些試驗(yàn)中學(xué)到的一些經(jīng)驗(yàn)。而在度過冠脈不穩(wěn)定的急性期后,，抗凝則可能更為有利,，盡管抗凝的治療窗較窄。
六,、STEMI院前治療
1.?STREAM研究：藥物+介入的治療策略與直接PCI療效類似
STREAM研究對早期STEMI患者（發(fā)?。?小時）在首次醫(yī)療接觸1小時內(nèi)無法行直接PCI的情況下接受“院前溶栓+及時冠脈造影”這種治療模式進(jìn)行了調(diào)查。復(fù)合終點(diǎn)（死亡,、休克,、充血性心力衰竭或30天再梗）的發(fā)生率同直接PCI的結(jié)局相似，顱內(nèi)出血的風(fēng)險稍有增加,。因此,，只要PCI可行，即使處于溶栓的最佳條件,，溶栓治療仍然是二線選擇,。
2.?EUROMAX研究：擬行PCI手術(shù)患者轉(zhuǎn)運(yùn)途中使用比伐盧定可降低大出血及死亡風(fēng)險
EUROMAX研究首次就STEMI患者院前接受抗凝治療的問題進(jìn)行了回答，該研究將肝素+糖蛋白IIb / IIIa受體拮抗劑（可選）和凝血酶抑制劑比伐盧定進(jìn)行比較,。先前的HORIZONS AMI研究顯示比伐盧定可減少STEMI患者的死亡率,。在2218例STEMI患者中，從直接PCI前的轉(zhuǎn)運(yùn)期間開始使用比伐盧定,，可改善30天時的臨床結(jié)局,，各亞組間的嚴(yán)重出血事件顯著減少，但急性支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率出現(xiàn)增加,。死亡和再次心梗的發(fā)生率沒有顯著差異,。對遠(yuǎn)期硬終點(diǎn)結(jié)局的影響還有待進(jìn)一步的考量。
