人群中房顫 (AF) 和慢性腎臟病 (CKD) 越來越普遍。兩者有著一些如高齡,、高血壓和糖尿病等共同的危險(xiǎn)因素,。這兩者相互作用，CKD 患者的增多增加了 AF 的發(fā)病率,；同時(shí),，AF 增加了 CKD 的發(fā)病率和/或腎功能的進(jìn)展性下降。此二者均增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn),，在晚期 CKD 患者中,，則同時(shí)存在出血風(fēng)險(xiǎn)。那么,，如何平衡 CKD 患者的血栓與出血風(fēng)險(xiǎn),，如何更好地使用抗聚藥物？來自塞爾維亞貝爾格萊德大學(xué)的 Tatjana S. Potpara 在最近一期的 Nature Review Nephrology 雜志上進(jìn)行了綜述,。

要點(diǎn) Key Points

?房顫 (AF) 和慢性腎臟病 (CKD),，二者有著一些如高齡、高血壓和糖尿病等共同的危險(xiǎn)因素,；
?CKD 患者增加 AF 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),，AF 增加 CKD 的發(fā)生與進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)；
?AF 和 CKD 均增加血栓性事件風(fēng)險(xiǎn),；嚴(yán)重的 CKD 患者同時(shí)存在出血風(fēng)險(xiǎn),；
?在對比華法林 和非維生素 K 拮抗的口服抗凝藥物 (NOACs) 的臨床試驗(yàn)中，NOACs 的相對療效與安全性在無論是否存在中輕度腎功能下降的患者中差別不顯著,；
?終末期腎臟病患者 (ESRD) 未被納入 NOAC 的臨床研究當(dāng)中,；這部分患者同時(shí)存在高血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)，然而目前沒有高級別的證據(jù)指導(dǎo)這部分患者抗凝藥物的臨床應(yīng)用,；
?在 ESRD 患者中,，維生素 K 拮抗劑的使用同時(shí)存在不同程度的出血和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；然而,，合適的維生素 K 拮抗劑抗凝可能降低缺血性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn),，而不增加出血風(fēng)險(xiǎn),。

口服抗凝劑 (OAC) 治療包括維生素 K 拮抗劑 (VKAs，最常見是華法林) 和非維生素 K 口服抗凝劑 (NOACs,，如達(dá)比加群,、利伐沙班、阿哌沙班和依達(dá)沙班) ,。OAC 在房顫合并額外中風(fēng)危險(xiǎn)因素的患者中是預(yù)防中風(fēng)里程碑式的藥物,。一般來說，CKD 患者的缺血性和出血性事件風(fēng)險(xiǎn)均增加,，包括出血性中風(fēng),、顱內(nèi)出血、腦微出血和消化道出血,。

隨著 CKD 的嚴(yán)重程度增長,，出血風(fēng)險(xiǎn)升高。AF 患者 OACs 預(yù)防中風(fēng)的 III 臨床試驗(yàn)中常常排除了腎功能嚴(yán)重下降的患者,。由于缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持,，CKD 患者中使用 OACs 是一個(gè)令人困擾的問題。那么,，CKD 和 AF 的患者,，為什么會(huì)出現(xiàn)既有促出血狀態(tài)，又有促血栓狀態(tài)呢,？?

圖 1 CKD 患者中促出血狀態(tài)的病理生理機(jī)制

腎功能衰竭常伴有凝血瀑布障礙,、纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)、血小板功能下降和血管壁血小板相互作用功能受損等特征,。這種狀態(tài)在 CKD 相關(guān)性貧血時(shí)更為明顯,，導(dǎo)致 ADP 釋放減少和/或前列腺素 I2(PGI2）的失活，一氧化氮 (NO) 失活減少,。CKD 患者中增加出血風(fēng)險(xiǎn)的外在因素包括使用β內(nèi)酰胺類抗生素（干擾 ADP 受體）,、在某些情況下需要服用阿司匹林或非甾體類抗炎藥、治療性有創(chuàng)操作（動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或手術(shù)）,。

Α顆粒組成異常（包含血小板因子 4,、轉(zhuǎn)化生長因子β1、血小板誘導(dǎo)生長因子,、纖維鏈接蛋白,、β-血小板球蛋白、血管性血友病因子（vWF）,、纖維蛋白原,、血清素、凝血因子 V 和凝血因子 XIII）,、Ca2+負(fù)荷增加和細(xì)胞內(nèi) Ca2+流出改變導(dǎo)致花生四烯酸和前列素代謝異常,、血栓素 A2（TXA2）合成和/或釋放異常,、抑制血小板活化因子（PAF）合成、氧化應(yīng)激與炎癥,，均最終導(dǎo)致血小板活性降低。

血小板與血管壁的結(jié)合降低是由于血小板糖蛋白 Ib (GPIb) 受體的蛋白水解增加,、GPIIb–GPIIIa 復(fù)合體的功能下降,、vWF 血小板相互作用功能缺陷、血中前列環(huán)素升高,、NO 生成增多、NO 代謝產(chǎn)物增加,。ECM: 細(xì)胞外基質(zhì)

圖 2 合并 AF 的 CKD 患者促血栓形成狀態(tài)的病理生理機(jī)制

CKD 和 AF 均與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān),。兩者均含有血栓形成 Virchow 三要素：血流異常、血液成分異常和血管壁異常,。AF 和 CKD 均影響心臟的結(jié)構(gòu)和功能（例如心房纖維化和/或心房擴(kuò)大,、左心室肥大）,、血管（例如加快動(dòng)脈粥樣硬化,、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈壁鈣化,、動(dòng)脈壁僵硬度增加等）、血液成分（高凝狀態(tài),、血小板功能異常）。

保持內(nèi)皮功能狀態(tài)平衡的關(guān)鍵因素包括調(diào)節(jié)凝血瀑布的因子 [如纖溶酶原激活物抑制物（PAI1）,、血管性血友病因子（vWF）]、血管緊張度,、氧化應(yīng)激,、炎癥反應(yīng),、內(nèi)皮微小顆粒的生成,、內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化與修復(fù)。

CKD 患者中,，血漿同型半胱氨酸升高，可能是腎功能下降與內(nèi)皮細(xì)胞損傷的介導(dǎo)因素,。同型半胱氨酸能抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白依賴的蛋白 C 活化系統(tǒng),，導(dǎo)致凝血酶活化、纖維素蛋白形成,、組織型纖溶酶原激活物的釋放減少,，從而纖溶減少，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn),。血漿中高濃度的纖維蛋白原,、D 二聚體,、血栓素-抗血栓素復(fù)合物,、凝血因子 VII、血管性血友病因子,、血栓調(diào)節(jié)素和 PAI1 是尿毒癥患者內(nèi)皮細(xì)胞受損的標(biāo)志。

血小板功能受損也導(dǎo)致合并 AF 的 CKD 患者的高凝狀態(tài),。以 microRNA 為基礎(chǔ)的 mRNA 調(diào)劑機(jī)制的改變可能也影響血小板對尿毒癥的反應(yīng)，導(dǎo)致血小板相關(guān)并發(fā)癥,。血小板微粒濃度升高同時(shí)也增加合并 AF 的 CKD 患者的高凝狀態(tài),。血小板微粒是在炎癥,、細(xì)胞分化與衰老是，由內(nèi)皮細(xì)胞的漿膜、血小板,、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等形成。其表達(dá)磷脂酰絲氨酸（協(xié)助凝血素轉(zhuǎn)化為血栓素）,、膜結(jié)合組織因子和可溶性組織因子,，從而促進(jìn)凝血和血栓形成,。

圖 3 合并 AF 的 CKD 患者中，抗凝藥物使用流程

合并 AF 的 CKD 患者中是否使用 OAC,，需要根據(jù)中風(fēng)與出血風(fēng)險(xiǎn)的評估,。對于中風(fēng)高?；颊撸鶕?jù)臨床實(shí)踐指南,，參考 Cockcroft–Gault 公式計(jì)算肌酐清除率，選擇合適的抗凝藥物 [維生素 K 拮抗劑或非維生素 K 口服抗凝劑（NOAC）] 和劑量,。隨訪中需要經(jīng)常重新評估腎功能,、心血管和出血危險(xiǎn)因素,、合并癥等。