牧草中走出的“耗子藥”
1921年,，一種奇怪的現(xiàn)象在加拿大和美國北部的很多牧場中逐漸蔓延開來,。牛羊們突然之間變得非常脆弱，傷口出血之后血液無法正常凝固,，一些平素看起來不足以威脅生命的操作,，比如閹割或去角，這次卻讓它們流血不止而死去,。奇怪的是,，這些牲畜的生活環(huán)境和所吃的飼料與往年并沒有兩樣，這讓牧場主們百思不得其解,。
為揪出離奇事件的元兇,，加拿大獸醫(yī)病理學(xué)家弗蘭克·斯科菲爾德（Frank Schofield）對此進(jìn)行了調(diào)查,。他發(fā)現(xiàn)在這一年，天氣異常溫暖,，以至于農(nóng)場儲存的牧草（為豆科草木犀屬植物,，俗稱野苜蓿）發(fā)霉腐敗，因此推測這些發(fā)霉的牧草造成了牲畜的凝血功能障礙,。斯科菲爾德把新鮮和發(fā)霉的牧草分別喂給兔子,，結(jié)果吃發(fā)霉牧草的兔子發(fā)生了異常出血，而吃新鮮牧草的兔子則安然無恙,，由此證實(shí)了自己的猜想,。
1940年，化學(xué)家卡爾·保羅·林克（Karl Paul link）從這些發(fā)霉的牧草中最終分離出了具有抗凝血作用的物質(zhì),，并確定了它的結(jié)構(gòu),。這是一種雙香豆素類的物質(zhì)，由兩分子香豆素類物質(zhì)結(jié)合而成,。
香豆素類物質(zhì)在植物中非常常見,，草木犀的甜美香氣就來自這些物質(zhì)（這也是它被稱為“Sweet Clover”（香甜的三葉草）的原因，這種植物其實(shí)嘗起來是苦的）,。單體的香豆素分子本身并不會引起凝血障礙,，而當(dāng)兩分子結(jié)合在一起形成雙香豆素結(jié)構(gòu)時（這也是牧草發(fā)霉之后會發(fā)生的反應(yīng)），這種作用就出現(xiàn)了,。此后幾年中,，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了幾種分子結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)。不出所料,，它們都具有抗凝血的作用,。
這種物質(zhì)發(fā)現(xiàn)以后的最初幾年，人們并沒有想到把它當(dāng)做藥物使用,，倒是把它做成了老鼠藥,。這或許是因?yàn)槟翀隼锱Ｑ驊K死的事件給人們留下了“雙香豆素=毒藥”的印象。為了讓老鼠藥的藥勁更大,，林克對雙香豆素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,，于1948年得到了一種更強(qiáng)效的抗凝物質(zhì)，并把它命名為華法林,。至此,，本文的主角正式登場。此后的若干年內(nèi),，華法林一直被作為老鼠藥使用,。
老鼠生性警惕，一旦發(fā)現(xiàn)同類吃過某種東西之后立刻死掉，其他老鼠就不會再碰這種食物,，這使得如何讓老鼠藥長期有效變成了一個難題,。不過，據(jù)說老鼠吃下華法林后并不會立刻死掉,，使健忘的同類難以將華法林和弟兄的死直接掛鉤,，于是這種鼠藥就能保持更長時間有效。因此,，在很長時間內(nèi),，華法林都是頗受歡迎的鼠藥，直到現(xiàn)在仍有使用,。
老鼠藥一類的東西總免不了和自殺扯上點(diǎn)關(guān)系,，華法林也不例外。1951年,，一名失意的美國士兵吃下華法林鼠藥企圖自殺,。不知是他的幸運(yùn)還是不幸，這位老兄被送到醫(yī)院,，經(jīng)過維生素K治療以后就完全康復(fù)了（維生素K可以對抗華法林的作用,，下文將會提到）。這個意外事件使得人們發(fā)現(xiàn),，這種老鼠藥用在人身上意外地還挺安全,。而臨床上也確實(shí)有不少病人需要抗凝血物質(zhì)來預(yù)防血栓形成,。于是,，人們開始了將華法林開發(fā)成抗凝藥物的研究。1954年,，華法林被正式批準(zhǔn)用于人體,。從此，抗凝藥物的歷史翻開了嶄新的篇章,。
口服抗凝,，獨(dú)一無二
凝血是一個十分復(fù)雜的過程，把這個過程全部背下也曾深深困擾過許多學(xué)習(xí)生理學(xué)的學(xué)生,。各個過程由一系列環(huán)環(huán)相扣的反應(yīng)構(gòu)成,，常被形象地成為“凝血瀑布”。凝血的關(guān)鍵在于將凝血酶激活,，然后凝血酶就可以使纖維蛋白凝塊形成,。而激活凝血酶就需要多個凝血因子的通力合作。
在眾多的凝血因子中,，相當(dāng)一部分需要維生素K的參與才能形成和活化,。維生素K在體內(nèi)需要在維生素K環(huán)氧化物還原酶的幫助下不斷循環(huán)利用，而華法林則可以通過搶占維生素K環(huán)氧化物還原酶，妨礙這一循環(huán),。這樣一來,，依賴于維生素K的凝血因子們就失去了“靠山”，量和活性都大大降低,，血液就變得不容易凝固了,。
華法林的臨床地位相當(dāng)重要，甚至可說是無可替代,。許多病人由于疾病的原因,，血管內(nèi)容易發(fā)生不正常的凝血，也就是血栓,。血栓不只可以在原地堵塞血管影響供血,，還可能脫落，然后順著血流栓塞到其他部位——無論哪一種情況都可能很危險,，尤其是當(dāng)它發(fā)生在心臟,、腦、肺這樣非常重要的器官時,。這時候就需要抗凝藥物幫忙預(yù)防血栓,。
在華法林上市之前，臨床使用的抗凝藥物是肝素（人體內(nèi)原本就有的一種抗凝物質(zhì),，至今仍在使用）,，這種藥物只能注射，對于需要長期使用的病人而言就顯得非常不便,。華法林的出現(xiàn)解決了這個問題,，吃幾片藥顯然比天天挨針要容易接受得多。而且,，在華法林上市后的幾十年之內(nèi)都沒有新型的口服抗凝藥出現(xiàn),，這也使得它經(jīng)久不衰。雖然近些年也出現(xiàn)了一些使用更方便的新型口服抗凝藥,，如利伐沙班,、達(dá)比加群，將來可能會逐漸替代華法林的位置,。但目前來看,，華法林價格便宜，臨床使用經(jīng)驗(yàn)也很多,，在未來若干年內(nèi)仍會是主流,。
鋼絲上的平衡
毫無疑問，華法林是非常有效的藥物,，只要用上幾毫克就足以預(yù)防血栓的形成,。但它同時也會帶來一些麻煩,。
華法林的治療窗比較窄，劑量少了點(diǎn)就達(dá)不到預(yù)期的效果,，而劑量大了點(diǎn)則會增加出血的風(fēng)險,。出血是華法林最常見的副作用，同時也是很危險的副作用,，與血栓一樣可以危及生命,。這就使得華法林治療如同走鋼絲一般，必須要小心翼翼保持平衡,，才能平安到達(dá)治療目標(biāo),。更麻煩的是，這個平衡的條件并非一成不變,。華法林的藥效會受到很多因素的影響而搖擺不定,。
首先，維生素K的攝入量就是一個問題,。維生素K可以減弱甚至完全抵消華法林的作用,，而一些食物中富含維生素K，比如菠菜（90克烹調(diào)過的菠菜中含維生素K 444.2微克,，為一般人每日需要量的555%）,、羽衣甘藍(lán)（67g生羽衣甘藍(lán)中含維生素K 547.4微克，為每日需要量的684%）等,。這樣的食物如果吃得太多,，華法林自然不能發(fā)揮作用。
除此之外,，華法林的藥效還受到很多藥物的影響,。許多藥物在人體內(nèi)都要經(jīng)過肝臟的代謝轉(zhuǎn)化成無活性的代謝產(chǎn)物再排出體外，華法林也是這樣,。而藥物代謝酶并不是“一對一服務(wù)”,，許多藥物都與華法林共用相同的酶。當(dāng)它們與華法林在體內(nèi)并存時,，就會與華法林爭搶代謝酶，導(dǎo)致華法林代謝變慢,，藥物濃度升高,。此外還有一些藥物可以促使代謝酶的合成增加、活性升高,，這時候反而會使華法林的濃度和藥效降低,。這些能影響華法林藥效的藥物數(shù)量相當(dāng)驚人，而且還包括一些中草藥（如人參可降低華法林作用）,。
人與人之間的基因差異也不能小看,。近年來,，基因差異造成藥效差異的現(xiàn)象逐漸為人們所知，一個新的學(xué)科——藥物遺傳學(xué)也因此得以發(fā)展,?？梢杂绊懭A法林藥效的的基因主要有編碼其作用靶點(diǎn)酶的基因和藥物代謝酶的基因，它們都有活性高低不等的多種等位基因,，攜帶不同等位基因的人對于華法林的敏感性差別相當(dāng)大,，需要的劑量也各有不同。
面對這樣那樣數(shù)不清的影響因素,，把它們一一考慮清楚足夠讓醫(yī)生和藥師都頭疼很久,。幸好我們有“以不變應(yīng)萬變”的解決方法——監(jiān)測療效，然后調(diào)整劑量,。華法林的療效可以由凝血功能直接反映,，而凝血功能只要抽血就能檢測，相對比較簡單,。只需要先從用一個較小的劑量開始治療,，然后頻繁監(jiān)測凝血功能，按照結(jié)果不斷調(diào)試,，使結(jié)果最終趨于平穩(wěn),。不過即使療效平穩(wěn)之后，仍需要定期監(jiān)測,。這樣的監(jiān)測確實(shí)有些麻煩,，也使華法林作為口服藥的便捷打了折扣。但有了它的護(hù)航,，才使華法林能夠在鋼絲上盡情舞蹈,，成為長盛不衰的抗凝藥物。
