近期,，一篇發(fā)表在 Blood 上的文章對目前兒童靜脈血栓栓塞癥抗凝治療存在的問題挑戰(zhàn)和今后的發(fā)展前景進行了綜述,。
靜脈血栓栓塞癥（VTE）的兒童發(fā)病人數(shù)日漸增多，盡管美國食品藥品管理局（FDA）仍未對該適應(yīng)癥予以批準,，但抗凝治療已達成廣泛共識,。目前兒科抗凝療法的用藥指導(dǎo)很大程度上依賴于成年患者的大型隨機對照試驗（RCTs）、兒童患者的較小劑量探索研究以及專家意見,。
近期 FDA 批準了口服抗凝藥（DOACs）的上市,，包括達比加群、利伐沙班,、阿哌沙班,、依度沙班。與傳統(tǒng)的口服維生素 K 拮抗劑和皮下注射低分子肝素（LMWHs）相比,，DOACs 具有諸多潛在優(yōu)勢,。但是,，這類藥物在兒科血栓栓塞性疾病中的「標示外應(yīng)用」造成的問題亟需解決。
文中對 LMWHs 主流療法的應(yīng)用背景進行了綜述,，并整理了 DOACs 臨床試驗的進展和未來可能遇到的問題和挑戰(zhàn),，同時對目前針對抗凝藥物療程的大規(guī)模多中心隨機對照試驗的先導(dǎo)性 / 可行性階段獲得的經(jīng)驗教訓進行了討論。這些挑戰(zhàn)和教訓可以幫助我們通過更多的臨床試驗來改進兒科 VTE 的抗凝治療,。
LMWHs 是目前兒童 VTE 的主要治療手段
以伊諾肝素為代表的 LMWHs 已經(jīng)成為目前兒科靜脈血栓栓塞癥的最主要治療藥物,，尤其是對于藥物療程較短的觸發(fā)性 VTE。與其他抗凝藥物如維生素 K 拮抗劑（VKAs）相比,，使用 LMWHs 極少需要實驗室監(jiān)測以及靜脈穿刺,，不存在藥物食物的相互作用，療效和安全性均尚可,。
至于安全性問題,，LMWHs 導(dǎo)致的肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥也明顯少于普通肝素。因此,，低分子肝素已成為兒科靜脈血栓栓塞癥和動脈血栓形成治療的常規(guī)用藥,，并越來越多的應(yīng)用于兒科相關(guān)疾病的血栓預(yù)防，如心臟外科修補術(shù)后,、心室輔助裝置安放術(shù)后,、診斷性和治療性心導(dǎo)管插入術(shù)等，可作為普通肝素的替換藥物,。
針對伊諾肝素的劑量探索和藥效動力學（PD）試驗為兒科抗凝治療提供了重要信息,，例如依據(jù) PD 終點（通常監(jiān)測抗 Xa 因子活性）按年齡給藥。當靶向抗 Xa 因子的活性浮動時,，年齡小的患者需要在按體重給藥的基礎(chǔ)上增加伊諾肝素的劑量,，其增量通常遠高于年齡較大的兒童。
目前,，根據(jù)多項 PD 終點驅(qū)動的劑量探索研究結(jié)果和基于共識,、證據(jù)的用藥指南，依諾肝素的推薦劑量為：嬰兒 1.5 mg/kg,，兒童 1.0 mg/kg,，bid。一些專家進一步建議,，足月兒和早產(chǎn)兒的給藥劑量應(yīng)分別為 1.7 mg/kg 和 2.0 mg/kg,。但必須注意的是，這些研究均無法提供證據(jù)表明抗 Xa 因子的活性與臨床療效和安全性之間存在強關(guān)聯(lián)（如,，復(fù)發(fā)性 VTE,，嚴重出血）。
但是,，與成年病人嚴格按照體重給藥的方式不同,，兒科患者使用 LMWHs 時通常需要進行藥效監(jiān)測,。這一差異很大程度上是因為達到某一特定抗 Xa 活性所需注射的伊諾肝素劑量存在很大的個體差異。在兒科患者中,，劑量差異可高達兩到三倍,，嬰幼兒尤甚。在某些特定的兒科患者群體中,，這一藥效反應(yīng)的差異更明顯,，因此一些臨床醫(yī)師和研究人員建議對這些群體進行更頻繁的實驗室監(jiān)測。
當 LMWH 的治療周期達到 1-2 周后,，一些治療中心將一天兩次的常規(guī)劑量改為 1.5 mg/kg,，qd。相關(guān)研究數(shù)據(jù)也表明,，在療效和安全性方面,，這兩種服藥方式并無明顯差異。此外,，考慮到磺達肝癸鈉也具有與 LMWHs 相似的藥效,，這一可皮下注射的合成戊糖也成為美國某些兒科中心 VTE 治療常規(guī)用藥。
DOAC 在兒科 VTE 治療中的問題和挑戰(zhàn)?
近期 FDA 批準上市了一批成人類直接口服抗凝藥（DOACs）（見表 1）,，包括達比加群,、利伐沙班、阿哌沙班,、依度沙班,。與傳統(tǒng)的 VKAs 和 LMWHs 相比,，DOACs 具有諸多潛在優(yōu)勢：DOACs 類藥物的藥代學/藥效學（PK/PD）參數(shù)比 VKAs 更為穩(wěn)定,，極少需要進行實驗室監(jiān)測；且避免了像 LMWHs 一樣進行胃腸外給藥,。
表 1：FDA 對傳統(tǒng)抗凝藥和 DOACs 的批準應(yīng)用以及目前兒科 VTE 治療的臨床試驗經(jīng)驗/證據(jù)總結(jié)
注：DVT：深靜脈血栓形成,；PE：肺栓塞
雖然 DOACs 具有諸多優(yōu)勢，但依然存在一些具體問題,，如以下臨床場景：
患者男,，16 歲，既往體健,，無明顯誘因出現(xiàn)急性下肢深靜脈血栓形成,。在醫(yī)院接受伊諾肝素抗凝治療，預(yù)計治療周期 6-12 個月,?；颊呒磳⑷ゼ乃迣W校學習 3 個月，父母擔心其對伊諾肝素注射,、華法林藥物和實驗室監(jiān)測的依從性不佳,。他們在通過某些渠道了解到新型口服抗凝藥的信息,，想讓醫(yī)生為患者開具此類藥物處方，醫(yī)生應(yīng)如何處理,？
盡管未經(jīng) FDA 批準認證并沒有妨礙該藥物的「標簽外應(yīng)用」,，但藥品說明書和文獻研究中均極少提及安全性和療效信息，這嚴重限制了該藥在臨床上發(fā)揮最佳效應(yīng),。相比之下,，盡管華法林和低分子肝素也未能在兒科 VTE 疾病上獲得 FDA 批準，但已發(fā)表的大量 PD 試驗和藥物安全性的研究為這些藥進入兒科 VTE 常規(guī)治療提供了可靠依據(jù),。
盡管直接口服抗凝藥已批準用于成年人,，但是該藥對年輕患者的療效并不明確。在關(guān)于 DOAC 治療 VTE 的注冊試驗（FDA/EMA）中,，青壯年（＜40 歲）所占的比例極低,，例如：在達比加群 VS 華法林的靜脈血栓栓塞癥治療試驗中（RE-COVER），平均年齡為 55.0±15.8 歲,；在關(guān)于肺栓塞和深靜脈血栓形成的一線治療的初期管理（AMPLIFY）中,，平均年齡為 57.2±16.0 歲。
出于上述原因,，對于上文中所提及的青少年型患者,，在關(guān)于 DOACs 的劑量、安全性和藥效的可靠研究數(shù)據(jù)未公布之前,，我們依舊建議在家庭監(jiān)測下進行華法林藥物治療,，同時接受密切的實驗室抗凝監(jiān)測。此外,，在該案例中,，比抗凝藥的選擇更值得關(guān)注的是如何優(yōu)化患者的依從性。因此,，無需實驗室監(jiān)測,、一日一次的直接口服抗凝藥將會相當受歡迎。
與安全性,、藥效和便捷性相關(guān)的另一問題是 VTE 兒科用藥的適宜劑型,。考慮到嬰兒期（尤其是新生兒期）是兒科 VTE 發(fā)病年齡譜的高峰之一,，兒科液體制劑必須保證濃度適宜,，以便于精確測定分鐘劑量變化。在該背景下,，對這一年齡段患兒一日兩次皮下注射伊諾肝素藥物必須由限量供應(yīng)藥物的專業(yè)藥房提供或在家中由家長/監(jiān)護人或家庭護士完成,。
目前市面上的口服用華法林沒有液體劑型，只有劑量固定的片劑，這給臨床上按體重精確給藥造成了困難,，也忽略了兒童無法吞咽藥片的這一給藥難題,。? 華法林藥片通常被碾碎，加入水中或勺舀食物中送服,，這種給藥方式增加了劑量錯誤和不精確的風險,。因此，監(jiān)管部門應(yīng)要求制藥公司在上市后試驗或標簽認證試驗中開發(fā)適宜兒童（尤其是嬰兒）服用的藥物劑型,。
DOAC 試驗在兒科 VTE 中的關(guān)鍵問題和挑戰(zhàn)
DOACs 在兒童體內(nèi)存在 PK/PD 比值變異性的可能性要遠高于成年人,。并且，針對成年群體的隨機試驗已經(jīng)達到了隊列范圍的臨床效果,，這一給藥劑量方法也可通用于所有同類藥物,。一份來自國際血栓與止血學會（ISTH）的科學報告表明，由于凝血纖溶系統(tǒng)可隨年齡增長而發(fā)育完善,，并且 PK 參數(shù)（如清除率,，表觀分布容積）與年齡存在關(guān)聯(lián)性，上述給藥方式并不適用于兒科年齡譜,。
因此,，針對兒科 DOAC 的二期臨床試驗設(shè)計逐漸開始改善，即在特定年齡群組（一般從青少年開始）的 PK/PD 模型完成后,，按序分期進行年齡相關(guān)的給藥組試驗,。這一舉措能否真正避免 DOACs 在兒科用藥中的實驗室監(jiān)測仍有待確定。
目前已有可建立兒科特異性 PK/PD? 模型的新技術(shù)問世,，而在關(guān)于實驗室監(jiān)測的確切結(jié)論得出之前,，我們有必要對該技術(shù)手段進行評估。該技術(shù)通過建立生理藥代動力學/藥效動力學（PBPK/PD）模型,，將體內(nèi)的生理改變整合為多隔室 PK/PD 模型,，其中與藥物在體內(nèi)分布有關(guān)的各器官、系統(tǒng)和生理空間（如脂肪組織,、肌肉,、血液）均可視為一個隔室,。
模型最初可借鑒成人的 PK/PD 數(shù)據(jù),，隨后，可將臨床前動物試驗,、體外試驗,、前期研究以及先驗的兒科年齡隊列（如青少年組群）所得的 PK/PD 相關(guān)數(shù)據(jù)進行整合，從而擴充模型,。接著對藥物的理化性質(zhì),、代謝屬性（包括遺傳藥理學），以及藥物在兒科年齡譜內(nèi)的吸收、分布,、代謝,、排泄所造成的生理變化等各方面進行綜合整理，使模型更加完善,。
目前 PBPK/PD 建模和仿真技術(shù)的應(yīng)用已得到學術(shù)界,、藥企和監(jiān)管機構(gòu)（如 FDA）的一致支持，而且這一技術(shù)也為包括 PK/PD 研究和早期藥物研發(fā)在內(nèi)的兒科研究計劃的建立提供了實用性的解決方案,。但是,，對于口服類藥物而言，如 DOACs,，由于胃腸道內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運體的相關(guān)研究數(shù)據(jù)不足,，導(dǎo)致 PBPK/PD 模型的應(yīng)用受限，也造成了藥物吸收時體內(nèi)過程的不確定性,。
未來兒科的抗凝藥物試驗應(yīng)著重對特殊的 VTE 患兒群體進行劑量探索和實驗室監(jiān)測,，這些群體包括嬰兒、肥胖兒童,、腎功能不全患兒和先天性心臟病患兒,。在兒科 DOAC 試驗中必須認識到，兒童群體的并發(fā)癥不同于成人,，而且這些并發(fā)癥極可能引起抗凝作用的逆轉(zhuǎn),。因此，當 DOACs 的安全性和藥效得到兒科 VTE 治療試驗的證實后,，需要繼續(xù)對該類藥物逆轉(zhuǎn)作用的安全性和效果進行研究,，才能將其列入兒科 VTE 的常規(guī)用藥。
考慮到對罕見病患者進行隨機對照試驗（RCTs）的諸多困難,，例如血液病,、兒科疾病（當兩者交叉時尤甚）,，一個重要的問題引起了研究人員和臨床兒科醫(yī)師的關(guān)注：對于兒童 VTE,，除了依靠于 PK/PD 終點驅(qū)動的二期試驗結(jié)果之外，我們還能期待更多嗎,？
筆者最近就在一次座談會中參與了這一問題的討論,，而這一由 FDA 血液制品部門主辦的會議的主題恰好是兒科抗凝血藥物試驗設(shè)計中存在的挑戰(zhàn)。我們討論后的一致觀點是：能,，我們當然能期待更多,。
這一領(lǐng)域的臨床終點驅(qū)動試驗，尤其是可充分評估相對療效和安全性的試驗,，目前少之又少,。由于兒童 VTE 患者群體相對脆弱,，不良事件發(fā)生的風險較高（包括致命性/致殘性出血、肺栓塞）,，所以主治醫(yī)師應(yīng)為他們提供高質(zhì)量的治療決策,，而這是以往試驗結(jié)果所無法提供的。
因此我們必須與醫(yī)療同仁和監(jiān)管部門一起,，為 3 期臨床終點驅(qū)動試驗和 4 期上市后監(jiān)測研究的方案設(shè)計和順利執(zhí)行而共同努力,。而對于 4 期試驗，我們恰好可從順利完成的 3 期試驗中挑選特征性強的患者群體進行長期隨訪研究（前瞻性隊列研究）,。
退一步講,，即使 3 期 RCTs 并未執(zhí)行，如因可行性低,，或入組速度過慢導(dǎo)致其提前終止,，但這些應(yīng)用標準兒科終點定義而收集到的關(guān)于藥物療效和安全性的前瞻性觀察數(shù)據(jù)，仍可為兒科醫(yī)師的臨床決策提供較高質(zhì)量的證據(jù)支持,。
此外,，高效的試驗設(shè)計和對分析方法的持續(xù)改進，對兒科終點驅(qū)動試驗的成功也至關(guān)重要,，尤其是對于發(fā)病率 / 患病率較低的疾病而言,。當早期實驗數(shù)據(jù)已經(jīng)明顯證實藥效或者顯示無效，我們可通過中期分析來縮短試驗時間,，提高兒科試驗的效率,。
在預(yù)防和治療 VTE 的抗凝藥物試驗中，如果試驗設(shè)計和中期分析方案可以同時考慮到藥物療效和出血風險,，并對兩者的臨床效應(yīng)進行評定和權(quán)衡,，那么試驗的效率可明顯提高。這樣的雙變量試驗設(shè)計可以有效減少兒童血栓癥療程試驗（兒童-DOTT 試驗）的多中心評估所需的隨機性樣本數(shù)量,。
由于兒科試驗通常涉及到對于成人抗凝療法的評定,，所以我們可通過經(jīng)驗性的貝葉斯框架將成人群體的藥效數(shù)據(jù)進行整合，從而提高兒科 VTE 的事件驅(qū)動試驗的效率增益,。通過貝葉斯方法設(shè)計的終點驅(qū)動試驗,，可以更有效的對不同治療方案進行比較，從而提高臨床價值,。但施行中應(yīng)注意監(jiān)管部門對該試驗設(shè)計的指導(dǎo)要求,。
考慮到兒科罕見病的終點事件比率較低（原因可能是前期 RCTs 或多機構(gòu)前瞻性隊列研究的缺乏），所以在不違反指導(dǎo)原則的前提下,，可允許試驗樣本容量進行自適應(yīng)改變,。與非自適應(yīng)性設(shè)計相比,，這種方法明顯減少了試驗所需樣本的數(shù)量,。
關(guān)于自適應(yīng)設(shè)計的一個鮮明例子就是臨床 3 期內(nèi)部預(yù)試驗（即已提到的兒童-DOTT），該預(yù)試驗的結(jié)果可以用于改進整體試驗的樣本數(shù)量，并且納入預(yù)試驗的研究群體也可以計入最終試驗的樣本中,。
總結(jié)和未來展望
基于小劑量探索研究,、PD 試驗、非隨機的安全性和藥效試驗結(jié)果可得,，目前低分子肝素已經(jīng)成為兒科 VTE 治療中應(yīng)用最廣,、研究最多的抗凝藥物。但是,，LMWHs 尚未得到 FDA 和 EMA 對兒科該適應(yīng)癥用藥的批準,。并且，目前兒科 VTE 領(lǐng)域嚴重缺乏成功的臨床終點驅(qū)動試驗,，尤其是可有力評估相對療效和安全性的試驗,。
與傳統(tǒng)的 LMWHs 和 VKAs 相比，剛剛批準用于成人抗凝治療的 DOACs 優(yōu)勢頗多,，包括無創(chuàng)性給藥方式,，以及無需頻繁進行實驗室監(jiān)測。針對 DOACs 治療兒童 VTE 的臨床試驗正在進行之中,，包括年齡特異性劑量探索研究,、PK/PD 研究，以及 3 期臨床試驗,。
與成年群體一樣,，對于患有 VTE 的特殊兒童群體（嬰兒、肥胖兒童,、腎功能不全患兒和先天性心臟病患兒）進行劑量探索和實驗室監(jiān)測是非常必要的,。藥品包裝內(nèi)頁和已發(fā)表文獻研究中關(guān)于安全性和藥效信息的缺乏，直接限制了這些藥物的臨床價值,，而目前進行的試驗有望對這一缺陷進行彌補,。?
盡管對罕見病患者進行 RCTs 存在諸多挑戰(zhàn)，但臨床醫(yī)生仍應(yīng)該為 VTE 患兒提供有別于以往的高質(zhì)量的治療決策,。因此,，我們需致力于高效的臨床終點驅(qū)動的 3 期試驗以及上市后監(jiān)管研究的設(shè)計和執(zhí)行。
從以往和近期的兒童 VTE 的 RCTs 中可發(fā)現(xiàn),，影響試驗成功的關(guān)鍵問題就是患者招募,。而近期研究型兒科 VTE 試驗的成功因素之一就是納入了高參與度的指導(dǎo)委員會，以及效仿以往的企業(yè)贊助性試驗,，采用一些招募工具和監(jiān)管指標,。另一決定試驗成功的重要因素就是吸引大型兒童中心的積極參與。
考慮到目前存在的諸多困難,，我們認為,，當務(wù)之急是建立一個兒科試驗網(wǎng)絡(luò)（依靠政府,、制藥企業(yè)和慈善機構(gòu)的持續(xù)資金支持），從而為兒科 VTE 和其他治療領(lǐng)域的 RCTs 順利進行提供保障,。此外,，對于低患病率/發(fā)病率的兒科疾病，其臨床試驗的成功依賴于高效的試驗設(shè)計和持續(xù)的方法改進,。
