在慢性腎臟病患者中,，胰島素抵抗（IR）作為心血管疾病新危險(xiǎn)因子,，參與心血管疾病（CVD）的病理生理過(guò)程,。那么,，IR 如何影響 CKD 患者中 CVD 的發(fā)生與發(fā)展？有什么內(nèi)在機(jī)制,？有什么治療措施有助于改善 CKD 患者胰島素抵抗呢,？來(lái)自澳大利亞 Doris T. Chan 等對(duì)此進(jìn)行綜述，發(fā)表在最近一期的 Nephrol Dial Transplant 上,。

胰島素抵抗的定義?

胰島素抵抗 (IR) 是一種對(duì)循環(huán)中正常水平胰島素的生物反應(yīng)受損的狀態(tài),，常伴有高胰島素血癥以維持血糖穩(wěn)定。其以胰島素介導(dǎo)的血糖處置失調(diào),、血糖利用障礙,、脂質(zhì)異常蓄積、脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)分解活動(dòng)增加為特征,。在肝臟內(nèi),，葡萄糖生成增加伴肝糖原合成減少。

胰島素對(duì)血管功能影響的作用機(jī)制

胰島素是一種重要的血管舒張,、細(xì)胞生長(zhǎng)和蛋白代謝調(diào)節(jié)劑,。其作用主要通過(guò)激活兩條信號(hào)通路完成。在血管內(nèi),，磷脂酰肌醇-3 激酶 (PI3K) 通路激活增加內(nèi)皮一氧化碳合成酶 (eNOS) 的合成和血管舒張劑一氧化碳的生成,。相反地，分裂素活化蛋白激酶 (MAPK) 通路激活增加粘附分子和血管收縮劑內(nèi)皮素 (ET-1) 的產(chǎn)生和釋放,。MAPK 通路的激活同時(shí)產(chǎn)生負(fù)反饋信號(hào),，抑制 PI3K 通路（圖 1）。 正常情況下,，兩條通路間相互平衡,，保持血管健康。IR 將導(dǎo)致 PI3K 通路受損,，MAPK 通路相對(duì)增強(qiáng),。

圖 1 胰島素作用對(duì)血管功能的影響機(jī)制 胰島素受體激活通過(guò)兩條信號(hào)通路調(diào)節(jié)血管緊張度。胰島素與其受體結(jié)合后,，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致β亞單位的自磷酸化,，包括 IRS-1 等的細(xì)胞內(nèi)蛋白的磷酸化，從而激活受體,。IRS-1 與 PI3-K 酶結(jié)合增加 eNOS 的合成，從而增加血管舒張物一氧化氮的生成。另一方面,，MAPK 通路的激活引發(fā)粘附分子和血管收縮劑 ET-1 的釋放,。eNOS： 內(nèi)皮一氧化氮合成酶; ET-1：內(nèi)皮素-1; GLUT-4：4 型血糖轉(zhuǎn)運(yùn)體; IRS-1：胰島素受體底物-1; NO：一氧化氮; MAPK：分裂素活化蛋白激酶; PI3-Kinase：磷脂酰肌醇-3 激酶

如何評(píng)估 IR

高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(yàn) (HEGC) 是用于直接評(píng)估 IR 的金標(biāo)準(zhǔn)。在臨床和流行病學(xué)研究中,，對(duì)血糖,、胰島素和脂肪因子（adipokines）的測(cè)定已經(jīng)取代 HEGC，用于評(píng)估 IR,。在 CKD 患者中,，胰島素抵抗評(píng)估穩(wěn)態(tài)模型 (HOMA-IR) 與 HEGC 相關(guān)性良好。

IR 與 CKD 的相關(guān)作用

IR 在非糖尿病性 CKD 患者的疾病早期已經(jīng)出現(xiàn),，并與腎功能的下降呈線性相關(guān)關(guān)系,。IR 與 CKD 的相互作用存在多種可能的內(nèi)在機(jī)制，包括血糖失調(diào),、尿毒癥毒素增多,、高血壓、炎癥,、礦物質(zhì)代謝異常,、脂質(zhì)代謝異常、酸中毒等（圖 2）,。

圖 2 胰島素與慢性腎臟病相關(guān)作用的可能機(jī)制 CKD：慢性腎臟病; FFA：游離脂肪酸; IR：胰島素抵抗; IL-6：白介素-6; Nrf2： 核因子紅細(xì)胞系統(tǒng)相關(guān)因子 2; RAAS：腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng); ROS：活性氧簇; TNF-α：腫瘤壞死因子-α

在 CKD 患者通過(guò)改善 IR 影響血管功能的措施

生活方式改變：

減輕體重,、低糖飲食、低脂飲食,、減肥手術(shù),、奧利斯特 Orlistat 通過(guò)限制飲食中脂肪攝入達(dá)到減輕體重、戒煙,。

藥物干預(yù)：

二甲雙胍,、噻唑烷二酮類通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增生物激活受體（PPAR-γ）改善胰島素抵抗、阿卡波糖,、腸促胰島素相關(guān)治療,、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷劑、維生素 D,、抗氧化劑（維生素 E,、歐米伽 3 脂肪酸）

新型藥物：

膽汁酸多價(jià)螯合制 (BASs)、選擇性 PPAR-γ調(diào)節(jié)劑,、雙 PPAR 調(diào)節(jié)劑（PPAR-α/γ等）,、腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑（益生元等）。

胰島素抵抗是 CKD 患者心血管相關(guān)危險(xiǎn)因子,，在血管功能的調(diào)節(jié)中起重要作用,。非藥物和藥物干預(yù)通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素抵抗,，改善血管功能，可能有助于減少 CKD 患者心血管相關(guān)結(jié)局的發(fā)生,。需要更多大型,、硬終點(diǎn)的臨床研究確定相關(guān)減少胰島素抵抗的干預(yù)措施對(duì) CKD 患者心血管相關(guān)結(jié)局的影響。