人群中房顫 (AF) 和慢性腎臟病 (CKD) 越來越普遍,。兩者有著一些如高齡、高血壓和糖尿病等共同的危險因素,。這兩者相互作用,，CKD 患者的增多增加了 AF 的發(fā)病率；同時,，AF 增加了 CKD 的發(fā)病率和/或腎功能的進展性下降,。此二者均增加血栓形成風險，在晚期 CKD 患者中,，則同時存在出血風險,。那么,，如何平衡 CKD 患者的血栓與出血風險，如何更好地使用抗聚藥物,？來自塞爾維亞貝爾格萊德大學的 Tatjana S. Potpara 在最近一期的 Nature Review Nephrology 雜志上進行了綜述,。

要點 Key Points

?房顫 (AF) 和慢性腎臟病 (CKD)，二者有著一些如高齡,、高血壓和糖尿病等共同的危險因素,；
?CKD 患者增加 AF 發(fā)生風險，AF 增加 CKD 的發(fā)生與進展風險,；
?AF 和 CKD 均增加血栓性事件風險,；嚴重的 CKD 患者同時存在出血風險；
?在對比華法林 和非維生素 K 拮抗的口服抗凝藥物 (NOACs) 的臨床試驗中,，NOACs 的相對療效與安全性在無論是否存在中輕度腎功能下降的患者中差別不顯著,；
?終末期腎臟病患者 (ESRD) 未被納入 NOAC 的臨床研究當中；這部分患者同時存在高血栓形成和出血風險,，然而目前沒有高級別的證據(jù)指導這部分患者抗凝藥物的臨床應用,；
?在 ESRD 患者中，維生素 K 拮抗劑的使用同時存在不同程度的出血和血栓形成風險,；然而,，合適的維生素 K 拮抗劑抗凝可能降低缺血性中風風險，而不增加出血風險,。

口服抗凝劑 (OAC) 治療包括維生素 K 拮抗劑 (VKAs,，最常見是華法林) 和非維生素 K 口服抗凝劑 (NOACs，如達比加群,、利伐沙班,、阿哌沙班和依達沙班) 。OAC 在房顫合并額外中風危險因素的患者中是預防中風里程碑式的藥物,。一般來說,，CKD 患者的缺血性和出血性事件風險均增加，包括出血性中風,、顱內(nèi)出血,、腦微出血和消化道出血。

隨著 CKD 的嚴重程度增長,，出血風險升高,。AF 患者 OACs 預防中風的 III 臨床試驗中常常排除了腎功能嚴重下降的患者。由于缺乏臨床試驗數(shù)據(jù)支持,，CKD 患者中使用 OACs 是一個令人困擾的問題,。那么，CKD 和 AF 的患者，為什么會出現(xiàn)既有促出血狀態(tài),，又有促血栓狀態(tài)呢,？?

圖 1 CKD 患者中促出血狀態(tài)的病理生理機制

腎功能衰竭常伴有凝血瀑布障礙、纖溶系統(tǒng)亢進,、血小板功能下降和血管壁血小板相互作用功能受損等特征,。這種狀態(tài)在 CKD 相關(guān)性貧血時更為明顯，導致 ADP 釋放減少和/或前列腺素 I2(PGI2）的失活,，一氧化氮 (NO) 失活減少,。CKD 患者中增加出血風險的外在因素包括使用β內(nèi)酰胺類抗生素（干擾 ADP 受體）、在某些情況下需要服用阿司匹林或非甾體類抗炎藥,、治療性有創(chuàng)操作（動靜脈內(nèi)瘺或手術(shù)）,。

Α顆粒組成異常（包含血小板因子 4、轉(zhuǎn)化生長因子β1,、血小板誘導生長因子,、纖維鏈接蛋白、β-血小板球蛋白,、血管性血友病因子（vWF）,、纖維蛋白原、血清素,、凝血因子 V 和凝血因子 XIII）,、Ca2+負荷增加和細胞內(nèi) Ca2+流出改變導致花生四烯酸和前列素代謝異常、血栓素 A2（TXA2）合成和/或釋放異常,、抑制血小板活化因子（PAF）合成,、氧化應激與炎癥，均最終導致血小板活性降低,。

血小板與血管壁的結(jié)合降低是由于血小板糖蛋白 Ib (GPIb) 受體的蛋白水解增加,、GPIIb–GPIIIa 復合體的功能下降,、vWF 血小板相互作用功能缺陷,、血中前列環(huán)素升高、NO 生成增多,、NO 代謝產(chǎn)物增加,。ECM: 細胞外基質(zhì)

圖 2 合并 AF 的 CKD 患者促血栓形成狀態(tài)的病理生理機制

CKD 和 AF 均與血栓形成風險升高相關(guān)。兩者均含有血栓形成 Virchow 三要素：血流異常,、血液成分異常和血管壁異常,。AF 和 CKD 均影響心臟的結(jié)構(gòu)和功能（例如心房纖維化和/或心房擴大、左心室肥大）,、血管（例如加快動脈粥樣硬化,、動脈硬化、動脈壁鈣化、動脈壁僵硬度增加等）,、血液成分（高凝狀態(tài),、血小板功能異常）。

保持內(nèi)皮功能狀態(tài)平衡的關(guān)鍵因素包括調(diào)節(jié)凝血瀑布的因子 [如纖溶酶原激活物抑制物（PAI1）,、血管性血友病因子（vWF）],、血管緊張度、氧化應激,、炎癥反應,、內(nèi)皮微小顆粒的生成、內(nèi)皮祖細胞的分化與修復,。

CKD 患者中，血漿同型半胱氨酸升高,，可能是腎功能下降與內(nèi)皮細胞損傷的介導因素,。同型半胱氨酸能抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白依賴的蛋白 C 活化系統(tǒng),，導致凝血酶活化,、纖維素蛋白形成、組織型纖溶酶原激活物的釋放減少,，從而纖溶減少,，增加血栓形成風險。血漿中高濃度的纖維蛋白原,、D 二聚體,、血栓素-抗血栓素復合物、凝血因子 VII,、血管性血友病因子,、血栓調(diào)節(jié)素和 PAI1 是尿毒癥患者內(nèi)皮細胞受損的標志。

血小板功能受損也導致合并 AF 的 CKD 患者的高凝狀態(tài),。以 microRNA 為基礎(chǔ)的 mRNA 調(diào)劑機制的改變可能也影響血小板對尿毒癥的反應,，導致血小板相關(guān)并發(fā)癥。血小板微粒濃度升高同時也增加合并 AF 的 CKD 患者的高凝狀態(tài),。血小板微粒是在炎癥,、細胞分化與衰老是，由內(nèi)皮細胞的漿膜,、血小板,、單核細胞和巨噬細胞等形成。其表達磷脂酰絲氨酸（協(xié)助凝血素轉(zhuǎn)化為血栓素）,、膜結(jié)合組織因子和可溶性組織因子,，從而促進凝血和血栓形成。

圖 3 合并 AF 的 CKD 患者中,，抗凝藥物使用流程

合并 AF 的 CKD 患者中是否使用 OAC，需要根據(jù)中風與出血風險的評估,。對于中風高?；颊撸鶕?jù)臨床實踐指南,，參考 Cockcroft–Gault 公式計算肌酐清除率,，選擇合適的抗凝藥物 [維生素 K 拮抗劑或非維生素 K 口服抗凝劑（NOAC）] 和劑量。隨訪中需要經(jīng)常重新評估腎功能,、心血管和出血危險因素,、合并癥等。