慢性腎臟病患者中,，骨與礦物質(zhì)代謝異常（CKD-MBD）并不少見,，激活成纖維細(xì)胞生長因子 23（FGF23）在 CKD-MBD 中的病理生理過程中扮演重要角色,。新近研究表明,，F(xiàn)GF23 不僅參與 CKD-MBD 的病理過程，與 Klotho 形成 Klotho/FGF23 軸,，還參與慢性腎臟?。–KD）患者的心腎交互作用，南京醫(yī)科大學(xué) Xiang Lu 等對(duì)此進(jìn)行綜述,，發(fā)表在最近一期的 Kidney Disease 上,。

FGF23 作為 FGF 家族成員之一,，與 FGF19,、FGF21 具有類似獨(dú)特結(jié)構(gòu)。其主要來源于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞,，受血磷,、活性維生素 D、甲狀旁腺激素和 Klotho 等調(diào)節(jié),。FGF23 在骨骼中生成,，參與維持機(jī)體的礦物質(zhì)代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

Klotho 分為膜 Kotho 和循環(huán)中可溶性 Klotho（圖 1）,。FGF23 信號(hào)通路的啟動(dòng),，依賴 FGF23 與成纖維細(xì)胞生長因子受體 (FGFRs) 相結(jié)合，膜 Klotho 有助于 FGFRs 選擇性地與 FGF23 結(jié)合,，介導(dǎo) FGF23 信號(hào)通路,。跨細(xì)胞膜的 Klotho 細(xì)胞外組分通過分泌酶離解并進(jìn)入血液循環(huán),，成為可溶性 Klotho（圖 2）,。可溶性 Klotho 不僅激活 FGFRs 轉(zhuǎn)導(dǎo) FGF23 信號(hào)通路,，還作為酶和激素樣物質(zhì)發(fā)揮各種生物活性功能,。 FGF23 依賴 Klotho,，激活 FGFRs 發(fā)揮其生物學(xué)作用。然而,，過高的 FGF23 同樣依賴 Klotho 啟動(dòng)病理性效應(yīng),。

圖 1? 可溶性 Klotho 的來源

在正常生理狀態(tài)，腎臟是循環(huán)中 Klotho 的主要來源,。腎臟近端和遠(yuǎn)端小管均能表達(dá) Klotho 膜蛋白,，可能通過選擇性剪切產(chǎn)生分泌性 Klotho 蛋白。分泌性 Klotho 蛋白只包含 Kl1 結(jié)構(gòu)域（左側(cè)）,，直接分泌進(jìn)入血液循環(huán),。其生物學(xué)功能還未完全清楚。膜 Klotho 蛋白的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域含有 Kl1 和 Kl2,，通過分泌酶（secretases）剪切為全細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域或 Kl1 結(jié)構(gòu)域,，直接發(fā)揮生物學(xué)作用。

圖 2 成纖維細(xì)胞生長因子 23 (FGF23) 和 Klotho 相互作用的模式圖?

膜 Klotho (綠色) 結(jié)合成纖維細(xì)胞生長因子受體 (FGFR) (橙棕色),，結(jié)合 FGF23(白色+紫色) 形成 FGF23/2FGFR2/Klotho 復(fù)合物,。在這個(gè)復(fù)合物中，Klotho 作為受體替代硫酸乙酰肝素轉(zhuǎn)導(dǎo) FGF23 信號(hào),。FGF23 的受體 FGFRs 包括 FGFR1c,、FGFR3c 和 FGFR4，作為 FGF23 的高親和力受體（左側(cè)）,?？扇苄?Klotho 可能形成類似的復(fù)合物， 減少 FGF23 介導(dǎo)的副作用（中部）,?？扇苄?Klotho 通過獨(dú)立性 FGF23 發(fā)揮其多種生物學(xué)效應(yīng)（右側(cè)）。

在 CKD 的早期階段,，血液和尿中 Klotho 減少,，伴隨血液中 FGF23 升高。這種變化可作為腎功能不全的早期生物學(xué)標(biāo)記,，同時(shí)作為 CKD 患者和普通人群心血管疾?。–VD）和死亡的預(yù)測因子。此外,，Klotho 減少,，與 CKD 進(jìn)展、CKD 患者中血管鈣化,、心臟纖維化,、心臟肥大相關(guān)，參與 CVD 發(fā)生的病理過程,。

預(yù)防 Klotho 減少,，增加內(nèi)源性 Klotho 產(chǎn)生,，或外源性補(bǔ)充 Klotho 減少腎臟纖維化，延緩 CKD 進(jìn)展,，改善 CKD 患者的礦物質(zhì)代謝,，改善心肌病和減輕血管鈣化。然而,，通過 FGF23 抗體完全消耗 FGF23,，卻增加血管鈣化和高磷血癥，因此,，對(duì)于 CKD 患者中存在的高水平 FGF23,，需要通過干預(yù)措施降低 FGF23，但不能完全清除血液中的 FGF23,，需要保持低水平的 FGF23.

總的來說,，Klotho/FGF23 不僅可作為 CKD 和 CVD 的診斷和/或預(yù)后生物標(biāo)記物，同時(shí)也參與 CKD 和 CVD 的病理生理過程,。Klotho/FGF23 軸可能成為腎病臨床治療中的新靶標(biāo),。