華法令作為抗凝藥物在下肢深靜脈血栓、心臟瓣膜置換手術(shù)等病人中廣泛應(yīng)用,。價格低廉,、服用方便、抗凝效果確切是華法令的優(yōu)點,。但是,，不少醫(yī)務(wù)人員對華法令缺乏系統(tǒng)的了解，在許多醫(yī)療機構(gòu)存在不規(guī)范的使用情況,。不規(guī)范的用藥,，可以導致抗凝無效、大出血,、肺栓塞,、慢性深靜脈血栓后遺癥等并發(fā)癥。
「華法林的功效」
在討論規(guī)范使用華法令之前,，必須對這個藥物做一個初步的了解,。
華法令的英文名稱Coumadin，中文翻譯：華法令,、華法林,。化學結(jié)構(gòu)：3-(a-苯基丙酮)-4-羥基香豆素,。它的作用機制一是通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶,，使無活性的氧化型(環(huán)氧化物型)維生素K(VK)無法還原為有活性的還原型(氫醌型)VK，阻止VK的循環(huán)應(yīng)用,，干擾VK依賴性凝血因子II,、VII、IX,、X的羧化,，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段(有抗原,，無活性),，而達到抗凝的目的。二是華法林在抗凝的同時,，還同時抑制抗凝物質(zhì)蛋白C和蛋白S的合成,。通俗點講,，華法林是通過抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的擴大和延展,，抑制在血栓的基礎(chǔ)上形成新的血栓,，抑制血栓脫落和栓塞的發(fā)生，有利于機體纖溶系統(tǒng)清除已經(jīng)形成血栓,。華法林本身沒有溶栓作用,。
華法令的抗凝作用并不是在口服后馬上起效的。華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原(因子II)的明顯下降,，其半衰期約為72h,，因此口服華法林真正起作用至少需要3天。在血漿中主要與白蛋白結(jié)合,。胎兒血藥濃度接近母體值,，因此妊娠婦女慎用華法令。但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在,，因此不影響哺乳,。華法林幾乎完全通過肝臟代謝清楚，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量,。
華法林的使用規(guī)范
使用華法令最為關(guān)鍵的是調(diào)整合適的劑量,。華法林的劑量反應(yīng)(國際標準化比值INR)關(guān)系變異很大，受許多因素影響,，因此需要嚴密監(jiān)測,。
按照理論來說，華法令影響與外源性凝血系統(tǒng)有關(guān)的凝血因子IIa,、VIIa,、IXa和Xa的活性，因此口服華法林后通過監(jiān)測其對外源性凝血系統(tǒng)的影響(凝血酶原時間,，PT)來調(diào)整劑量,。但是，臨床上使用的凝血活酶試劑有不同的來源,，每一個批次的凝血活酶的致凝活性都不同,，這樣即便同一份血漿，使用不同的試劑測得的PT不同,，無法比較和進行標準化,，不便于臨床診斷和用藥監(jiān)測。因此,，臨床上使用標準化了的PT,，即國際標準化比值(INR)來調(diào)整華法林的用藥劑量。華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原(因子II)的明顯下降,，其半衰期約為72h,，因此口服華法林真正起作用至少需要3天,，此時體內(nèi)原有的因子II水平才會明顯減低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短(6~8h),，應(yīng)用華法林后,，因子VII和蛋白C水平很快下降，此時測定的PT(INR)主要反映血漿因子VII的水平,，此時的INR不能反映體內(nèi)真實的抗栓水平,。
對于首次劑量和何時停用肝素也是很有講究的。增加華法林的初始劑量不能快速達到有效的抗栓水平,，因為華法林不能加快原來已經(jīng)合成因子II的清除,，高的初始劑量反而會因為蛋白C和蛋白S的合成減少和迅速清除而導致用藥初始階段呈高凝狀態(tài)，甚至出現(xiàn)皮膚壞死等并發(fā)癥,。急性抗栓應(yīng)首先使用低分子肝素，兩者交叉至少4日后才可停用肝素類(最好維持INR于治療范圍兩日以上),，以便停肝素后華法令能達到有效抗栓水平,。
下面介紹一下華法令的用藥和劑量調(diào)整技巧和經(jīng)驗。華法令使用的目標INR值為2.0~3.0為好,。大于75歲的老年人和出血的高?；颊撸瑧?yīng)從2~2.5mg開始,，每天一次口服,，目標INR可以維持在1.6~2.5。華法林的初始劑量一般建議為3mg,，不推薦更大的起始劑量,，因為大的起始劑量意味著超過了許多病人的維持劑量，要從大劑量逐步減達至達到目標INR的較小劑量,，這樣不但風險增大,，還增加了調(diào)整劑量的難度，被迫每天測定INR,。也不推薦使用初始沖擊量,，否則可能使蛋白C活性下降，造成一過性高凝狀態(tài),，甚至導致皮膚壞死等血栓合并癥,。
用藥前常規(guī)測定INR，第3天也必須測定INR,，如果此時INR在1.5以下,，應(yīng)該增加0.5mg/d;如果INR在1.5以上，可以暫時不增加劑量,，等待7天后INR測定的結(jié)果;如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大,，可以增加1mg/d,。經(jīng)驗證明，起始劑量2mg過小,，會增加達標需要的時間和增加測定INR的次數(shù),，這會增加病人的心理負擔和經(jīng)濟負擔。根據(jù)INR值確定下次服用的華法令劑量,，第1周至少查3次INR,，1周后改為每周1次，直到第4周,。INR達到目標值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標范圍),，每4周查一次INR。如遇INR過高或過低,，或由于某種原因改變了華法令的劑量,，應(yīng)根據(jù)INR值和劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時間。劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值,，每次增減的量為0.5~1mg/d,。每次調(diào)整劑量之前，應(yīng)仔細尋找INR發(fā)生變化的原因,，并且應(yīng)該參考先前一段時間測定的INR數(shù)值,。
如果以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)INR增高的情況,，只要INR不超過3.5~4.0,，可以暫時不調(diào)整劑量，3~7天再查INR,。INR測定也不宜過勤,。
影響INR的因素有許多，包括旅行,、膳食,、環(huán)境、身體狀況,、患其他疾病和用藥,，都會使INR發(fā)生變化，因此為保證用藥的安全和有效,，必須對病人的生活和用藥提出指導意見,。如果病人認知有問題，用藥必須由身邊的監(jiān)護人或者護理人員掌握,，應(yīng)避免發(fā)生吃錯藥的情況,。當有影響用藥反應(yīng)的因素存在時，如感冒病人服用阿司匹林,，因故停用藥物或者服藥不規(guī)則時,，應(yīng)額外多做幾次INR,，以便及時調(diào)整藥物劑量，維持INR在治療的目標范圍以內(nèi),。
某些藥物可通過抑制VK依賴性凝血因子的合成,、增加代謝清除和干擾其它止血途徑影響華法令的藥代動力學。這些藥物有：(一)廣譜抗生素：抑制腸道菌群,，使體內(nèi)維生素K含量下降,，增強口服抗凝藥物的療效;(二)抗血小板藥物如阿司匹林：可與口服抗凝藥物有協(xié)同作用，出血副作用增加;(三)水合氯醛,、羥基保泰松,、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置換血漿蛋白,，使血漿華法令的濃度增高,，作用增強;(四)水楊酸鹽、丙咪嗪,、甲硝唑,、西咪替丁等因抑制肝臟藥酶減少華法令的肝臟代謝，使口服抗凝藥物的作用增強;(五)巴比妥類,、苯妥英鈉、卡馬西平,、利福平等因誘導肝藥酶,，增加華法令的代謝，使其作用減弱;(六)口服避孕藥物有可能增加凝血活性,，使華法令的作用減弱,。
食物中VK的攝入和吸收的波動影響華法令的療效。肝功能不全使VK依賴的凝血因子合成障礙,，對華法令的反應(yīng)增強,。高代謝狀態(tài)，如甲狀腺功能亢進,，增加凝血因子的代謝,，增強華法令的療效。維生素K能夠拮抗華法林的抗凝藥效,，從而降低抗凝作用,。
為了維持華法林穩(wěn)定的抗凝強度，病人有必要保持飲食的相對平衡,，尤其是富含VK的綠色蔬菜的攝入量保持相對平衡,。藥物對華法林的影響舉例如下：老年人對消旋異構(gòu)體R的清除略低于年青人，而異構(gòu)體S的清除不受年齡影響,。大于60歲的老年人對華法令的抗凝反應(yīng)比PT/INR顯示的要強,，適當減量可產(chǎn)生一樣的抗凝效果,。
華法林的使用禁忌
華法林的應(yīng)用應(yīng)該嚴格掌握適應(yīng)癥，排除可能的禁忌癥,，多數(shù)情況應(yīng)停用阿司匹林,。應(yīng)了解病人的年齡，身體狀況,，患病史,，治療和用藥史，生活習慣,，尤其是否有血液病和出血病史,，尤其需要了解是否存在出血的高危因素，如未控制的高血壓,、既往腦外傷或者腦出血病史,、近期活動性潰瘍病等。用藥前應(yīng)常規(guī)檢查血常規(guī),，尿和便常規(guī)和潛血,，必要時進行其他相關(guān)檢查，如腦CT檢查和胃鏡檢查等,。
華法林應(yīng)用得當雖然也很安全,，但在醫(yī)生沒有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具備監(jiān)測INR條件的地方不要用華法林抗凝,。固定小劑量不監(jiān)測使用華法林,，國外的研究證明這種方法抗凝效果差，但是出血風險并不會降低,。
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INR增高或出血的情況如何處理呢?一下方法供參考：據(jù)觀察,，INR中度升高(4.0~10.0)，1.0~2.5mg維生素K1口服,，可在24小時內(nèi)使升高的INR迅速下降,。1.如果INR大于目標值，但小于5.0,，無出血,，又不需要快速恢復INR(如手術(shù))，那么可只減少劑量或停藥一次,，INR恢復目標值后減量應(yīng)用;輕度INR升高甚至不用減量,。2.如INR在5.0以上，小于9.0,，沒有明顯出血,，有兩種處理方法：一種方法是，如果沒有其它引起出血的危險因素，停華法林1~2次,，INR恢復到目標值后,，重新減量口服;如病人存在出血的其它的危險因素，應(yīng)在停一次華法林的同時,，口服維生素K11~2.5mg;如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR,，如手術(shù)或拔牙，可口服維生素K12~4mg,，以期使INR在24小時內(nèi)明顯下降,，如果仍然很高，可再口服維生素K11~2mg,。3.如果INR超過9.0,，臨床沒有出血，應(yīng)口服大劑量的維生素K13~5mg,，以期在24~48小時內(nèi)使INR明顯降低,，如需要可重復口服維生素K1;如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR或出現(xiàn)了嚴重的出血或INR超過20，那么應(yīng)靜脈注射維生素K1 10mg,，適當補充新鮮血漿或凝血酶原濃縮物,，維生素K1靜注可每12小時重復一次。停華法林(INR2.0~3.0)后,，大約需要4天INR才能恢復至正常水平,。
雖然華法令是應(yīng)用最為廣泛的抗凝劑，但是在以下情況仍被視為使用禁忌癥：
(1)妊娠華法林可以導致胎兒神經(jīng)發(fā)育畸形和出血,，一般情況下,，華法令禁用于妊娠或者可能的懷孕的婦女。如確實需要,，對此類病人是否應(yīng)用華法令應(yīng)根據(jù)病情需要和患者的實際情況，慎重權(quán)衡利弊,。一般早孕6周以內(nèi)使用華法林對胎兒影響比較小,，6~12周禁忌應(yīng)用華法林，如必須抗凝,，應(yīng)改為肝素或者低分子肝素,，12周以后可以使用華法林。
(2)近期或打算進行下列手術(shù)：1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)2.眼部手術(shù)3.大的創(chuàng)傷性手術(shù),。
(3)出血或者出血傾向1.胃腸道,、泌尿生殖道和呼吸道2.血液系統(tǒng)疾病3.視網(wǎng)膜疾病4.腦出血5.顱內(nèi)動脈瘤6.主動脈瘤或者主動脈夾層7.心包積液8.細菌性心內(nèi)膜炎。
(4)先兆流產(chǎn),、先兆子癇和子癇
(5)缺乏PT/INR監(jiān)測設(shè)備
(6)無監(jiān)護的老年人,、酒精中毒、精神病和病人不配合
(7)經(jīng)常暈厥或不易控制的癲癇，經(jīng)常摔倒或步態(tài)不穩(wěn),，易引起外傷
(8)腰椎穿刺,、其他不易控制出血的醫(yī)療操作
(9)重度高血壓或血壓不能控制
(10)對華法令或其他雙香豆素類過敏者
(11)從事激烈碰撞運動或是工作環(huán)境者
最后要強調(diào)的是：華法令的規(guī)范使用，應(yīng)該成為血管外科醫(yī)生必須掌握的臨床技能,，也是對病人治療效果和用藥安全性的高度負責,。
