糖尿病腎臟病變（Diabetic kidney disease,，DKD）和糖尿病腎?。―iabetic nephropathy,，DN）是終末期腎?。‥SRD）的主要原因。在美國(guó),，30% 至 50% 的 ESRD 由糖尿?。―M）引起。但值得注意的是,，只有 30% 至 40% 的 DM 患者患有 DN,。
美國(guó)亨利福特醫(yī)院腎臟病與高血壓科的 Kausik Umanath 教授和范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心腎臟病與高血壓科的 Julia B. Lewis 教授在 AJKD 雜志近期推出的系列課程中概述并詳細(xì)討論了 DN 的流行病學(xué)、病理生理學(xué),、診斷和治療的相關(guān)知識(shí),，為腎臟病學(xué)的受訓(xùn)人員提供專業(yè)核心知識(shí)。
一,、流行病學(xué)
DKD 的腎功能減退可能由許多不同的原因?qū)е?，包括高血壓性腎硬化和未知的急性腎損傷等。DN 是一種診斷,，指的是因 DM 對(duì)腎臟的影響導(dǎo)致 DM 患者的腎臟中出現(xiàn)特定的病理結(jié)構(gòu)和功能變化,。這些變化導(dǎo)致以蛋白尿,、高血壓和腎功能漸進(jìn)性降低為特征的臨床表現(xiàn),。
DN 具有多基因遺傳和家族聚集特征，并因種族和民族而異,。正在進(jìn)行的研究試圖鑒定與 DN 發(fā)展相關(guān)的特定遺傳因素和基因,。但是由于其非簡(jiǎn)單的孟德爾遺傳特征和在不同人群中基因間相互作用的差異，幾個(gè)確定的候選基因,，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2,，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和內(nèi)皮型一氧化氮合成酶，尚未獲得公認(rèn),。
二,、病理生理學(xué)
糖尿病環(huán)境引起的糖基化終產(chǎn)物的產(chǎn)生和循環(huán)、生長(zhǎng)因子的加工以及血液動(dòng)力學(xué)和激素的變化,，導(dǎo)致活性氧和炎癥介質(zhì)的釋放,，會(huì)引起腎小球超濾、腎小球高血壓,、腎肥大和腎小球組成改變,，臨床表現(xiàn)為蛋白尿和高血壓。病理學(xué)上,，腎臟發(fā)生多種改變,，包括細(xì)胞外基質(zhì)沉積（主要是系膜）、腎小球基底膜增厚,、增殖改變和腎小管萎縮,，最終導(dǎo)致間質(zhì)纖維化和腎小球硬化（見圖 1）,。
圖 1 糖尿病腎病的病理生理學(xué)
腎組織檢查顯示腎小球基底膜增厚和系膜擴(kuò)張。DN 的典型病理?yè)p害是結(jié)節(jié)性的,，結(jié)節(jié)通常是無細(xì)胞,，并且通過過碘酸-希夫染色呈陽性，但僅有 10%?50% 的 DM 患者行活檢檢查,。更常見的是彌漫性腎小球病變,，其特征在于彌漫性系膜基質(zhì)擴(kuò)張（見圖 2）。
圖 2 糖尿病腎病病理圖
值得注意的是,，在其他疾病狀態(tài),，如膜增生性腎小球腎炎、淀粉樣變性和輕鏈沉積疾病中可以看到類似于結(jié)節(jié)性和彌漫性病變,。因此,，特異性染色、免疫熒光染色,、電子顯微鏡檢查結(jié)合患者的臨床病史將有助于診斷,。
三、自然病史
Kussman 等人基于研究發(fā)現(xiàn),，在 T1DM 診斷后 11 至 23 年出現(xiàn)蛋白尿,，在 13 至 25 年后血清肌酐開始增加，在 18 至 30 年后發(fā)展為 ESRD,。而更加敏感的尿白蛋白排泄檢測(cè)發(fā)現(xiàn),，在 DM 診斷后 5 至 10 年，大多數(shù)患者在發(fā)生大量白蛋白尿（>300 mg/g 肌酐）之前就存在微量白蛋白尿（30-300 mg/g 肌酐）,。
微量白蛋白尿和大量白蛋白尿分別被 KDIGO 指南稱為 A2 和 A3,。縱向研究 T2DM 患者的自然病史與 T1DM 患者基本相同,。但是,，T2DM 患者的發(fā)病時(shí)機(jī)很難評(píng)估，在診斷之前,，患者可能就已經(jīng)出現(xiàn)蛋白尿,，并且腎活檢有 DN 病變。另外,，大血管并發(fā)癥可以發(fā)生在 T2DM 患者病程中的任何時(shí)刻,，而 T1DM 患者發(fā)展為晚期腎病才明顯。腎功能惡化和 DN 進(jìn)展的最大預(yù)測(cè)指標(biāo)是蛋白尿（圖 3）,。
圖 3 終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)與 eGFR 降低和 ACR 增加的關(guān)系
根據(jù)對(duì) 20 世紀(jì) 80～90 年代進(jìn)行的 T2DM 患者的隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn),，心血管死亡比 ESRD 更頻繁。然而,，最近研究顯示,，ESRD 的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于心血管死亡（IRR：4.92）和全因死亡率（IRR：2.61）,。這可能說明旨在減少 DM 或心血管疾病并發(fā)癥的多種療法，已經(jīng)充分降低了大血管并發(fā)癥的發(fā)生率,，從而使更多的患者進(jìn)展至 ESRD,。
最近有報(bào)道指出，盡管活檢證實(shí)為 DN,，但高達(dá) 25% 的 T2DM 患者和腎功能減退的患者很少或沒有蛋白尿,。造成這種變化的原因尚不清楚?？赡芎烷L(zhǎng)期 RAS 抑制劑治療,、未診斷的急性腎損傷或影響前述傳統(tǒng)自然史的其他因素有關(guān)。
四,、糖尿病腎病診斷
對(duì)于伴有 DM 和腎病證據(jù)（例如蛋白尿,、血尿或 eGFR 下降）的患者，最重要的是鑒別是否為 DN 和/或其他腎臟疾病,。
對(duì)于 T1DM 患者,，自然病程和進(jìn)展時(shí)間線有助于 DN 的診斷。在 T1DM 診斷之前 5 年或之后 25 年出現(xiàn)顯著白蛋白尿,，發(fā)生 DN 的可能性降低,。此外，95% 的 T1DM 和 DN 患者患有糖尿病視網(wǎng)膜病變,，因此缺乏視網(wǎng)膜病變可能意味著不是 DN,。由于眼科檢查不敏感，因此必須獲得 7 個(gè)視野的眼底照片并加強(qiáng)腎活檢,。
對(duì)于 T2DM 患者，視網(wǎng)膜病變僅與約 60% 至 65% 的病例中的 DN 相一致,。因此,，缺失視網(wǎng)膜病變不會(huì)對(duì) DN 的診斷產(chǎn)生高的陰性預(yù)測(cè)值。此外,，T2DM 的發(fā)病一般是未知的,，所以不能可靠地使用自然史時(shí)間線來輔助診斷。醫(yī)師需要通過包括病史,、體格檢查以及實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查,，以確定腎活檢是否有益。
關(guān)于什么時(shí)候開展 DM 患者的腎活檢沒有正式的實(shí)踐指南,。
五,、糖尿病腎病的治療
DN 的治療可分為 4 大領(lǐng)域：降低心血管風(fēng)險(xiǎn)、控制血糖,、控制血壓,、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）,。
1. 降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)
DN 患者必然有 DM，因此心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著,，并且是腎衰竭的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn),。治療方法包括戒煙和降脂治療。由于這些治療方法對(duì)改變腎臟疾病療效的數(shù)據(jù)不足,，本綜述不詳述,。
2. 控制血糖
對(duì)于 T1DM 患者，大型研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示,，血糖控制對(duì)微血管并發(fā)癥的有益作用是顯著且持久的,。
對(duì)于 T2DM 患者，數(shù)據(jù)并不明了,。最近的三項(xiàng)大型研究顯示,，強(qiáng)化血糖控制對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)和腎臟沒有益處，除了 1 項(xiàng)試驗(yàn)顯示白蛋白尿減少,，但對(duì)保護(hù)腎功能并沒有益處,。而 HbA1c 濃度接近 6.0% 時(shí)，3 項(xiàng)試驗(yàn)都顯示強(qiáng)化血糖控制相關(guān)的低血糖事件增加,。因此,，強(qiáng)化血糖控制至 HbA1c 水平為 7.0% 可防止微血管（非大血管）并發(fā)癥（UKPDS），但是目前還不清楚進(jìn)一步降低 HbA1c 水平是否有用,，特別是對(duì)于腎病的預(yù)防,。
根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，早期患者應(yīng)該強(qiáng)化血糖控制,，目標(biāo)是 HbA1c 水平為 7.0%,，以減少微血管并發(fā)癥和 DN 進(jìn)展。任何進(jìn)一步降低的益處都未經(jīng)證實(shí),，并可能使患者處于低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)中,。這與目前的美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）和 KDOQI 臨床實(shí)踐指南一致。
3. 血壓控制
根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),，顯著降低血壓對(duì)于 DN 患者的治療非常重要,。心血管事件發(fā)生率和腎臟事件發(fā)生率隨著血壓升高而增加，隨著治療而降低,。目前的 KDOQI 指南推薦目標(biāo)血壓<130/80 mmHg,，而 JNC8 指南建議對(duì)大多數(shù) T2DM 和 DN 患者的目標(biāo)血壓為<140/90 mmHg，但需要個(gè)體化,。我們建議應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)降壓治療,，目標(biāo)血壓<140/90 mmHg。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),，應(yīng)該在治療方案中加入 1～2 個(gè)降壓藥物,。
4. 抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）
RAS 抑制已被證明是減緩 DN 進(jìn)展的最有效的單一療法?，F(xiàn)有證據(jù)支持使用 RAS 阻斷劑治療 DN 患者，以減緩 DN 進(jìn)展和額外的 BP 控制,。雖然 RAS 阻滯劑對(duì)降低蛋白尿有效,，但其不良事件（高鉀血癥、急性腎損傷和心血管事件增加）和并不可預(yù)防 ESRD 的特性,，阻礙了其使用,。
5. 新興療法
目前已經(jīng)嘗試針對(duì)多種損傷分子機(jī)制（包括炎癥、纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積）的多種療法,，但迄今取得成功者極少,。使用第三代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（曲格列酮）90 天，可減少 DN 的蛋白尿,，并且沒有顯著的安全性問題,。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將確定白蛋白尿的減少是否會(huì)有效預(yù)防 DN 發(fā)展和 ESRD 發(fā)展。
鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT2）抑制劑是已批準(zhǔn)用于治療糖尿病的相對(duì)較新的藥物,。其作用機(jī)制是阻斷近端小管中的葡萄糖和鈉攝取,，從而產(chǎn)生鈉尿和糖尿排泄。近日,，以心血管安全性為目的的兩項(xiàng)研究（EMPA-REG 和 CANVAS）顯示,，SGLT2 抑制劑可顯著減少心血管疾病的危險(xiǎn)，還顯示 SGLT2 抑制劑對(duì)腎臟結(jié)局有積極影響,，但這些是在評(píng)估心血管安全性的試驗(yàn)中是次要結(jié)果,。目前有多項(xiàng)正在進(jìn)行的腎臟結(jié)局試驗(yàn)在研究 SGLT2 抑制劑對(duì)減緩 DN 進(jìn)展的有效性。
最后,，目前正在研究的用于治療 DN 的其他干預(yù)措施,，包括降低尿酸和碳酸氫鹽水平。
6. 治療的其它注意事項(xiàng)
除了降低心血管風(fēng)險(xiǎn),、控制血糖,、控制血壓以及抑制 RAS 之外，在 DN 患者的治療中還有一些獨(dú)特的問題需要考慮：
（1）30% 到 45% 的胰島素被腎臟代謝并清除,。因此，隨著腎功能降低,，胰島素持續(xù)作用時(shí)間更長(zhǎng),，使患者處于低血糖發(fā)作的危險(xiǎn)中；
（2）大多數(shù)口服降血糖藥物被腎代謝和清除,。因此,，隨著腎功能降低，這些藥物和胰島素的劑量通常必須降低,；
（3）如果發(fā)生低血糖癥,，可能需要持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間,，因此需要住院觀察；
（4）二甲雙胍禁用于 eGFR<30 mL/min/1.73 m2的患者,，因?yàn)檫@些患者與嚴(yán)重乳酸性酸中毒相關(guān),；
（5）許多較新的口服和注射糖尿病藥物應(yīng)注意劑量調(diào)整，這些新藥中有兩類,，即二肽基肽酶 4（DPP-4）和 SGLT2 抑制劑,，已經(jīng)證實(shí)了心血管疾病的益處。因此,，應(yīng)該熟悉這些藥物及其在腎功能減退的患者中的劑量,；
（6）IV 型腎小管性酸中毒在 DM 患者中常見。因此,，任何腎功能水平的 DN 患者都有高血鉀和代謝性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn),。這種特定的腎小管運(yùn)輸缺陷可以用低鉀飲食、利尿劑和補(bǔ)充堿來治療,。治療這種疾病對(duì)于這些患者能夠接受持續(xù)不間斷的 RAS 阻斷藥物療法至關(guān)重要,，否則這些藥物會(huì)因高鉀血癥而劑量受限或完全排除；
（7）碘化放射造影劑,、容積減少或非甾體抗炎藥,，會(huì)使 DN 患者發(fā)生急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加；
（8）DM 也是動(dòng)靜脈瘺成熟失敗的已知風(fēng)險(xiǎn)因素,。與所有 4 期 CKD 患者一樣,，透析通路規(guī)劃至關(guān)重要。
看完本文的知識(shí)更新,，做幾道題目測(cè)試一下自己掌握了多少知識(shí)吧,？
病例 1：52 歲女性，1 年前診斷為 2 型糖尿病,，3 個(gè)月前發(fā)現(xiàn)蛋白尿,，有糖尿病家族史。體格檢查：血壓 140/95 mmHg,，眼底檢查正常,，其他無明顯表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：血清肌酐濃度為 0.9 mg/dL（79.6μmol/L）,，尿液分析顯示：蛋白質(zhì)（3+）,，具有不顯著的沉積物。以下哪項(xiàng)陳述是正確的,？
（A）T2DM 診斷后 6 個(gè)月發(fā)現(xiàn)蛋白尿,，強(qiáng)烈反對(duì)糖尿病腎病的診斷。
（B）正常的眼底檢查結(jié)果強(qiáng)烈提示另一種診斷。
（C）最可能的診斷是糖尿病腎病,。
（D）大多數(shù)糖尿病腎病患者的血壓升高僅在腎功能下降后出現(xiàn),。
病例 2：一名患有 2 型糖尿病的 48 歲肥胖非裔美國(guó)女性。目前每天使用二甲雙胍 500 mg bid,，賴諾普利 20 mg qd,。血壓為 129/74 mmHg，體檢結(jié)果無其他表現(xiàn),。主要實(shí)驗(yàn)室結(jié)果包括：鉀 4.7mEq/L,，血清肌酐 0.9 mg/dL（79.6μmol/L）；ACR 400 mg/g,；HbA1c 9.1%,。根據(jù)證據(jù)，該患者的 HbA1c 濃度應(yīng)該達(dá)到什么目標(biāo),？
（A）盡可能接近 6%（B）約 7%（C）8% 至 9% 之間 ?（D）HbA1c 與微血管結(jié)果之間沒有關(guān)系,。
病例 3：一名 52 歲的 2 型糖尿病患者伴白血病并發(fā)視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和 CKD3 期,。目前每天用胰島素和 40 mg 賴諾普利治療,。 BP150/95 mmHg，檢查結(jié)果無其他表現(xiàn),。主要實(shí)驗(yàn)室值包括：血鉀 4.7mEq/L,；血清肌酐 1.5 mg / dL（132.6μmol/L）；白蛋白-肌酐比值 ACR 800 mg/g,；HbA1c 7.1%,。根據(jù)證據(jù)，該患者的血壓目標(biāo)應(yīng)該是什么,？
（A）雖然較低的血壓可降低心血管事件,，但對(duì)臨床上有意義的腎臟結(jié)局沒有影響。
（B）小于 140/90 mm Hg,。
（C）盡可能低,，但> 110/70 mm Hg。
（D）這取決于患者的年齡,，65 歲以上患者的目標(biāo)<150/95 mm Hg,。
病例 4：一名 45 歲的非裔美國(guó)男子在腎臟病診所進(jìn)行初步評(píng)估。他有 2 型糖尿病史 2 年 ,，血糖水平控制得很好,。有高血壓病史 5 年，并且一直處于良好的控制之下,。體檢發(fā)現(xiàn)，BP135/75 mmHg,，下肢水腫（1+）至中脛骨,，無其他表現(xiàn),。他的藥物包括：二甲雙胍每日 1000 mg bid，氯噻酮 25 mg qd,。主要實(shí)驗(yàn)室結(jié)果如下：血鉀 4.1 mg/dL,；血清肌酐 1.3 mg/ dL（114.9μmol/L）；ACR?1257 mg / g 和 HbA1c 6.9%,。應(yīng)該在他的治療方案中添加什么來減緩糖尿病腎病的進(jìn)展,？
（A）將 ARB 添加到方案中，目標(biāo)是降低蛋白尿,。
（B）他的血壓控制得很好,，所以繼續(xù)使用相同的方案。
（C）考慮到肌酐濃度升高,，將氯噻酮轉(zhuǎn)換為呋塞米,。
（D）同時(shí)加入 ARB 和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，目標(biāo)是降低蛋白尿至蛋白質(zhì)排泄量<300 mg / d,。
答案：1.C ?2.B ?3.B ?4.A
