【編者按】2013年,，ACS的潛在發(fā)病機制以及診斷方法方面取得了較大進展。本篇文章總結(jié)了ACS的病理生理學研究進展,、早期診斷和危險分層,、干細胞治療、抗血小板治療,、抗凝治療以及NSTEMI院前治療等方面的研究進展,。
一、病理生理學
1. 肥胖悖論
盡管肥胖已心血管事件的公認危險因素,，但最近幾項研究都提出“肥胖悖論”,。“肥胖悖論”是指肥胖人群與瘦人相比,，心血管疾病預后結(jié)局更佳,。特別值得一提的是,，Angera等人提取了SCAAR研究中因急性冠脈綜合征（ACS）接受冠狀動脈造影的64436名患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示,，體重指數(shù)和死亡率之間的關(guān)系呈U形,。
這些數(shù)據(jù)表明肥胖可帶來相關(guān)的保護機制，從而抵消肥胖導致的心血管風險增加,。潛在的保護機制可能包括在動物試驗中證實的脂肪細胞因子和內(nèi)皮祖細胞的釋放增加,、脂肪潛在的抗心律失常作用。
更好的理解胖人體內(nèi)的這些保護機制可能會幫助我們打開通往新型治療方式的道路,。
2. 糖尿病悖論
?另一項研究提出了“糖尿病悖論”的概念,。研究人員對首次ACS發(fā)病的糖尿病或非糖尿病患者的造影結(jié)果進行了比較。研究結(jié)果表明,，盡管糖尿病患者動脈粥樣硬化病變更加嚴重,，但同時存在的保護因素可預防首次急性事件的發(fā)作。實驗研究中的如下證據(jù)或可體現(xiàn)保護作用：糖尿病患者的動脈粥樣硬化病變呈彌漫并行性進展,、鈣化病變較多而脂質(zhì)斑塊型病變較少,，高血糖相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶受到抑制,。
3. 改善口腔健康或可預防冠心病
?關(guān)于冠狀動脈血栓形成的機制,，Pessi等在78.2%的STEMI患者的冠脈血栓抽吸物中發(fā)現(xiàn)了典型的牙根管感染細菌（主要是口腔綠色鏈球菌）的DNA成分。然而,，根據(jù)這一觀察結(jié)果尚不能斷定這些細菌是來自冠狀動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的活菌,，還是沒有任何病理學意義，僅僅是循環(huán)中吞噬細胞中的細菌DNA片段,。不管怎樣,，這些結(jié)果表明改善口腔健康以及牙科保健或許是冠心病預防工作的一項主要目標。
?二,、早期診斷和危險分層
1. BIC研究：肽素聯(lián)合高敏肌鈣蛋白或可用于排除ACS
?如何對進入急診的疑似ACS患者快速鑒別診斷是一項挑戰(zhàn),。在一項多中心研究中，研究人員納入1967例胸痛6小時內(nèi)到急診科就診的患者,，檢測入院時的肽素（精氨酸加壓素前體肽的C-末端部分）和高敏肌鈣蛋白I（cTnI）水平,。最終156（7.9%）例患者診斷為急性心肌梗死。根據(jù)基線時肽素和肌鈣蛋白的陰性結(jié)果排除了58%的疑似急性心肌梗死患者,，其陰性預測值達99.2%,。
值得注意的是，有32名患者最初僅依靠cTnI并未確診為急性心肌梗死,，但隨后接受肽素檢測（截斷值14 pmol/L）后有23人（72%）重新得到確診,。M. Moeckel在ESC2013年會上再次證實了這一結(jié)論。因此,，肽素和高敏肌鈣蛋白聯(lián)合檢測可能成為疑似胸痛的患者用來排除ACS的一項性價比很高的方法,。
2. 遺傳性方法或有助ACS危險分層
在一項創(chuàng)新性研究中,，研究人員對23個多態(tài)位點進行了評估，目前已知這些位點與冠心病,、促使心梗反復發(fā)作或ACS后心源性死亡有關(guān),。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)GRACE研究中有2099例ACS患者在rs579459（SNP位點）為C等位基因的攜帶者,，這與急性心梗反復發(fā)作以及首次ACS后5年內(nèi)發(fā)生心源性死亡呈獨立相關(guān),，該等位基因定位于ABO血型基因的上游，與A型血相關(guān),。盡管還需要通過外在重復來證實這些早期發(fā)現(xiàn),，但這項研究為通過遺傳性方法對ACS進行危險分層開辟了一條道路。
3. 呼吸速率或與ACS患者預后相關(guān)
在本項研究中,，研究人員對941例STEMI患者進行測試,，以明確呼吸速率是否能提供預后信息，并將這些信息與已確立的風險評估因素進行比較,。多變量分析發(fā)現(xiàn)呼吸速率為死亡的獨立預測因素,。特別是在GRACE危險評分較高（≥120）的患者中，左室射血分數(shù)（LVEF）≤35%并且呼吸速率＞20次/ min的患者5年死亡率超過50%,，而那些LVEF為≥35%并且呼吸速率＜20?次/分鐘的5年死亡率僅為10%,。本研究強調(diào)了在日常實踐中簡單廉價的臨床觀察結(jié)果與昂貴的生物學標志物以及生物影像技術(shù)同等重要。
4.?血管生成素-2或是心源性休克重要生物學標志物
?在一項單中心研究中,，研究人員對心源性休克患者這一重要亞組的風險生物學標志物進行了調(diào)查,，發(fā)現(xiàn)血管生成素-2水平可獨立預測其1年后的死亡率。這一研究結(jié)果如果在更大規(guī)模的多中心患者人群中得到證實,，那么這對于早期識別出可能從主動脈內(nèi)球囊反搏或左室輔助裝置中獲益的那部分極高?；颊呔哂袧撛诘闹匾饬x。
更為重要的是,，血管生成素-2可以成為今后治療的靶點,；事實上它可以抑制血管生成素1與Tie-2受體的結(jié)合，可導致內(nèi)皮細胞的完整性受損,，而這似乎在心源性休克中發(fā)揮了重要的致病作用,。
?三、干細胞治療?
1. 輸注骨髓單核細胞能否改善左室功能,，存在爭議
TIME研究中,，患者在PCI后隨機接受冠狀動脈內(nèi)骨髓單核細胞或安慰劑（按2：1比例）輸注治療。輸注時機隨機分為第3天或7天（按1：1比例）,。結(jié)果顯示,，與安慰劑相比，STEMI后于冠脈內(nèi)輸注骨髓單核細胞的患者，無論是在第3天還是第7天輸注,，并未對整體和區(qū)域性左心室功能恢復產(chǎn)生顯著效應,。
曾有研究數(shù)據(jù)表明輸入細胞的時機可能至關(guān)重要，而TIME研究的設計初衷正源于此,。（注：TIMI研究入組人群為因前壁STEMI成功施行PCI治療且LVEF≤45%的患者,。）
?雖然細胞治療在心血管疾病領(lǐng)域里很有可能成為一種獲益治療，但這項研究得出了與以往一致的結(jié)論,，即在急性STEMI后早期的心肌環(huán)境下,，骨髓單核細胞無法有效改善左心室功能。值得注意的是,，TIME試驗結(jié)果與最近的一項meta分析存在差異,，該meta分析表明成人骨髓細胞治療可提高生存率，改善遠期的心臟參數(shù),。目前有9項帶有臨床終點的隨機對照試驗（RCT）旨在為這一爭議領(lǐng)域提供令人信服的答案,，比如由歐洲共同體資助的BAMI研究，目前尚在進行當中,。
?四,、抗血小板治療
1.?ACCOAST研究：NSTEMI-ACS確診患者行普拉格雷預處理未改善臨床預后
ACCOAST研究入選了4033例NSTEMI-ACS伴肌鈣蛋白水平升高的患者，并將患者分為確診時服用普拉格雷（冠脈造影前30 mg,、PCI前再服30mg）和冠狀動脈造影后PCI前服用（60毫克）兩組,。結(jié)果顯示預處理策略并未降低7天內(nèi)的心血管源性死亡、心肌梗死,、卒中,、緊急血運重建或糖蛋白IIb / IIIa受體拮抗劑的搶救治療,，反而增加了出血的風險,。因此ESC指南推薦普拉格雷只適用于計劃性PCI，這一點未作變動,。這一點是否也適用于氯吡格雷和替格瑞洛還有待探討,。
2.?TRILOGY研究：ACS及冠心病患者接受抗血小板治療具有長期獲益
TRILOGY研究對ACS及冠心病（冠脈造影證實）患者接受抗血小板治療能否帶來長期效益進行了調(diào)查,。和服用氯吡格雷的患者相比,，冠脈造影后服用普拉格雷的患者在隨訪30個月的時間里發(fā)生心血管源性死亡、心肌梗死或卒中的幾率更低,。出血并發(fā)癥均為罕見，盡管普拉格雷的出血風險更高一些,，但在隨訪的這段時間內(nèi)兩組并未呈現(xiàn)出顯著差異,。也許有相當一部分患者的影像學檢查并未證實存在冠狀動脈疾病，但卻被錯誤的歸到ACS組，有可能使強效抗血小板治療的潛在獲益效應被沖淡,。
3.?PARIS研究：中斷雙抗治療后不良事件增加主要在第7天或8-30天
PARIS登記注冊研究對停用雙聯(lián)抗血小板治療的風險進行了系統(tǒng)分析,。該研究共納入5018例患者（ACS占40％）。值得注意的是,，大多數(shù)事件（74％）發(fā)生與雙聯(lián)抗血小板治療期間,，而非停藥后。中斷抗血小板治療（例如手術(shù)或發(fā)生出血）后事件風險的增加主要發(fā)生在第7天（7倍）或8-30天（2倍）之間,。相比之下,，連續(xù)接受雙聯(lián)抗血小板治療并在醫(yī)生建議下停藥可使事件的發(fā)生風險下降37％。
4.?坎格雷洛將術(shù)后48小時缺血事件發(fā)生率降低22％
?口服P2Y12抑制劑可減少ACS和PCI后的缺血性事件的風險,，但藥物吸收和代謝轉(zhuǎn)換造成的延遲起效問題可能限制了其療效,。近來，共有三項大型臨床試驗對一種名為坎格雷洛的新型靜脈注射用抗血小板制劑進行臨床研究,，入組患者超過25000人,。該藥起效快，對P2Y12受體的抑制作用很強而且可逆,，半衰期僅有3-6分鐘,。其中的PHOENIX CHAMPION入組了11145名患者，其中近一半為ACS患者,，研究對象在PCI前被隨機分為氯吡格雷組或坎格雷洛組,。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)坎格雷洛將術(shù)后48小時的缺血事件（包括支架內(nèi)血栓形成）發(fā)生率降低了22％，而嚴重出血并無顯著增加,。這一點在同時納入另外兩項坎格雷洛研究的一篇meta分析中得到證實,。坎格雷洛使預定的主要療效復合終點（包括術(shù)后48小時的死亡,、急性心肌梗死,，因缺血導致血運重建或支架內(nèi)血栓形成）下降了19％ （坎格雷洛與對照組為3.8％vs 4.7％），單純比較支架內(nèi)血栓發(fā)生率時下降了41％,。GUSTO中度出血（0.6 vs 0.4％）或輸血（0.7% vs 0.6％）也沒有發(fā)現(xiàn)差異,，但是坎格雷洛增加了GUSTO輕微出血的發(fā)生率(16.8 vs. 13.0%, P＜0.0001)。
因此,，坎格雷洛似乎可以作為口服P2Y12受體抑制劑起效前的橋接治療,，或因使用糖蛋白IIb / IIIa受體拮抗劑造成出血風險增加時的一種替代選擇。
?五,、抗凝治療
1. 充分抗凝治療作用,，懸而未決
?盡管指南中建議對于接受有創(chuàng)操作的患者應使用直接凝血酶抑制劑（比伐盧定），在保守治療時使用Xa因子抑制劑（磺達肝癸鈉）,，但目前歐洲廣泛使用的仍是普通肝素或低分子量肝素,。不同口服抗凝藥的結(jié)局之間也存在相當程度的矛盾之處。充分抗凝的作用仍是一個懸而未決的問題。
根據(jù)一項囊括所有研究的meta分析,，雙聯(lián)抗血小板外加一種新型口服抗凝藥僅能輕度減少心血管事件,，但卻顯著增加了出血風險但是各試驗的研究結(jié)果卻不盡相同，其中部分可能和過窄的治療窗有關(guān),。和ATLAS-2（利伐沙班）相比,，APPRAISE-2試驗（阿哌沙班）并未能顯示出獲益。
2.?TAO研究：奧米沙班不減少NSIE-ACS患者缺血事件且增加出血風險
TAO研究對奧米沙班的療效進行了研究,，該藥具有起效快,、作用可逆的特點。研究人員將其與糖蛋白IIb / IIIa受體抑制劑（依替巴肽）聯(lián)合普通肝素的標準療法進行對比,。和來自SEPIA ACS II期臨床試驗的積極信號相比,，奧米沙班并未減少不良事件，反而使出血發(fā)生率增加了一倍,。
對于因ACS接受PCI治療的患者,，似乎在ACS急性期，抗凝不如強效的抗血小板治療有效,，導致抗凝的風險收益比不盡如人意,，這是我們從這些試驗中學到的一些經(jīng)驗。而在度過冠脈不穩(wěn)定的急性期后,，抗凝則可能更為有利,，盡管抗凝的治療窗較窄。
六,、STEMI院前治療
1.?STREAM研究：藥物+介入的治療策略與直接PCI療效類似
STREAM研究對早期STEMI患者（發(fā)?。?小時）在首次醫(yī)療接觸1小時內(nèi)無法行直接PCI的情況下接受“院前溶栓+及時冠脈造影”這種治療模式進行了調(diào)查。復合終點（死亡,、休克,、充血性心力衰竭或30天再梗）的發(fā)生率同直接PCI的結(jié)局相似，顱內(nèi)出血的風險稍有增加,。因此,，只要PCI可行，即使處于溶栓的最佳條件,，溶栓治療仍然是二線選擇。
2.?EUROMAX研究：擬行PCI手術(shù)患者轉(zhuǎn)運途中使用比伐盧定可降低大出血及死亡風險
EUROMAX研究首次就STEMI患者院前接受抗凝治療的問題進行了回答,，該研究將肝素+糖蛋白IIb / IIIa受體拮抗劑（可選）和凝血酶抑制劑比伐盧定進行比較,。先前的HORIZONS AMI研究顯示比伐盧定可減少STEMI患者的死亡率。在2218例STEMI患者中,，從直接PCI前的轉(zhuǎn)運期間開始使用比伐盧定,，可改善30天時的臨床結(jié)局，各亞組間的嚴重出血事件顯著減少，但急性支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率出現(xiàn)增加,。死亡和再次心梗的發(fā)生率沒有顯著差異,。對遠期硬終點結(jié)局的影響還有待進一步的考量。
