華法令作為抗凝藥物在下肢深靜脈血栓,、心臟瓣膜置換手術(shù)等病人中廣泛應(yīng)用。價(jià)格低廉,、服用方便,、抗凝效果確切是華法令的優(yōu)點(diǎn)。但是,，不少醫(yī)務(wù)人員對(duì)華法令缺乏系統(tǒng)的了解,，在許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在不規(guī)范的使用情況。不規(guī)范的用藥,，可以導(dǎo)致抗凝無(wú)效,、大出血、肺栓塞,、慢性深靜脈血栓后遺癥等并發(fā)癥,。
「華法林的功效」
在討論規(guī)范使用華法令之前，必須對(duì)這個(gè)藥物做一個(gè)初步的了解,。
華法令的英文名稱Coumadin,，中文翻譯：華法令、華法林,?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)：3-(a-苯基丙酮)-4-羥基香豆素。它的作用機(jī)制一是通過(guò)抑制肝臟環(huán)氧化還原酶,，使無(wú)活性的氧化型(環(huán)氧化物型)維生素K(VK)無(wú)法還原為有活性的還原型(氫醌型)VK,，阻止VK的循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴性凝血因子II,、VII,、IX、X的羧化，使這些凝血因子無(wú)法活化,，僅停留在前體階段(有抗原,，無(wú)活性)，而達(dá)到抗凝的目的,。二是華法林在抗凝的同時(shí),，還同時(shí)抑制抗凝物質(zhì)蛋白C和蛋白S的合成。通俗點(diǎn)講,，華法林是通過(guò)抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成,，限制血栓的擴(kuò)大和延展，抑制在血栓的基礎(chǔ)上形成新的血栓,，抑制血栓脫落和栓塞的發(fā)生,，有利于機(jī)體纖溶系統(tǒng)清除已經(jīng)形成血栓,。華法林本身沒(méi)有溶栓作用,。
華法令的抗凝作用并不是在口服后馬上起效的。華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原(因子II)的明顯下降,，其半衰期約為72h,，因此口服華法林真正起作用至少需要3天。在血漿中主要與白蛋白結(jié)合,。胎兒血藥濃度接近母體值,，因此妊娠婦女慎用華法令。但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在,，因此不影響哺乳,。華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝清楚，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量,。
華法林的使用規(guī)范
使用華法令最為關(guān)鍵的是調(diào)整合適的劑量,。華法林的劑量反應(yīng)(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR)關(guān)系變異很大，受許多因素影響,，因此需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè),。
按照理論來(lái)說(shuō)，華法令影響與外源性凝血系統(tǒng)有關(guān)的凝血因子IIa,、VIIa,、IXa和Xa的活性，因此口服華法林后通過(guò)監(jiān)測(cè)其對(duì)外源性凝血系統(tǒng)的影響(凝血酶原時(shí)間,，PT)來(lái)調(diào)整劑量,。但是，臨床上使用的凝血活酶試劑有不同的來(lái)源,，每一個(gè)批次的凝血活酶的致凝活性都不同,，這樣即便同一份血漿，使用不同的試劑測(cè)得的PT不同，無(wú)法比較和進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,，不便于臨床診斷和用藥監(jiān)測(cè),。因此，臨床上使用標(biāo)準(zhǔn)化了的PT,，即國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來(lái)調(diào)整華法林的用藥劑量,。華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原(因子II)的明顯下降，其半衰期約為72h,，因此口服華法林真正起作用至少需要3天,，此時(shí)體內(nèi)原有的因子II水平才會(huì)明顯減低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短(6~8h),，應(yīng)用華法林后,，因子VII和蛋白C水平很快下降，此時(shí)測(cè)定的PT(INR)主要反映血漿因子VII的水平,，此時(shí)的INR不能反映體內(nèi)真實(shí)的抗栓水平,。
對(duì)于首次劑量和何時(shí)停用肝素也是很有講究的。增加華法林的初始劑量不能快速達(dá)到有效的抗栓水平,，因?yàn)槿A法林不能加快原來(lái)已經(jīng)合成因子II的清除,，高的初始劑量反而會(huì)因?yàn)榈鞍證和蛋白S的合成減少和迅速清除而導(dǎo)致用藥初始階段呈高凝狀態(tài)，甚至出現(xiàn)皮膚壞死等并發(fā)癥,。急性抗栓應(yīng)首先使用低分子肝素,，兩者交叉至少4日后才可停用肝素類(最好維持INR于治療范圍兩日以上)，以便停肝素后華法令能達(dá)到有效抗栓水平,。
下面介紹一下華法令的用藥和劑量調(diào)整技巧和經(jīng)驗(yàn),。華法令使用的目標(biāo)INR值為2.0~3.0為好。大于75歲的老年人和出血的高?；颊?，應(yīng)從2~2.5mg開(kāi)始，每天一次口服,，目標(biāo)INR可以維持在1.6~2.5,。華法林的初始劑量一般建議為3mg，不推薦更大的起始劑量,，因?yàn)榇蟮钠鹗紕┝恳馕吨^(guò)了許多病人的維持劑量,，要從大劑量逐步減達(dá)至達(dá)到目標(biāo)INR的較小劑量，這樣不但風(fēng)險(xiǎn)增大,，還增加了調(diào)整劑量的難度,，被迫每天測(cè)定INR。也不推薦使用初始沖擊量,，否則可能使蛋白C活性下降,，造成一過(guò)性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致皮膚壞死等血栓合并癥。
用藥前常規(guī)測(cè)定INR,，第3天也必須測(cè)定INR,，如果此時(shí)INR在1.5以下，應(yīng)該增加0.5mg/d;如果INR在1.5以上,，可以暫時(shí)不增加劑量,，等待7天后INR測(cè)定的結(jié)果;如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg/d,。經(jīng)驗(yàn)證明,，起始劑量2mg過(guò)小，會(huì)增加達(dá)標(biāo)需要的時(shí)間和增加測(cè)定INR的次數(shù),，這會(huì)增加病人的心理負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),。根據(jù)INR值確定下次服用的華法令劑量，第1周至少查3次INR,，1周后改為每周1次,，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍),，每4周查一次INR,。如遇INR過(guò)高或過(guò)低，或由于某種原因改變了華法令的劑量,，應(yīng)根據(jù)INR值和劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時(shí)間。劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值,，每次增減的量為0.5~1mg/d,。每次調(diào)整劑量之前，應(yīng)仔細(xì)尋找INR發(fā)生變化的原因,，并且應(yīng)該參考先前一段時(shí)間測(cè)定的INR數(shù)值,。
如果以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)INR增高的情況,，只要INR不超過(guò)3.5~4.0,，可以暫時(shí)不調(diào)整劑量，3~7天再查INR,。INR測(cè)定也不宜過(guò)勤,。
影響INR的因素有許多，包括旅行,、膳食,、環(huán)境、身體狀況,、患其他疾病和用藥,，都會(huì)使INR發(fā)生變化，因此為保證用藥的安全和有效，必須對(duì)病人的生活和用藥提出指導(dǎo)意見(jiàn),。如果病人認(rèn)知有問(wèn)題,，用藥必須由身邊的監(jiān)護(hù)人或者護(hù)理人員掌握，應(yīng)避免發(fā)生吃錯(cuò)藥的情況,。當(dāng)有影響用藥反應(yīng)的因素存在時(shí),，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用藥物或者服藥不規(guī)則時(shí),，應(yīng)額外多做幾次INR,，以便及時(shí)調(diào)整藥物劑量，維持INR在治療的目標(biāo)范圍以內(nèi),。
某些藥物可通過(guò)抑制VK依賴性凝血因子的合成,、增加代謝清除和干擾其它止血途徑影響華法令的藥代動(dòng)力學(xué)。這些藥物有：(一)廣譜抗生素：抑制腸道菌群,，使體內(nèi)維生素K含量下降,，增強(qiáng)口服抗凝藥物的療效;(二)抗血小板藥物如阿司匹林：可與口服抗凝藥物有協(xié)同作用，出血副作用增加;(三)水合氯醛,、羥基保泰松,、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置換血漿蛋白,，使血漿華法令的濃度增高,，作用增強(qiáng);(四)水楊酸鹽、丙咪嗪,、甲硝唑,、西咪替丁等因抑制肝臟藥酶減少華法令的肝臟代謝，使口服抗凝藥物的作用增強(qiáng);(五)巴比妥類,、苯妥英鈉,、卡馬西平、利福平等因誘導(dǎo)肝藥酶,，增加華法令的代謝,，使其作用減弱;(六)口服避孕藥物有可能增加凝血活性，使華法令的作用減弱,。
食物中VK的攝入和吸收的波動(dòng)影響華法令的療效,。肝功能不全使VK依賴的凝血因子合成障礙，對(duì)華法令的反應(yīng)增強(qiáng),。高代謝狀態(tài),，如甲狀腺功能亢進(jìn)，增加凝血因子的代謝,，增強(qiáng)華法令的療效,。維生素K能夠拮抗華法林的抗凝藥效,，從而降低抗凝作用。
為了維持華法林穩(wěn)定的抗凝強(qiáng)度,，病人有必要保持飲食的相對(duì)平衡,，尤其是富含VK的綠色蔬菜的攝入量保持相對(duì)平衡。藥物對(duì)華法林的影響舉例如下：老年人對(duì)消旋異構(gòu)體R的清除略低于年青人,，而異構(gòu)體S的清除不受年齡影響,。大于60歲的老年人對(duì)華法令的抗凝反應(yīng)比PT/INR顯示的要強(qiáng)，適當(dāng)減量可產(chǎn)生一樣的抗凝效果,。
華法林的使用禁忌
華法林的應(yīng)用應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥,，排除可能的禁忌癥，多數(shù)情況應(yīng)停用阿司匹林,。應(yīng)了解病人的年齡,，身體狀況，患病史,，治療和用藥史,，生活習(xí)慣，尤其是否有血液病和出血病史,，尤其需要了解是否存在出血的高危因素,，如未控制的高血壓、既往腦外傷或者腦出血病史,、近期活動(dòng)性潰瘍病等,。用藥前應(yīng)常規(guī)檢查血常規(guī)，尿和便常規(guī)和潛血,，必要時(shí)進(jìn)行其他相關(guān)檢查,，如腦CT檢查和胃鏡檢查等。
華法林應(yīng)用得當(dāng)雖然也很安全,，但在醫(yī)生沒(méi)有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具備監(jiān)測(cè)INR條件的地方不要用華法林抗凝,。固定小劑量不監(jiān)測(cè)使用華法林,，國(guó)外的研究證明這種方法抗凝效果差，但是出血風(fēng)險(xiǎn)并不會(huì)降低,。
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INR增高或出血的情況如何處理呢?一下方法供參考：據(jù)觀察,，INR中度升高(4.0~10.0)，1.0~2.5mg維生素K1口服,，可在24小時(shí)內(nèi)使升高的INR迅速下降,。1.如果INR大于目標(biāo)值，但小于5.0,，無(wú)出血,，又不需要快速恢復(fù)INR(如手術(shù)),，那么可只減少劑量或停藥一次，INR恢復(fù)目標(biāo)值后減量應(yīng)用;輕度INR升高甚至不用減量,。2.如INR在5.0以上,，小于9.0，沒(méi)有明顯出血,，有兩種處理方法：一種方法是,，如果沒(méi)有其它引起出血的危險(xiǎn)因素，停華法林1~2次,，INR恢復(fù)到目標(biāo)值后,，重新減量口服;如病人存在出血的其它的危險(xiǎn)因素，應(yīng)在停一次華法林的同時(shí),，口服維生素K11~2.5mg;如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR,，如手術(shù)或拔牙，可口服維生素K12~4mg,，以期使INR在24小時(shí)內(nèi)明顯下降,，如果仍然很高，可再口服維生素K11~2mg,。3.如果INR超過(guò)9.0,，臨床沒(méi)有出血，應(yīng)口服大劑量的維生素K13~5mg,，以期在24~48小時(shí)內(nèi)使INR明顯降低,，如需要可重復(fù)口服維生素K1;如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR或出現(xiàn)了嚴(yán)重的出血或INR超過(guò)20，那么應(yīng)靜脈注射維生素K1 10mg,，適當(dāng)補(bǔ)充新鮮血漿或凝血酶原濃縮物,，維生素K1靜注可每12小時(shí)重復(fù)一次。停華法林(INR2.0~3.0)后,，大約需要4天INR才能恢復(fù)至正常水平,。
雖然華法令是應(yīng)用最為廣泛的抗凝劑，但是在以下情況仍被視為使用禁忌癥：
(1)妊娠華法林可以導(dǎo)致胎兒神經(jīng)發(fā)育畸形和出血,，一般情況下,，華法令禁用于妊娠或者可能的懷孕的婦女。如確實(shí)需要,，對(duì)此類病人是否應(yīng)用華法令應(yīng)根據(jù)病情需要和患者的實(shí)際情況,，慎重權(quán)衡利弊。一般早孕6周以內(nèi)使用華法林對(duì)胎兒影響比較小,，6~12周禁忌應(yīng)用華法林,，如必須抗凝，應(yīng)改為肝素或者低分子肝素,，12周以后可以使用華法林,。
(2)近期或打算進(jìn)行下列手術(shù)：1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)2.眼部手術(shù)3.大的創(chuàng)傷性手術(shù),。
(3)出血或者出血傾向1.胃腸道、泌尿生殖道和呼吸道2.血液系統(tǒng)疾病3.視網(wǎng)膜疾病4.腦出血5.顱內(nèi)動(dòng)脈瘤6.主動(dòng)脈瘤或者主動(dòng)脈夾層7.心包積液8.細(xì)菌性心內(nèi)膜炎,。
(4)先兆流產(chǎn),、先兆子癇和子癇
(5)缺乏PT/INR監(jiān)測(cè)設(shè)備
(6)無(wú)監(jiān)護(hù)的老年人、酒精中毒,、精神病和病人不配合
(7)經(jīng)常暈厥或不易控制的癲癇,，經(jīng)常摔倒或步態(tài)不穩(wěn)，易引起外傷
(8)腰椎穿刺,、其他不易控制出血的醫(yī)療操作
(9)重度高血壓或血壓不能控制
(10)對(duì)華法令或其他雙香豆素類過(guò)敏者
(11)從事激烈碰撞運(yùn)動(dòng)或是工作環(huán)境者
最后要強(qiáng)調(diào)的是：華法令的規(guī)范使用,，應(yīng)該成為血管外科醫(yī)生必須掌握的臨床技能，也是對(duì)病人治療效果和用藥安全性的高度負(fù)責(zé),。
