近期，一篇發(fā)表在 Blood 上的文章對(duì)目前兒童靜脈血栓栓塞癥抗凝治療存在的問(wèn)題挑戰(zhàn)和今后的發(fā)展前景進(jìn)行了綜述,。
靜脈血栓栓塞癥（VTE）的兒童發(fā)病人數(shù)日漸增多,，盡管美國(guó)食品藥品管理局（FDA）仍未對(duì)該適應(yīng)癥予以批準(zhǔn)，但抗凝治療已達(dá)成廣泛共識(shí),。目前兒科抗凝療法的用藥指導(dǎo)很大程度上依賴(lài)于成年患者的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）,、兒童患者的較小劑量探索研究以及專(zhuān)家意見(jiàn)。
近期 FDA 批準(zhǔn)了口服抗凝藥（DOACs）的上市,，包括達(dá)比加群,、利伐沙班、阿哌沙班,、依度沙班,。與傳統(tǒng)的口服維生素 K 拮抗劑和皮下注射低分子肝素（LMWHs）相比，DOACs 具有諸多潛在優(yōu)勢(shì),。但是,，這類(lèi)藥物在兒科血栓栓塞性疾病中的「標(biāo)示外應(yīng)用」造成的問(wèn)題亟需解決。
文中對(duì) LMWHs 主流療法的應(yīng)用背景進(jìn)行了綜述,，并整理了 DOACs 臨床試驗(yàn)的進(jìn)展和未來(lái)可能遇到的問(wèn)題和挑戰(zhàn),，同時(shí)對(duì)目前針對(duì)抗凝藥物療程的大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的先導(dǎo)性 / 可行性階段獲得的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)進(jìn)行了討論。這些挑戰(zhàn)和教訓(xùn)可以幫助我們通過(guò)更多的臨床試驗(yàn)來(lái)改進(jìn)兒科 VTE 的抗凝治療,。
LMWHs 是目前兒童 VTE 的主要治療手段
以伊諾肝素為代表的 LMWHs 已經(jīng)成為目前兒科靜脈血栓栓塞癥的最主要治療藥物,，尤其是對(duì)于藥物療程較短的觸發(fā)性 VTE。與其他抗凝藥物如維生素 K 拮抗劑（VKAs）相比,，使用 LMWHs 極少需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)以及靜脈穿刺,，不存在藥物食物的相互作用，療效和安全性均尚可,。
至于安全性問(wèn)題,，LMWHs 導(dǎo)致的肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥也明顯少于普通肝素。因此，低分子肝素已成為兒科靜脈血栓栓塞癥和動(dòng)脈血栓形成治療的常規(guī)用藥,，并越來(lái)越多的應(yīng)用于兒科相關(guān)疾病的血栓預(yù)防,，如心臟外科修補(bǔ)術(shù)后、心室輔助裝置安放術(shù)后,、診斷性和治療性心導(dǎo)管插入術(shù)等,，可作為普通肝素的替換藥物。
針對(duì)伊諾肝素的劑量探索和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）試驗(yàn)為兒科抗凝治療提供了重要信息,，例如依據(jù) PD 終點(diǎn)（通常監(jiān)測(cè)抗 Xa 因子活性）按年齡給藥,。當(dāng)靶向抗 Xa 因子的活性浮動(dòng)時(shí)，年齡小的患者需要在按體重給藥的基礎(chǔ)上增加伊諾肝素的劑量,，其增量通常遠(yuǎn)高于年齡較大的兒童,。
目前，根據(jù)多項(xiàng) PD 終點(diǎn)驅(qū)動(dòng)的劑量探索研究結(jié)果和基于共識(shí),、證據(jù)的用藥指南,，依諾肝素的推薦劑量為：嬰兒 1.5 mg/kg，兒童 1.0 mg/kg,，bid,。一些專(zhuān)家進(jìn)一步建議，足月兒和早產(chǎn)兒的給藥劑量應(yīng)分別為 1.7 mg/kg 和 2.0 mg/kg,。但必須注意的是,，這些研究均無(wú)法提供證據(jù)表明抗 Xa 因子的活性與臨床療效和安全性之間存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)（如，復(fù)發(fā)性 VTE,，嚴(yán)重出血）,。
但是，與成年病人嚴(yán)格按照體重給藥的方式不同,，兒科患者使用 LMWHs 時(shí)通常需要進(jìn)行藥效監(jiān)測(cè),。這一差異很大程度上是因?yàn)檫_(dá)到某一特定抗 Xa 活性所需注射的伊諾肝素劑量存在很大的個(gè)體差異。在兒科患者中,，劑量差異可高達(dá)兩到三倍,，嬰幼兒尤甚。在某些特定的兒科患者群體中,，這一藥效反應(yīng)的差異更明顯,，因此一些臨床醫(yī)師和研究人員建議對(duì)這些群體進(jìn)行更頻繁的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。
當(dāng) LMWH 的治療周期達(dá)到 1-2 周后,，一些治療中心將一天兩次的常規(guī)劑量改為 1.5 mg/kg,，qd。相關(guān)研究數(shù)據(jù)也表明,，在療效和安全性方面,，這兩種服藥方式并無(wú)明顯差異,。此外，考慮到磺達(dá)肝癸鈉也具有與 LMWHs 相似的藥效,，這一可皮下注射的合成戊糖也成為美國(guó)某些兒科中心 VTE 治療常規(guī)用藥,。
DOAC 在兒科 VTE 治療中的問(wèn)題和挑戰(zhàn)?
近期 FDA 批準(zhǔn)上市了一批成人類(lèi)直接口服抗凝藥（DOACs）（見(jiàn)表 1），包括達(dá)比加群,、利伐沙班,、阿哌沙班、依度沙班,。與傳統(tǒng)的 VKAs 和 LMWHs 相比,，DOACs 具有諸多潛在優(yōu)勢(shì)：DOACs 類(lèi)藥物的藥代學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）參數(shù)比 VKAs 更為穩(wěn)定，極少需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè),；且避免了像 LMWHs 一樣進(jìn)行胃腸外給藥,。
表 1：FDA 對(duì)傳統(tǒng)抗凝藥和 DOACs 的批準(zhǔn)應(yīng)用以及目前兒科 VTE 治療的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)/證據(jù)總結(jié)
注：DVT：深靜脈血栓形成；PE：肺栓塞
雖然 DOACs 具有諸多優(yōu)勢(shì),，但依然存在一些具體問(wèn)題,，如以下臨床場(chǎng)景：
患者男，16 歲,，既往體健,，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)急性下肢深靜脈血栓形成,。在醫(yī)院接受伊諾肝素抗凝治療,，預(yù)計(jì)治療周期 6-12 個(gè)月?；颊呒磳⑷ゼ乃迣W(xué)校學(xué)習(xí) 3 個(gè)月,，父母擔(dān)心其對(duì)伊諾肝素注射、華法林藥物和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)的依從性不佳,。他們?cè)谕ㄟ^(guò)某些渠道了解到新型口服抗凝藥的信息,，想讓醫(yī)生為患者開(kāi)具此類(lèi)藥物處方，醫(yī)生應(yīng)如何處理,？
盡管未經(jīng) FDA 批準(zhǔn)認(rèn)證并沒(méi)有妨礙該藥物的「標(biāo)簽外應(yīng)用」,，但藥品說(shuō)明書(shū)和文獻(xiàn)研究中均極少提及安全性和療效信息，這嚴(yán)重限制了該藥在臨床上發(fā)揮最佳效應(yīng),。相比之下,，盡管華法林和低分子肝素也未能在兒科 VTE 疾病上獲得 FDA 批準(zhǔn)，但已發(fā)表的大量 PD 試驗(yàn)和藥物安全性的研究為這些藥進(jìn)入兒科 VTE 常規(guī)治療提供了可靠依據(jù),。
盡管直接口服抗凝藥已批準(zhǔn)用于成年人,，但是該藥對(duì)年輕患者的療效并不明確。在關(guān)于 DOAC 治療 VTE 的注冊(cè)試驗(yàn)（FDA/EMA）中,，青壯年（＜40 歲）所占的比例極低,，例如：在達(dá)比加群 VS 華法林的靜脈血栓栓塞癥治療試驗(yàn)中（RE-COVER）,，平均年齡為 55.0±15.8 歲；在關(guān)于肺栓塞和深靜脈血栓形成的一線治療的初期管理（AMPLIFY）中,，平均年齡為 57.2±16.0 歲,。
出于上述原因，對(duì)于上文中所提及的青少年型患者,，在關(guān)于 DOACs 的劑量,、安全性和藥效的可靠研究數(shù)據(jù)未公布之前，我們依舊建議在家庭監(jiān)測(cè)下進(jìn)行華法林藥物治療,，同時(shí)接受密切的實(shí)驗(yàn)室抗凝監(jiān)測(cè),。此外，在該案例中,，比抗凝藥的選擇更值得關(guān)注的是如何優(yōu)化患者的依從性,。因此，無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè),、一日一次的直接口服抗凝藥將會(huì)相當(dāng)受歡迎,。
與安全性、藥效和便捷性相關(guān)的另一問(wèn)題是 VTE 兒科用藥的適宜劑型,?？紤]到嬰兒期（尤其是新生兒期）是兒科 VTE 發(fā)病年齡譜的高峰之一，兒科液體制劑必須保證濃度適宜,，以便于精確測(cè)定分鐘劑量變化,。在該背景下，對(duì)這一年齡段患兒一日兩次皮下注射伊諾肝素藥物必須由限量供應(yīng)藥物的專(zhuān)業(yè)藥房提供或在家中由家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人或家庭護(hù)士完成,。
目前市面上的口服用華法林沒(méi)有液體劑型,，只有劑量固定的片劑，這給臨床上按體重精確給藥造成了困難,，也忽略了兒童無(wú)法吞咽藥片的這一給藥難題,。? 華法林藥片通常被碾碎，加入水中或勺舀食物中送服,，這種給藥方式增加了劑量錯(cuò)誤和不精確的風(fēng)險(xiǎn),。因此，監(jiān)管部門(mén)應(yīng)要求制藥公司在上市后試驗(yàn)或標(biāo)簽認(rèn)證試驗(yàn)中開(kāi)發(fā)適宜兒童（尤其是嬰兒）服用的藥物劑型,。
DOAC 試驗(yàn)在兒科 VTE 中的關(guān)鍵問(wèn)題和挑戰(zhàn)
DOACs 在兒童體內(nèi)存在 PK/PD 比值變異性的可能性要遠(yuǎn)高于成年人,。并且，針對(duì)成年群體的隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到了隊(duì)列范圍的臨床效果,，這一給藥劑量方法也可通用于所有同類(lèi)藥物,。一份來(lái)自國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（ISTH）的科學(xué)報(bào)告表明，由于凝血纖溶系統(tǒng)可隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)育完善,，并且 PK 參數(shù)（如清除率,，表觀分布容積）與年齡存在關(guān)聯(lián)性,，上述給藥方式并不適用于兒科年齡譜。
因此,，針對(duì)兒科 DOAC 的二期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)逐漸開(kāi)始改善,，即在特定年齡群組（一般從青少年開(kāi)始）的 PK/PD 模型完成后，按序分期進(jìn)行年齡相關(guān)的給藥組試驗(yàn),。這一舉措能否真正避免 DOACs 在兒科用藥中的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)仍有待確定,。
目前已有可建立兒科特異性 PK/PD? 模型的新技術(shù)問(wèn)世，而在關(guān)于實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)的確切結(jié)論得出之前,，我們有必要對(duì)該技術(shù)手段進(jìn)行評(píng)估,。該技術(shù)通過(guò)建立生理藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)（PBPK/PD）模型，將體內(nèi)的生理改變整合為多隔室 PK/PD 模型,，其中與藥物在體內(nèi)分布有關(guān)的各器官,、系統(tǒng)和生理空間（如脂肪組織、肌肉,、血液）均可視為一個(gè)隔室,。
模型最初可借鑒成人的 PK/PD 數(shù)據(jù)，隨后,，可將臨床前動(dòng)物試驗(yàn),、體外試驗(yàn)、前期研究以及先驗(yàn)的兒科年齡隊(duì)列（如青少年組群）所得的 PK/PD 相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合,，從而擴(kuò)充模型,。接著對(duì)藥物的理化性質(zhì)、代謝屬性（包括遺傳藥理學(xué)）,，以及藥物在兒科年齡譜內(nèi)的吸收,、分布,、代謝,、排泄所造成的生理變化等各方面進(jìn)行綜合整理，使模型更加完善,。
目前 PBPK/PD 建模和仿真技術(shù)的應(yīng)用已得到學(xué)術(shù)界,、藥企和監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如 FDA）的一致支持，而且這一技術(shù)也為包括 PK/PD 研究和早期藥物研發(fā)在內(nèi)的兒科研究計(jì)劃的建立提供了實(shí)用性的解決方案,。但是,，對(duì)于口服類(lèi)藥物而言，如 DOACs,，由于胃腸道內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的相關(guān)研究數(shù)據(jù)不足,，導(dǎo)致 PBPK/PD 模型的應(yīng)用受限，也造成了藥物吸收時(shí)體內(nèi)過(guò)程的不確定性,。
未來(lái)兒科的抗凝藥物試驗(yàn)應(yīng)著重對(duì)特殊的 VTE 患兒群體進(jìn)行劑量探索和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè),，這些群體包括嬰兒,、肥胖兒童、腎功能不全患兒和先天性心臟病患兒,。在兒科 DOAC 試驗(yàn)中必須認(rèn)識(shí)到,，兒童群體的并發(fā)癥不同于成人，而且這些并發(fā)癥極可能引起抗凝作用的逆轉(zhuǎn),。因此,，當(dāng) DOACs 的安全性和藥效得到兒科 VTE 治療試驗(yàn)的證實(shí)后，需要繼續(xù)對(duì)該類(lèi)藥物逆轉(zhuǎn)作用的安全性和效果進(jìn)行研究,，才能將其列入兒科 VTE 的常規(guī)用藥,。
考慮到對(duì)罕見(jiàn)病患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）的諸多困難，例如血液病,、兒科疾?。ó?dāng)兩者交叉時(shí)尤甚），一個(gè)重要的問(wèn)題引起了研究人員和臨床兒科醫(yī)師的關(guān)注：對(duì)于兒童 VTE,，除了依靠于 PK/PD 終點(diǎn)驅(qū)動(dòng)的二期試驗(yàn)結(jié)果之外,，我們還能期待更多嗎？
筆者最近就在一次座談會(huì)中參與了這一問(wèn)題的討論,，而這一由 FDA 血液制品部門(mén)主辦的會(huì)議的主題恰好是兒科抗凝血藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì)中存在的挑戰(zhàn),。我們討論后的一致觀點(diǎn)是：能，我們當(dāng)然能期待更多,。
這一領(lǐng)域的臨床終點(diǎn)驅(qū)動(dòng)試驗(yàn),，尤其是可充分評(píng)估相對(duì)療效和安全性的試驗(yàn)，目前少之又少,。由于兒童 VTE 患者群體相對(duì)脆弱,，不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高（包括致命性/致殘性出血、肺栓塞）,，所以主治醫(yī)師應(yīng)為他們提供高質(zhì)量的治療決策,，而這是以往試驗(yàn)結(jié)果所無(wú)法提供的。
因此我們必須與醫(yī)療同仁和監(jiān)管部門(mén)一起,，為 3 期臨床終點(diǎn)驅(qū)動(dòng)試驗(yàn)和 4 期上市后監(jiān)測(cè)研究的方案設(shè)計(jì)和順利執(zhí)行而共同努力,。而對(duì)于 4 期試驗(yàn)，我們恰好可從順利完成的 3 期試驗(yàn)中挑選特征性強(qiáng)的患者群體進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究（前瞻性隊(duì)列研究）,。
退一步講,，即使 3 期 RCTs 并未執(zhí)行，如因可行性低,，或入組速度過(guò)慢導(dǎo)致其提前終止,，但這些應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)兒科終點(diǎn)定義而收集到的關(guān)于藥物療效和安全性的前瞻性觀察數(shù)據(jù)，仍可為兒科醫(yī)師的臨床決策提供較高質(zhì)量的證據(jù)支持,。
此外,，高效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和對(duì)分析方法的持續(xù)改進(jìn),，對(duì)兒科終點(diǎn)驅(qū)動(dòng)試驗(yàn)的成功也至關(guān)重要，尤其是對(duì)于發(fā)病率 / 患病率較低的疾病而言,。當(dāng)早期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)明顯證實(shí)藥效或者顯示無(wú)效,，我們可通過(guò)中期分析來(lái)縮短試驗(yàn)時(shí)間，提高兒科試驗(yàn)的效率,。
在預(yù)防和治療 VTE 的抗凝藥物試驗(yàn)中,，如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)和中期分析方案可以同時(shí)考慮到藥物療效和出血風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)兩者的臨床效應(yīng)進(jìn)行評(píng)定和權(quán)衡,，那么試驗(yàn)的效率可明顯提高,。這樣的雙變量試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以有效減少兒童血栓癥療程試驗(yàn)（兒童-DOTT 試驗(yàn)）的多中心評(píng)估所需的隨機(jī)性樣本數(shù)量。
由于兒科試驗(yàn)通常涉及到對(duì)于成人抗凝療法的評(píng)定,，所以我們可通過(guò)經(jīng)驗(yàn)性的貝葉斯框架將成人群體的藥效數(shù)據(jù)進(jìn)行整合,，從而提高兒科 VTE 的事件驅(qū)動(dòng)試驗(yàn)的效率增益。通過(guò)貝葉斯方法設(shè)計(jì)的終點(diǎn)驅(qū)動(dòng)試驗(yàn),，可以更有效的對(duì)不同治療方案進(jìn)行比較,，從而提高臨床價(jià)值。但施行中應(yīng)注意監(jiān)管部門(mén)對(duì)該試驗(yàn)設(shè)計(jì)的指導(dǎo)要求,。
考慮到兒科罕見(jiàn)病的終點(diǎn)事件比率較低（原因可能是前期 RCTs 或多機(jī)構(gòu)前瞻性隊(duì)列研究的缺乏）,，所以在不違反指導(dǎo)原則的前提下，可允許試驗(yàn)樣本容量進(jìn)行自適應(yīng)改變,。與非自適應(yīng)性設(shè)計(jì)相比,，這種方法明顯減少了試驗(yàn)所需樣本的數(shù)量。
關(guān)于自適應(yīng)設(shè)計(jì)的一個(gè)鮮明例子就是臨床 3 期內(nèi)部預(yù)試驗(yàn)（即已提到的兒童-DOTT）,，該預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果可以用于改進(jìn)整體試驗(yàn)的樣本數(shù)量,，并且納入預(yù)試驗(yàn)的研究群體也可以計(jì)入最終試驗(yàn)的樣本中。
總結(jié)和未來(lái)展望
基于小劑量探索研究,、PD 試驗(yàn),、非隨機(jī)的安全性和藥效試驗(yàn)結(jié)果可得，目前低分子肝素已經(jīng)成為兒科 VTE 治療中應(yīng)用最廣,、研究最多的抗凝藥物,。但是,，LMWHs 尚未得到 FDA 和 EMA 對(duì)兒科該適應(yīng)癥用藥的批準(zhǔn),。并且，目前兒科 VTE 領(lǐng)域嚴(yán)重缺乏成功的臨床終點(diǎn)驅(qū)動(dòng)試驗(yàn),，尤其是可有力評(píng)估相對(duì)療效和安全性的試驗(yàn),。
與傳統(tǒng)的 LMWHs 和 VKAs 相比，剛剛批準(zhǔn)用于成人抗凝治療的 DOACs 優(yōu)勢(shì)頗多,，包括無(wú)創(chuàng)性給藥方式,，以及無(wú)需頻繁進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè),。針對(duì) DOACs 治療兒童 VTE 的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中，包括年齡特異性劑量探索研究,、PK/PD 研究,，以及 3 期臨床試驗(yàn)。
與成年群體一樣,，對(duì)于患有 VTE 的特殊兒童群體（嬰兒,、肥胖兒童、腎功能不全患兒和先天性心臟病患兒）進(jìn)行劑量探索和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)是非常必要的,。藥品包裝內(nèi)頁(yè)和已發(fā)表文獻(xiàn)研究中關(guān)于安全性和藥效信息的缺乏,，直接限制了這些藥物的臨床價(jià)值，而目前進(jìn)行的試驗(yàn)有望對(duì)這一缺陷進(jìn)行彌補(bǔ),。?
盡管對(duì)罕見(jiàn)病患者進(jìn)行 RCTs 存在諸多挑戰(zhàn),，但臨床醫(yī)生仍應(yīng)該為 VTE 患兒提供有別于以往的高質(zhì)量的治療決策。因此,，我們需致力于高效的臨床終點(diǎn)驅(qū)動(dòng)的 3 期試驗(yàn)以及上市后監(jiān)管研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行,。
從以往和近期的兒童 VTE 的 RCTs 中可發(fā)現(xiàn)，影響試驗(yàn)成功的關(guān)鍵問(wèn)題就是患者招募,。而近期研究型兒科 VTE 試驗(yàn)的成功因素之一就是納入了高參與度的指導(dǎo)委員會(huì),，以及效仿以往的企業(yè)贊助性試驗(yàn)，采用一些招募工具和監(jiān)管指標(biāo),。另一決定試驗(yàn)成功的重要因素就是吸引大型兒童中心的積極參與,。
考慮到目前存在的諸多困難，我們認(rèn)為,，當(dāng)務(wù)之急是建立一個(gè)兒科試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)（依靠政府,、制藥企業(yè)和慈善機(jī)構(gòu)的持續(xù)資金支持），從而為兒科 VTE 和其他治療領(lǐng)域的 RCTs 順利進(jìn)行提供保障,。此外,，對(duì)于低患病率/發(fā)病率的兒科疾病，其臨床試驗(yàn)的成功依賴(lài)于高效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和持續(xù)的方法改進(jìn),。
