新型口服抗血栓藥物給藥劑量固定,，不需要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè),，開(kāi)辟了治療靜脈血栓栓塞（VTE）的新天地。新藥包括3種 Xa因子抑制劑（阿哌沙班,、依杜沙班和利伐沙班）和直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯）,，2013年發(fā)布了阿哌沙班、達(dá)比加群和依杜沙班3種新藥的具有里程碑式意義研究的結(jié)果,。
AMPLIFY研究：阿哌沙班抗凝效果優(yōu)于依諾肝素+華法林,，且出血風(fēng)險(xiǎn)小
AMPLIFY研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的研究,，旨在評(píng)估阿哌沙班作為VTE起始治療的效果,。研究共納入5400名急性VTE患者，其中1/3患有肺栓塞,，隨機(jī)分為2組：阿哌沙班組和傳統(tǒng)藥物組,，阿哌沙班組和傳統(tǒng)藥物組復(fù)發(fā)VTE或者VTE-相關(guān)死亡發(fā)生率分別為2.3%和2.7%，兩組主要出血發(fā)生率分別為0.6%和1.8%,。
AMPLIFY研究表明,，阿哌沙班抗栓效果更加，而出血風(fēng)險(xiǎn)更小,。此外,，與研究利伐沙班對(duì)VTE與肺栓塞療效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)相似，AMPLIFY研究開(kāi)始即使用阿哌沙班,，不追加初始肝素治療,。
VTE患者初始治療使用新型口服抗凝藥安全有效，這一點(diǎn)為VTE提供了更有前景的治療方式,。首先，更多患者可以在家接受治療,；其次,，口服抗凝藥治療VTE及時(shí)可行,，臨床懷疑發(fā)生VTE時(shí)，不需要繁瑣的胃腸外給藥,。
AMPLIFY-EXT研究：阿哌沙班可顯著減少VTE復(fù)發(fā)或VTE相關(guān)死亡
AMPLIFY-EXT研究納入2500名完成6-12個(gè)月深靜脈血栓或肺栓塞治療的患者,，并隨機(jī)分為三組：阿哌沙班2.5mg，2/日組,、阿哌沙班5mg,，2/日組和安慰劑組，共治療12個(gè)月,。與安慰劑組相比,，阿哌沙班2.5mg或5mg，2/日均顯著減少有癥狀的復(fù)發(fā)VTE和全因死亡組成的復(fù)合終點(diǎn)事件（發(fā)生率分別為11.6%,，3.8%和4.2%）,。
針對(duì)預(yù)先設(shè)定的復(fù)發(fā)VTE和VTE相關(guān)死亡等次要終點(diǎn)事件，不同劑量阿哌沙班組顯著少于對(duì)照組（分別為1.7%,，1.7%和8.8%）,。三組主要出血事件發(fā)生率相差無(wú)幾。5mg阿哌沙班組主要出血和臨床相關(guān)非主要出血發(fā)生率明顯高于安慰劑組（4.3%VS2.7%）,，而2.5mg阿哌沙班組與對(duì)照組相似（3.2%VS2.7%）,。
RE-SONATE和RE-MEDY研究：達(dá)比加群作為VTE擴(kuò)展治療安全有效
RE-SONATE和RE-MEDY研究旨在評(píng)估達(dá)比加群在VTE擴(kuò)展治療中的療效。4年前的RE-COVER研究已經(jīng)展示了達(dá)比加群治療急性VTE的安全有效性,。
RE-SONATE研究共納入1343名已經(jīng)完成6-18個(gè)月抗凝治療的VTE患者,，隨機(jī)分為兩組：達(dá)比加群組（150mg，2/日）和安慰劑組,，并繼續(xù)治療6個(gè)月,。達(dá)比加群組復(fù)發(fā)VTE相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低92%，而主要出血風(fēng)險(xiǎn)僅為0.3%,。
RE-MEDY研究納入2856名接受維生素K拮抗劑治療6個(gè)月的首發(fā)VTE患者,，隨機(jī)分為達(dá)比加群組（150mg，2/日）或華法林（INR目標(biāo)值2-3）,，并隨訪3年,。兩組主要終點(diǎn)事件（復(fù)發(fā)或致死性VTE）發(fā)生率分別為1.8%和1.3%，達(dá)比加群與華法林無(wú)明顯差異,，而兩組主要出血發(fā)生率分別為0.9% 和1.8%,。
RE-SONATE和RE-MEDY研究首次直接比較新型口服抗凝藥與華法林作為VTE擴(kuò)展治療的療效，鞏固并拓展了AMPLIFY-EXT研究的結(jié)果,。研究結(jié)果與2年前利伐沙班研究結(jié)果一致,，為病因不明VTE患者開(kāi)辟了新的長(zhǎng)期治療途徑。事實(shí)上，較維生素K拮抗劑更安全的新型抗凝藥延長(zhǎng)了患者的擴(kuò)展治療窗,。
Hokusai-VTE研究：依杜沙班治療深靜脈血栓及肺栓塞優(yōu)于華法林
2013年發(fā)表的Hokusai-VTE研究為一項(xiàng)隨機(jī),、雙盲試驗(yàn)，旨在評(píng)估依杜沙班的療效,。4921名深靜脈血栓患者和 3319名肺栓塞患者（近1/3出現(xiàn)右室功能不全）分為兩組：依杜沙班組和華法林組,，并根據(jù)主管醫(yī)生判斷用藥3-12 個(gè)月。1年后,，依杜沙班組和華法林組VTE復(fù)發(fā)率分別為3.2%和3.5%,，而主要出血或臨床相關(guān)出血并發(fā)癥發(fā)生率分別為8.5%和10.3%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。對(duì)938名肺栓塞合并右室功能不全單獨(dú)分析,，依杜沙班組VTE并發(fā)癥顯著少于華法林組。
Hokusai-VTE研究研究結(jié)果與EINSTEIN-PE研究一致,，并且挑戰(zhàn)了一種觀點(diǎn),，即所有無(wú)明顯臨床表現(xiàn)和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，但生化指標(biāo)改變或超聲顯示右室功能不全的肺栓塞患者都應(yīng)考慮強(qiáng)化溶栓治療,。研究還發(fā)現(xiàn),，在所選定的患者中，依杜沙班劑量減半不影響其總體療效,，停藥后療效在60%患者持續(xù)3-6個(gè)月,。
結(jié)語(yǔ)：
基于2013年發(fā)表的研究結(jié)果，未來(lái)幾年,，阿哌沙班,、達(dá)比加群和依杜沙班等新型口服抗凝藥或?qū)⒊蔀閂TE的標(biāo)準(zhǔn)治療用藥。
但是,，仍有許多問(wèn)題有待解決,。比如，1）目前仍缺乏新藥長(zhǎng)期安全有效性的臨床數(shù)據(jù),；2）針對(duì)新型口服抗凝藥引起的出血并發(fā)癥尚無(wú)最佳治療方案,，而且嚴(yán)重腎衰患者需謹(jǐn)慎使用此類藥物；3）新藥對(duì)于癌癥和VTE以及孕婦的利害關(guān)系有待進(jìn)一步的研究來(lái)闡明,。4）盡管目前缺乏針對(duì)新型口服抗凝藥的特異性抗體,，一些正在研究中的抗體有望解決這一問(wèn)題。
