長(zhǎng)久以來(lái),，難治性高血壓患者的治療手段較局限,，預(yù)后較差 ，其發(fā)病情況約在 3%-30% 之間,。隨著新型治療手段如腎交感神經(jīng)射頻消融的出現(xiàn),，難治性高血壓再次受到人們的關(guān)注。但是研究結(jié)果表明,，腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)基本無(wú)效,，僅能降低某些特定難治性高血壓患者的血壓。

近期 EHJ 雜志刊登了 Stefano F. Rimoldi 博士等的綜述,，文章通過(guò)以下幾個(gè)方面來(lái)幫助心臟科醫(yī)生理解難治性高血壓：1）通過(guò) 24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓和大動(dòng)脈僵硬度和辨別真正的難治性高血壓患者,；2）難治性高血壓患者中繼發(fā)性高血壓發(fā)生率高，如何通過(guò)適當(dāng)?shù)氖侄闻懦^發(fā)疾??；3）明確哪些患者能夠在以器械為基礎(chǔ)的介入治療中獲益；4）了解目前的血管重構(gòu)情況,；5）討論以器械為基礎(chǔ)的介入治療應(yīng)用,；6）總結(jié)難治性高血壓的藥物治療。

難治性高血壓的定義

根據(jù)歐洲高血壓協(xié)會(huì)/歐洲心臟病協(xié)會(huì)的指南,，我們可以定義為：在改善生活方式以及 合理 應(yīng)用包括利尿劑在內(nèi)的至少 3 種抗高血壓藥治療的措施,，仍不能將收縮壓和舒張壓控制在收縮壓低于 140 mmHg 和/或舒張壓低于 90 mmHg 水平時(shí)，稱為難治性高血壓,。

難治性高血壓患者的檢查手段

1. 24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓管理

1）排除白大衣高血壓

難治性高血壓里面有較高比例的白大衣高血壓,，應(yīng)該行 24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)來(lái)排除（見圖 1）。白大衣高血壓有顯著的臨床癥狀,，但是沒有靶器官損害,，使用抗高血壓藥物會(huì)導(dǎo)致低血壓癥狀（眩暈、疲乏,、和頭痛）,。

圖 1：? 難治性高血壓的檢查策略流程圖

2）繼發(fā)性高血壓

繼發(fā)性高血壓也占有很高的比例，24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)可以評(píng)價(jià)夜間血壓,。夜間血壓無(wú)變化（一般會(huì)比白天血壓低 10% 左右,，又稱「勺型血壓」。）,，或者夜間血壓升高（呈「反勺型血壓」,。）均提示繼發(fā)性高血壓,。

2. 排除繼發(fā)性原因?qū)е碌碾y治性高血壓

1）阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是繼發(fā)性高血壓的最常見原因之一?；颊邿o(wú)「勺型血壓」或者出現(xiàn)「反勺型血壓」,，結(jié)合睡覺打鼾、白天嗜睡,、晨起頭痛,，可迅速建立起阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的診斷。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的篩查可通過(guò)日間嗜睡和夜間睡眠監(jiān)測(cè)來(lái)進(jìn)行,。如果監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示睡眠呼吸暫停 低通氣次數(shù)超過(guò) 5 次,，患者應(yīng)該進(jìn)行專業(yè)的評(píng)估和診斷。

2）? 腎實(shí)質(zhì)和腎血管疾病

篩查腎實(shí)質(zhì)疾病,，應(yīng)該行尿液常規(guī)檢查（尿蛋白,、電解質(zhì)、和白細(xì)胞）和肌酐濃度的測(cè)定,。如果出現(xiàn)異常,，再行泌尿系統(tǒng)超聲檢查。

腎動(dòng)脈狹窄的發(fā)病率約為 1%-8%,，但是難治性高血壓患者中腎動(dòng)脈狹窄的比例較高,，約為 15%-40%,。血壓突然嚴(yán)重惡化或者服用 ACEI/ARB 后腎功能下降,、出現(xiàn)肺水腫，應(yīng)該行超聲多普勒,、CT,、MRI 檢查腎血管。

3）原發(fā)性醛固酮增多癥

原發(fā)性醛固酮增多癥指的是醛固酮分泌過(guò)多,，且不能被鹽負(fù)荷抑制,。臨床表現(xiàn)包括高血壓和低血鉀。篩查第一步應(yīng)該是測(cè)定血漿醛固酮/腎素的值,。若醛固酮/腎素上升,，應(yīng)該行更專業(yè)的診療。

4）其他原因

包括嗜鉻細(xì)胞瘤,、庫(kù)欣綜合征,、肢端肥大癥、主動(dòng)脈縮窄,、真性紅細(xì)胞增多癥,、Liddle 綜合征、Gordon 綜合征,、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤等,。

3. 評(píng)價(jià)血管重構(gòu)

我們需要評(píng)價(jià)動(dòng)脈僵硬度,，因?yàn)檎嬲碾y治性高血壓會(huì)存在血管重構(gòu)。目前,，測(cè)量動(dòng)脈僵硬度的非侵入性手段是測(cè)定頸- 股脈搏波速度,，代表動(dòng)脈節(jié)段的體表距離/脈搏波傳導(dǎo)時(shí)間。脈壓也是評(píng)價(jià)動(dòng)脈僵硬度的的可靠指標(biāo),。動(dòng)脈節(jié)段的體表距離/脈搏波傳導(dǎo)時(shí)間 > 10 m/s,，24 小時(shí)脈壓 ≥ 63 mmHg，或者中心靜脈壓 ≥ 55 mmHg 表明血管重構(gòu),。如果沒有證據(jù)表明血管重構(gòu),，則要排除依從性太差、生活方式,、干擾抗高血壓藥物療效等引起的血壓上升,。

1）依從性太差

依從性太差是「難治」的最主要原因，多達(dá) 50% 的病人沒有處方藥物依從性,。當(dāng)患者依從性好的時(shí)候,，至少 1/3 的難治性高血壓可以得到有效控制。評(píng)價(jià)依從性的方法包括監(jiān)測(cè)尿液或者血液藥物濃度,、使用電子藥盒記錄藥物使用情況等,。

2）排除生活方式引起的難治性高血壓

I） 肥胖

肥胖和難治性高血壓、嚴(yán)重高血壓關(guān)系密切,。原因可能是心排出量增加,、交感神經(jīng)興奮增高、隨眠呼吸暫停綜合征,。這類患者體重下降之后一般會(huì)有血壓的下降,。

II）鈉攝入和水潴留

難治性高血壓患者一般是鹽敏感、鹽攝入增加,、腎功能損害,。鹽攝入增加（> 6 克/天）與血壓升高和心血管危險(xiǎn)性增加有關(guān)?？刂汽}分的攝入對(duì)降低鹽敏感患者的血壓最有幫助,，這可能和 RAAS 系統(tǒng)相關(guān)。

水的攝入增加會(huì)導(dǎo)致血容量的增加,，而血容量的增加在不同年齡段都會(huì)導(dǎo)致血壓升高,，見圖 2。

圖 2：血容量的增加在不同年齡段都會(huì)導(dǎo)致血壓升高

III）酒精的攝入

酒精攝入增加會(huì)導(dǎo)致血壓升高,，但是和難治性高血壓的關(guān)系還不明確,。血管重構(gòu)和血容量增加最終導(dǎo)致血壓上升，見圖 3,。

圖 3：不同危險(xiǎn)因素最終導(dǎo)致難治性高血壓

IV）一些藥物能夠和抗高血壓藥物相互作用或者起升血壓作用

NSAIDs 類的藥物能夠加重水鈉潴留,。某些患者（高齡,、鹽敏感和血管病史）會(huì)導(dǎo)致治療抵抗，或者腎衰竭,。NSAIDs 會(huì)和某些抗高血壓藥物（ACEI / ARBs / β 受體阻滯劑）相互作用,。

明確能夠在以器械為基礎(chǔ)的介入治療中獲益的人群

聯(lián)合使用最大劑量的 A（ACEI 或者 ARB）、C（CCB）,、D（噻嗪類）藥物和第四線的抗高血壓藥物（醛固酮受體拮抗劑）后仍不能控制血壓的話,，為介入治療指征。

已經(jīng)證明腎交感神經(jīng)阻滯術(shù)在大部分難治性高血壓患者的降壓治療中失敗,。我們主要通過(guò)交感神經(jīng)活性,、單純收縮型高血壓、動(dòng)脈重構(gòu)來(lái)預(yù)測(cè)介入治療的成敗,，見圖 4,。

圖 4：辨別適合行介入治療的難治性高血壓病人

難治性高血壓的藥物治療和介入治療

1. 難治性高血壓的介入治療

介入治療的的目標(biāo)是抑制交感神經(jīng)活性，來(lái)達(dá)到控制血壓的目的,。兩者的區(qū)別也值得注意,，頸動(dòng)脈壓力感受器刺激術(shù)式電極安放在頸動(dòng)脈竇上，血壓升高時(shí)該裝置產(chǎn)生電信號(hào)對(duì)血壓調(diào)節(jié)中樞進(jìn)行干預(yù),。腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)是切斷雙腎交感神經(jīng)支配從而降低血壓,。

I）頸動(dòng)脈壓力感受器刺激術(shù)

刺激頸動(dòng)脈壓力感受器，產(chǎn)生信號(hào)以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血壓調(diào)節(jié)中樞,，顯著降低動(dòng)物和人的血壓,。研究提示，頸動(dòng)脈壓力感受器刺激術(shù)能夠通過(guò)抑制全身和腎臟特異交感神經(jīng)活性治療肥胖引起的高血壓,。相比之下,，頸動(dòng)脈壓力感受器刺激術(shù)對(duì) AngII 和醛固酮升高的高血壓療效不佳,。

該方法的缺點(diǎn)是需要植入設(shè)備,，且缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)。因此只推薦對(duì)嚴(yán)格藥物治療無(wú)效的患者實(shí)施,。

II）腎交感神經(jīng)射頻消融

排該療法適用于排除了假性難治性高血壓,、繼發(fā)性高血壓、去除致血壓增高因素,，且腎動(dòng)脈解剖適合進(jìn)行去神經(jīng)治療的患者,，通過(guò)切斷雙腎交感神經(jīng)支配從而降低血壓。研究結(jié)果表明腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)和假手術(shù)組在控制血壓方面無(wú)差異,，因而被緊急叫停,。

2. 難治性高血壓的藥物治療

第一步：A+C+D

RAAS 系統(tǒng)的激活在高血壓過(guò)程中起到了很重要的作用，根據(jù)很多指南的內(nèi)容 ,，我們建議第一步采用可以耐受的 A（ACEI 或者 ARB）+ C（CCB）+ D（thiazide 噻嗪類) 藥物最大劑量,。A（ACEI 或者 ARB）抑制了 RAAS 系統(tǒng),，而 C（CCB）+ D（thiazide 噻嗪類) 抑制了交感神經(jīng)。

建議中重度腎功能損害的患者（GFR ≤ 45 mL/min/1.73 m2）使用袢利尿劑代替噻嗪類利尿劑,。盡管 C 策略一般建議使用二氫吡啶類 CCB（樂(lè)卡地平,、氨氯地平、非洛地平,、硝苯地平）,，某些情況下（例如患者心率過(guò)快）也可以使用非二氫吡啶類。

第二步：評(píng)估哪種因素的作用占主導(dǎo)地位

如果患者采用 A + C + D 策略仍然高血壓（例如,，辦公室血壓 >140/90 mmHg?和/或 24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓 > 130/80 mmHg）,，建議進(jìn)行臨床評(píng)估，確認(rèn)水鈉潴留（外周水腫,、尿鈉增加,、左室充盈壓高）、交感激活（心率快）和動(dòng)脈僵硬度高（24 小時(shí)平均動(dòng)態(tài)血壓高,、脈壓和頸-股動(dòng)脈脈搏速度快）三者誰(shuí)起主要作用,。

第三步：加用第四種抗高血壓藥物

如果血容量增加為主要原因，建議加用安體舒通（25–50 毫克/天）或者（依普利酮（50–100 毫克/天）,。如果交感激活（心率快）和動(dòng)脈僵硬度高（24 小時(shí)平均動(dòng)態(tài)血壓高,、脈壓和頸-股動(dòng)脈脈搏速度快）起主要作用，建議加用 α?受體阻滯劑（多沙唑嗪）,。

第四步：加用第五種或者第六種抗高血壓藥物

如果血容量增加,，我們考慮加用長(zhǎng)效袢利尿劑。如果持續(xù)的交感神經(jīng)激活,，建議聯(lián)用 β 受體阻滯劑和血管擴(kuò)張劑,，或者 α/β 阻滯劑（卡維地洛等）。如果動(dòng)脈僵硬度增加,，醛固酮受體拮抗劑能夠控制血壓和延緩血管重構(gòu),。

標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療已經(jīng)很成熟，我們用圖 5 做了總結(jié),。

圖 5：難治性高血壓的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療建議

評(píng)估難治性高血壓的靶器官損害和合并癥

1. 超聲心動(dòng)圖對(duì)心臟的評(píng)估

心臟超聲可以顯示難治性高血壓患者心臟都具有的特征：例如,，左室肥大（男 性 ≥ 115 g/m2、女性 ≥ 95 g/m2 ）,， 左房（≥ 34 mL/m2）和主動(dòng)脈擴(kuò)大,。對(duì)于有癥狀的患者，應(yīng)進(jìn)行左室舒張（室間隔組織早期收縮速度< 8.0 cm/s）或者收縮（左室射血分?jǐn)?shù)>55%）功能的評(píng)估,。

2. 腎功能和尿蛋白

高血壓誘導(dǎo)的腎功能的損害應(yīng)該評(píng)估腎功能和協(xié)定尿蛋白的排泄,。eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 、尿微量白蛋白/肌酐男性 > 3.9 mg/g,、女性 > 3.9 mg/g 表示腎功能損害,。如果懷疑鹽負(fù)荷過(guò)重,，應(yīng)該檢查 24 小時(shí)尿鈉的分泌。

3. 動(dòng)脈粥樣硬化

難治性高血壓的特征是全身的動(dòng)脈粥樣硬化,，體格檢查應(yīng)該包括眼底,、頸動(dòng)脈 、腹部,、股動(dòng)脈血管雜音檢查,。一旦難治性高血壓患者出現(xiàn)顯著的動(dòng)脈粥樣硬化癥狀（例如，心絞痛,、跛行等）和相應(yīng)的體征,，應(yīng)該立即行造影檢查。

難治性高血壓患者的預(yù)后

根據(jù)歐洲高血壓指南,，我們建議行每年最少行一次 24 小時(shí)平均動(dòng)態(tài)血壓檢查和評(píng)估靶器官終末損害（例如,，有關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的體格檢查、眼底檢查,、腎小球?yàn)V過(guò)率,、尿蛋白、心臟超聲）,。