貧血是慢性腎臟?。–KD）晚期的常見并發(fā)癥，可能會引起疲勞和呼吸急促等癥狀。CKD 貧血的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,，但其中心特征是促紅細(xì)胞生成素（EPO）相對缺乏,。新信息闡明了低氧感應(yīng)系統(tǒng)在介導(dǎo) EPO 合成和釋放中的關(guān)鍵作用。缺鐵是 CKD 貧血中的第二個(gè)重要因素,。鐵代謝動力學(xué)的新見解已經(jīng)闡明了慢性炎癥和鐵調(diào)素作為鐵利用受損的關(guān)鍵介質(zhì)的作用,。
AJKD 雜志近來推出系列課程，通過提供專題的概述和引用關(guān)鍵參考資料,，為腎臟病學(xué)的受訓(xùn)人員提供專業(yè)核心知識,。在這篇文章中，美國霍夫斯特拉諾斯韋爾醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)部腎內(nèi)科 Steven Fishbane 和 Bruce Spinowitz 教授回顧了腎性貧血的流行病學(xué),、病理學(xué),、臨床評估和治療。
一,、簡介
盡管可以治療,，但貧血仍然是 CKD 患者一個(gè)重要的并發(fā)癥。有研究顯示平均血細(xì)胞比容（Hct）隨肌酐清除率降低而降低,。美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查（NHANES III [1988-1994]）結(jié)果顯示,，以男性血紅蛋白（Hb）（<12 g/dL）和女性（<11 g/ dL）定義的貧血在肌酐清除率分別<70 mL/min 和<50 mL/min 時(shí)更常見。肌酐清除率<30 mL/min 的患者血紅蛋白濃度平均降低 1.0 g/ dL,。
在患有糖尿病的 CKD 患者中,，貧血更加嚴(yán)重，并且在 CKD 的早期發(fā)生,。國家腎臟基金會腎臟早期評估計(jì)劃（KEEP）研究顯示,，CKD 伴糖尿病患者的貧血發(fā)生率更高（圖 1）。在 3 期 CKD 患者中,，22.2% 的糖尿病患者伴有貧血,，在 4 期 CKD 中增加至 52.4%。3 期 CKD 患者中糖尿病伴有貧血的患病率為非糖尿病貧血患病率的 3 倍,。
EPO 缺乏是 CKD 貧血的最常見原因,，并且糖尿病患者的缺陷可能更嚴(yán)重。
圖 1 有無糖尿病患者的貧血發(fā)生率
二,、病理生理學(xué)
1. 背景
紅細(xì)胞生成系統(tǒng)維持紅細(xì)胞供應(yīng)中的穩(wěn)態(tài)以實(shí)現(xiàn)充足的組織氧輸送,。缺氧會刺激新的紅細(xì)胞產(chǎn)生。缺氧誘導(dǎo)因子 1（HIF-1）被認(rèn)為在細(xì)胞感受缺氧中發(fā)揮中心作用,。
如果缺氧,，糖蛋白激素——EPO 的產(chǎn)量會增加。這個(gè) 30.4kDa 的分子對哺乳動物紅細(xì)胞的生產(chǎn)具有關(guān)鍵刺激作用,。它由腎臟產(chǎn)生并循環(huán)至全身的組織受體中產(chǎn)生作用,。尤其是在骨髓中,，EPO 結(jié)合骨髓細(xì)胞表面受體以刺激紅細(xì)胞生成。
2. 缺氧傳感：HIF 系統(tǒng)
HIF 系統(tǒng)通過對機(jī)體組織缺氧的感應(yīng),，從而識別貧血（圖 2）,。在常氧條件下（A），缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-α被脯氨酰羥化酶結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)羥基化,，然后經(jīng)歷蛋白酶體降解,。 在低氧條件下（B），HIF-α不發(fā)生降解,，轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核,，與 HIF-β結(jié)合，并激活低氧反應(yīng)元件,，啟動促紅細(xì)胞生成素的基因轉(zhuǎn)錄,，導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生增加。許多其他基因,，包括與鐵代謝,、血管生成和線粒體發(fā)生有關(guān)的編碼酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因也受到刺激。
圖 2 HIF 對缺氧的識別
目前已經(jīng)鑒定出 3 種 HIF-α,，即 HIF-1α,、HIF-2α和 HIF-3α。但還不清楚這些形式差異對于轉(zhuǎn)錄反應(yīng)多樣性的關(guān)系,。HIF-1 和 HIF-2 有許多共同的靶點(diǎn),，與當(dāng)前討論最相關(guān)的是，HIF-2 似乎在調(diào)節(jié) EPO 產(chǎn)生和鐵代謝基因的活化中發(fā)揮更大的作用,。這種效應(yīng)差異為治療提供了潛在的機(jī)會,。目前正在研究有效穩(wěn)定 HIF-α的脯氨酰羥化酶小分子抑制劑用于 CKD 患者貧血的治療。通過刺激 EPO 和鐵調(diào)節(jié)蛋白的產(chǎn)生,，可以實(shí)現(xiàn)協(xié)調(diào)一致的貧血治療方法,。
3. 紅細(xì)胞生成素（EPO）
EPO 是由 165 個(gè)氨基酸組成的高度糖基化分子。其主要在成人腎皮質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生,，次要來源是肝臟,。在沒有腎的情況下,，肝臟 EPO 的產(chǎn)生可以顯著增加,。EPO合成后，被直接分泌到血流中,，在其生產(chǎn)的細(xì)胞內(nèi)沒有儲存,。在循環(huán)中，分布體積接近血漿體積,。重組 EPO 和假定的天然 EPO 半衰期約為 5 至 12 小時(shí),。
傳統(tǒng)上將 EPO 的量表示為單位,，其中 1 個(gè)單位代表用 5μmol 氯化鈷刺激產(chǎn)生的促紅細(xì)胞生成效應(yīng)。在基礎(chǔ)條件下,，血清 EPO 濃度穩(wěn)定且水平較低（10～30 U/L）,。 在貧血的情況下，血清 EPO 可以急劇增加至超過 1000U/L 的濃度,。應(yīng)該注意的是，EPO 濃度依據(jù)檢測方法不同而不同,。 舊方法的正常范圍為 10～30U/L,。而最近的測定法正常范圍下限為的 2～4U/L，上限為 12～18U/L,。
EPO的作用是在與 EPO 受體相互作用后發(fā)生,。值得注意的是，在與其受體結(jié)合后,，EPO 迅速消失,，表明細(xì)胞內(nèi)化可能是 EPO 和紅細(xì)胞生成下調(diào)的一種機(jī)制。
4. 鐵和鐵調(diào)素
有效的紅細(xì)胞生成依賴于 EPO 和鐵的充足,。缺鐵在 CKD 患者中很常見,，非透析 CKD 患者缺鐵發(fā)生率 ≥ 50%，接受透析的患者比例更高,。缺鐵的原因包括隱血失血,、感染、全身炎癥狀況,、外科手術(shù),、靜脈穿刺、繼發(fā)于鐵調(diào)素濃度升高的吸收受損,、以及透析,、透析裝置保留血液等。據(jù)估計(jì),，由于這些因素,，血液透析患者每年可能會損失 ≥ 2000 毫克的鐵。非依賴透析的 CKD 患者中鐵損失的大小尚不清楚,。
CKD 患者紅細(xì)胞生成中鐵的缺乏常常伴隨著腸道鐵吸收相對阻滯以及巨噬細(xì)胞和肝中儲存鐵釋放減少,。這種鐵阻滯現(xiàn)象主要由肝產(chǎn)生的鐵調(diào)素介導(dǎo)。鐵調(diào)素濃度升高導(dǎo)致鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白內(nèi)化到細(xì)胞中,。其結(jié)果是鐵不會通過腸細(xì)胞或儲存組織進(jìn)入循環(huán),。鐵調(diào)素濃度與機(jī)體鐵儲存和炎癥相關(guān)。隱匿狀態(tài)的炎癥增加了鐵調(diào)素的濃度并阻斷了生成紅細(xì)胞可用的鐵,。
血液透析患者中經(jīng)常見到血清鐵蛋白濃度增加,，而轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低,。由于鐵調(diào)素的影響，炎癥限制了紅細(xì)胞生成,，但通常與真正的鐵缺乏重疊在了一起,。
5.CKD 中的紅細(xì)胞生成
在 CKD 患者中，EPO 產(chǎn)生的相對不足是貧血發(fā)生的主要原因,。其他因素還包括缺鐵,、失血、炎癥,、溶血和營養(yǎng)缺乏（見表格 1）,。令人驚訝的是，在不考慮貧血程度時(shí),，CKD 中血清 EPO 濃度通常不會降低,。但其血清濃度下降與腎排泄功能喪失相平行。除了紅細(xì)胞產(chǎn)生減少之外,，CKD 患者紅細(xì)胞存活時(shí)間也可能縮短,。其原因尚不完全清楚，但透析過程中失血是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因之一,。
表 1 腎性貧血的常見原因
三,、腎性貧血相關(guān)的癥狀和結(jié)果
1. 對于癥狀和生活質(zhì)量的影響
貧血導(dǎo)致氧氣輸送到身體的器官和組織減少，造成疲勞,、呼吸短促,、失眠、頭痛和精神敏銳度降低等癥狀,。應(yīng)該指出的是,，這些非特異性癥狀也可能是由于尿毒癥和其他原因引起的。貧血對患者整個(gè)生活質(zhì)量的方方面面都會有影響,。
2. 對于死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響
有研究顯示,，CKD 患者血紅蛋白濃度降低與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。但值得注意的是,，與這些觀察性研究相比,，介入性試驗(yàn)未能發(fā)現(xiàn) rHuEPO 治療（通常達(dá)到接近正常的 Hb 濃度）可改善死亡率風(fēng)險(xiǎn)。相反,，旨在將 Hb 增加至接近正常濃度（>13 g/dL）的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)死亡率和心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加,。這導(dǎo)致貧血與死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加之間的因果關(guān)系尚未解決。
3. 對于左心室肥大的影響
貧血與心臟病之間最明確的關(guān)系是左心室肥厚（LVH）的發(fā)展,。LVH 與死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān),。此外，僵硬的左心室對血容量變化具有功能敏感性,，這導(dǎo)致透析患者的肺水腫和透析中低血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加,。早期的 rHuEPO 干預(yù)研究暗示了治療誘導(dǎo) LVH 消退的潛力。相比之下,，更具有說服力的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn) rHuEPO 無益于改善或減緩 LVH,。
4. 腎性貧血的其他影響
人們一直對貧血是否會通過剝奪腎臟所需的氧氣來加速腎病的進(jìn)展感興趣。由于腎功能下降導(dǎo)致貧血變得更加常見,，目前尚不清楚其間的因果關(guān)系：是貧血加速了腎功能下降,？還是因?yàn)槟I功能減退使貧血變得更加常見？多項(xiàng)研究顯示 ESA 治療對于腎臟疾病進(jìn)展沒有益處,。
盡管還有其他貧血的不利影響,，但更詳細(xì)的討論超出了本文的范圍。我們認(rèn)為,，最明顯的不利影響是由于貧血相關(guān)癥狀（如疲勞）導(dǎo)致的生活質(zhì)量的降低,。
四、診斷評價(jià)
世界衛(wèi)生組織將貧血定義為女性 Hb 濃度<12.0 g/dL,，男性<13.0 g/dL,。作者認(rèn)為，在非透析依賴性 CKD 中,，當(dāng) Hb 濃度降至<12 g/dL 時(shí),，腎病專家應(yīng)該在管理中發(fā)揮積極作用。貧血的診斷并不意味著必須啟動 rHuEPO 治療,，而評估和持續(xù)監(jiān)測是必要的,。
CKD 貧血的初步評估涉及有針對性的臨床評估，還應(yīng)進(jìn)行病史,、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查（見表 2）,。在 CKD 患者中，應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)缺鐵和隱匿性失血的檢查,，因?yàn)樗鼈冊?CKD 人群中發(fā)生頻繁,。
1. 血細(xì)胞相關(guān)檢查
我們建議血液檢測包括血細(xì)胞總數(shù)和紅細(xì)胞參數(shù)。白細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)異常應(yīng)提示更廣泛的骨髓疾病的可能性,。紅細(xì)胞小紅細(xì)胞增多或大紅細(xì)胞增多有助于指出促紅細(xì)胞生成素缺乏以外可能導(dǎo)致貧血的因素,。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)可能有助于更好地理解骨髓對貧血的反應(yīng)的適當(dāng)性。在貧血評估中不建議的一項(xiàng)測試是血清促紅細(xì)胞生成素的測量,。由于缺陷是相對的,，測試結(jié)果對于評估或后續(xù)管理幫助很少。
2. 貧血的鑒別
評估期間,，其他貧血原因可能會變得明顯,。骨痛和低陰離子間隙的癥狀可能表明需要評估異常蛋白尿狀態(tài)。月經(jīng)量過多可能表明婦科疾病,，如子宮纖維瘤,。缺乏葉菜類蔬菜的飲食或高平均紅細(xì)胞體積可能表明葉酸缺乏,。漸進(jìn)性體重減輕可能表明需要評估惡性腫瘤。體格檢查發(fā)現(xiàn)脾臟腫大可能提示為原發(fā)性血液病,。
3. 鐵狀態(tài)評估
鑒于該人群中鐵缺乏的頻率,，所有患有 CKD 和貧血的患者都應(yīng)進(jìn)行鐵狀態(tài)評估。最常用的是血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）,。前者反映身體鐵的儲存,，TSAT 是循環(huán)鐵的量度。在 CKD 患者中,，血清鐵蛋白濃度通常由于炎癥的存在而獨(dú)立于鐵狀態(tài)增加,，因此需要更全面的評估方法。
在一般人群中,，血清鐵蛋白濃度<30ng/mL 或 TSAT<15% 強(qiáng)烈提示缺鐵,。然而，對于 CKD 患者的鐵缺乏診斷來說,，這兩種鐵檢測方法往往都不準(zhǔn)確,。對于血液透析患者，缺鐵時(shí)血清鐵蛋白濃度可能<300ng/ml 或 TSAT<20%,。對于非透析依賴性 CKD 患者,，缺鐵時(shí)，血清鐵蛋白濃度可能<100ng/mL 或 TSAT<15%,。
其他檢查已用于評估鐵的狀態(tài),。網(wǎng)織紅細(xì)胞 Hb 含量（CHr）是檢查網(wǎng)織紅細(xì)胞的短循環(huán)壽命的方法，是近期鐵狀態(tài)的「快照」反映,。還有另一個(gè)檢查項(xiàng)目,，即低色素紅血細(xì)胞百分比。但兩者都還未能進(jìn)入主流臨床應(yīng)用,。
表 2 腎病貧血的評價(jià)
五,、腎性貧血的治療
1. 簡介
CKD 治療貧血的基石是 rHuEPO（促紅細(xì)胞生成素類似物）治療。在撰寫本文時(shí),，非促紅細(xì)胞生成素類似物的新藥正在開發(fā)中,。在本節(jié)中，作者使用廣義的 ESA 作為所有藥物的術(shù)語,，包括刺激紅細(xì)胞生成的促紅細(xì)胞生成素類似物,。
2. 鐵劑治療
理想情況下，ESA 的治療應(yīng)該暫時(shí)停止,，直到完成初步的貧血評估,。表 3 列出了 KDIGO 指南中何時(shí)開始鐵治療的建議。
表 3：KDIGO 指南推薦的何時(shí)使用鐵劑治療
有口服鐵劑和靜脈鐵劑（IV 鐵）可用于貧血治療?？诜幬锿ǔρ和肝龌颊邿o效,，對非透析依賴性 CKD 患者僅適度有效?？诜F磷酸鹽結(jié)合劑檸檬酸鐵是個(gè)例外,，其在兩個(gè)人群中都高度有效,。目前還不清楚其優(yōu)于其他口服藥物的原理,。在透析患者中，其可顯著增加鐵參數(shù)并且改善 ESA 響應(yīng),。
與口服鐵劑形成對比,，IV 鐵通常是高效的。美國最常用的是蔗糖鐵,，其他形式的 IV 鐵包括右旋糖酐鐵,、葡萄糖酸鐵、納米氧化鐵,、羧基麥芽糖鐵和異麥芽酮糖鐵等,。
對于血液透析患者，有三種給藥策咯：第一種策略是「飽食療法」,，即每 1～3 個(gè)月進(jìn)行缺鐵檢測,，如果檢測出缺鐵，則給予短程 IV 鐵,。典型的方案是在 10～12 個(gè)透析療程中給予 1000 mg 蔗糖鐵或葡萄糖酸鐵,；第二種策稱為「維持療法」，即為了預(yù)防失血,，每周給予 IV 鐵,；第三種策略為單劑量給予大量的鐵，在血液透析治療中并未廣泛使用,。
對于非透析依賴性 CKD 患者或腹膜透析患者,，靜脈使用 IV 鐵需要建立通路，因此患者可能會開始選擇口服鐵劑治療,。當(dāng)使用 IV 鐵時(shí),，應(yīng)該適當(dāng)觀察低血壓或超敏反應(yīng)的發(fā)展。此外,，應(yīng)該注意保存創(chuàng)建血管通路的靜脈,，為日后透析準(zhǔn)備。
在撰寫本文時(shí),，靜脈鐵劑安全性尚未得到充分評估,。KDIGO 的建議有助于確保有效的治療，同時(shí)避免潛在的風(fēng)險(xiǎn)（見表 3）。 一個(gè)安全問題是 IV 鐵可能使鐵更容易被細(xì)菌和其他微生物所利用,。因此,，我們建議在急性感染期間不使用 IV 鐵，特別是當(dāng)存在菌血癥時(shí),。
（3）ESA 治療
應(yīng)用 ESAs 治療是慢性腎臟病貧血治療的標(biāo)志,。表 4 列出了常見 ESA 的半衰期和指南推薦的起始劑量。表 5 列出了 KDIGO 指南中關(guān)于 ESAs 初始和維持治療的建議,。
表 4 紅細(xì)胞類似物的半衰期和推薦的起始劑量
表 5? KDIGO 指南推薦的 ESAs 初始治療和維持治療建議
在開始用 ESA 治療后,，應(yīng)每周監(jiān)測 Hb 濃度直至達(dá)到 Hb 穩(wěn)定性和目標(biāo)。一個(gè)合理的目標(biāo)是在治療的第一個(gè)月內(nèi) Hb 濃度增加 1 g/dL（ESA 治療期間的目標(biāo) Hb 濃度是有爭議的）,。如果 Hb 增加過多（2 周內(nèi)>1 g/dL）,，ESA 劑量應(yīng)減少 25% 至 50%。隨著 Hb 濃度增加,，應(yīng)監(jiān)測血壓反應(yīng),，因?yàn)槟承┗颊咴谥委熎陂g血壓會升高。我們建議在初次 ESA 治療期間每月檢查鐵的狀態(tài),。
與部分糾正嚴(yán)重貧血相反,，ESA 治療至完全血紅蛋白濃度正常化是否會導(dǎo)致生活質(zhì)量進(jìn)一步增加的還不明確,。但心血管和血栓栓塞的安全風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)變得明顯,。ESA 對正常 Hb 靶標(biāo)治療風(fēng)險(xiǎn)增加的原因尚不清楚。FDA 建議使用達(dá)到治療效益所需的最低 ESA 劑量,。
圖 3? ESA 治療過程中靶血紅蛋白（Hb）濃度是益處和風(fēng)險(xiǎn)平衡的重要決定因素,。在較低的目標(biāo)下，有明顯的好處,，幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)證據(jù); 在更高的血紅蛋白目標(biāo)下,，風(fēng)險(xiǎn)增加而沒有伴隨的益處。
綜上所述,，所有關(guān)于 CKD 患者 ESA 治療的資料都表明,，基線 Hb 濃度<10 g/dL 和中等治療目標(biāo)的患者獲益明顯。當(dāng) Hb 濃度超過 11 g/dL 并接近 13 g/dL 時(shí),，治療的潛在益處減少并且風(fēng)險(xiǎn)增加,。我們的建議是將 Hb 濃度定在 10～11.5 g/dL，旨在為患者提供治療益處,，同時(shí)減少潛在風(fēng)險(xiǎn),。
同所有的治療一樣，這也需要根據(jù)臨床判斷,。Hb 靶標(biāo)的個(gè)體化可基于患者特征來考慮,。例如,，如果患者無癥狀且生活活躍，ESA 處理的 Hb 濃度為 10 g/dL,，則沒有理由進(jìn)一步提高血紅蛋白濃度,。相反，對于年齡較小的活動患者,，血紅蛋白濃度為 10.5 g/dL 時(shí)仍持續(xù)疲勞,，可嘗試治療至較高的 Hb 濃度。
學(xué)習(xí)完慢性腎病貧血相關(guān)知識的更新,，我們來做幾道測試題進(jìn)行檢測吧,！
案例 1：一名 54 歲男性，患有糖尿病,，高血壓和冠狀動脈疾病,。正在接受 CKD 治療,。他的 eGFR 在過去的 2 年中從 40 降至 14 mL /min/1.73m2,。 患者主訴疲勞感增加。 紅細(xì)胞指數(shù)正常,，鐵代謝相關(guān)測試結(jié)果和血清葉酸和維生素 B12 濃度正常,。
問題 1：患者貧血的最可能原因是什么？
A. 糖尿病 ?B.相對促紅細(xì)胞生成素缺乏癥 ?C.缺鐵 ?D.多發(fā)性骨髓瘤
問題 2：哪個(gè)因素是感應(yīng)細(xì)胞缺氧最重要的因素,？
A.促紅細(xì)胞生成素,；B.鐵調(diào)素； C.缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）- 脯氨酰羥化酶,； D.成纖維細(xì)胞生長因子 23,；E.Ferroportin
病例 2：一名 76 歲的糖尿病患者和 4 期 CKD 患者，出現(xiàn)進(jìn)行性貧血,。血液測試結(jié)果值得注意的是以下數(shù)值：血鉀 5.5mE/L,；血清肌酐 3.2 mg/dL；和血清鈣 12.6 mg/dL,。血紅蛋白濃度為 7.5 g/dL,，紅細(xì)胞指數(shù)正常。血清鐵蛋白濃度為 358ng/mL,，TSAT 為 20.2%,。
問題：除了促紅細(xì)胞生成素缺乏之外，在這種情況下排除貧血的其他原因還是很重要的,？
A. 缺鐵,；B. 甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；C. 惡性腫瘤,；D. 甲狀腺功能減退癥,；E. 心內(nèi)膜炎
病例 3：一個(gè) 28 歲的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在長期各種免疫抑制治療后開始血液透析治療,。當(dāng)她開始透析治療時(shí)，開始使用 epoetin alfa 治療,，血紅蛋白濃度為 7.1 g/dL,。Hb 濃度在 2 個(gè)月內(nèi)增加至 9.8 g/dL，但盡管隨后其 epoetin 劑量增加,，但未能進(jìn)一步增加,。她主訴持續(xù)疲勞。癥狀和血清學(xué)檢查結(jié)果提示她的狼瘡無活動,。 紅細(xì)胞指數(shù)正常,，血清鐵蛋白濃度為 26ng/mL，TSAT 為 13.7%,。
問題：貧血治療的下一步會是什么,？
A. 增加狼瘡治療藥物；B.增加透析時(shí)間,；C.進(jìn)一步提高依泊汀的劑量,；D.改為腹膜透析 ?E.用 IV 鐵治療
答案：B C C E
