Vorapaxar是血小板蛋白酶活化受體（PAR-1）的拮抗劑，同時(shí)具有抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集作用,。
研究人員對該藥進(jìn)行了兩項(xiàng)研究,，一項(xiàng)名為“凝血酶受體拮抗劑用于動(dòng)脈粥樣硬化血栓性缺血事件二級預(yù)防（TRA 20P）-心肌梗死溶栓（TIMI）50”的研究（the Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events (TRA 20P)–Thrombolysis in Myocardial Infarction ，簡稱TIMI）,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了用于二級預(yù)防外,，vorapaxar還能顯著降低心血管死亡和缺血性事件。
另一項(xiàng)研究名為凝血酶受體拮抗劑降低急性冠脈綜合征臨床事件研究（Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome trial ,，簡稱TRACER）,，對vorapaxar作為非ST段抬高性ACS人群輔助療法的效果進(jìn)行了研究。然而,，vorapaxar增加的出血風(fēng)險(xiǎn)超過了其降低動(dòng)脈粥樣硬化性血栓事件的益處,。
默克公司于2014年1月15日將兩項(xiàng)研究的結(jié)果均上報(bào)給了FDA心血管和腎臟藥物顧問委員會(huì)（CRDAC），請CRDAC對“vorapaxar是否能用于有MI病史患者,，以降低動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件”給出意見,。此外，vorapaxar還會(huì)升高部分亞組人群（卒中病史患者或體重<60 kg的患者）的顱內(nèi)出血（ICH）風(fēng)險(xiǎn),。該藥于今年5月通過FDA審批成功上市,。下文為CRDAC對此進(jìn)行的討論內(nèi)容總結(jié)，于10月7日在線發(fā)表于Circulation,。
1. Vorapaxar作用機(jī)制
血小板激活導(dǎo)致血小板血栓形成是一個(gè)高度調(diào)控的生理過程,，在生理和病理狀態(tài)下內(nèi)皮層紊亂會(huì)引發(fā)血小板激活。在首次接觸了內(nèi)皮下基質(zhì)成分（膠原,、血管性血友病因子）后,，血小板脫粒,，釋放可溶性激活劑（ADP、血栓烷素A2）,，放大血小板激活反應(yīng),。即便應(yīng)用了阿司匹林和P2Y12抑制劑后，血小板激活仍有可能引起DAPT治療中動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件的復(fù)發(fā),。
凝血酶是最強(qiáng)效的血小板激活劑之一,，通過PARs直接作用于血小板。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中高親和力凝血酶受體PAR-1表達(dá)很高,。臨床前試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，vorapaxar對PAR-1的選擇性比其他100多個(gè)受體、離子通道和酶高出100倍,。
Vorapaxar是PAR-1拮抗劑家族中的一線抗血小板藥物,，通過與阿司匹林和P2Y12受體抑制劑完全不同的機(jī)制抑制凝血酶相關(guān)的血小板聚集。Vorapaxar不影響ADP介導(dǎo)的血小板聚集,、凝血參數(shù)或流血事件,。贊助商從Vorapaxar臨床發(fā)展項(xiàng)目匯總的數(shù)據(jù)非常之多，并囊括了超過41,000名患者的數(shù)據(jù),。
2. TRACER和TIMI兩項(xiàng)研究比較
TRACER和TIMI分別在不同地點(diǎn),、人群、適應(yīng)癥,、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)和研究協(xié)調(diào)監(jiān)督下進(jìn)行,，由同一個(gè)數(shù)據(jù)安全檢測委員會(huì)評估判斷安全性和有效性的臨床終點(diǎn)。
贊助商和FDA均向顧問委員會(huì)提交了Vorapaxar適應(yīng)癥相關(guān)的數(shù)據(jù)總結(jié)和正式推薦,?？紤]到CRDAC對兩項(xiàng)研究結(jié)果截然不同的擔(dān)憂，TIMI研究團(tuán)隊(duì)對TRACER研究進(jìn)行了詳細(xì)評估,，突出闡述了TRACER和TIMI受試人群的主要不同,。
Vorapaxar的最初評價(jià)在高風(fēng)險(xiǎn)ACS人群中進(jìn)行。TRACER研究將12,944名受試者（94% 肌鈣蛋白/肌酸激酶同工酶陽性）隨機(jī)分配接受Vorapaxar治療（負(fù)荷劑量40 mg,，之后為2.5 mg/日）或標(biāo)準(zhǔn)ACS治療,。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，vorapaxar的風(fēng)險(xiǎn)效益比值并不理想,，兩組之間主要臨床終點(diǎn)沒有顯著差異,，其中包括心血管死亡、MI,、卒中,、復(fù)發(fā)心肌缺血并入院或緊急冠脈血運(yùn)重建。但vorapaxar治療組“鏈激酶和組織纖溶酶原激活物治療動(dòng)脈閉塞全球利用率”（GUSTO）中重度出血發(fā)生率較高,。值得注意的是,，由于不必要出血事件的發(fā)生（ICH風(fēng)險(xiǎn)提高一倍多）,，TRACER研究不得不提前終止。
TIMI的研究結(jié)果則與TRACER大相徑庭,。
TIMI研究旨在為vorapaxar標(biāo)簽適應(yīng)癥提供證據(jù),，受試者為有冠狀動(dòng)脈疾病、MI,、外周動(dòng)脈疾病或卒中病史,、病情穩(wěn)定但風(fēng)險(xiǎn)較高的門診病人，研究評價(jià)vorapaxar在該部分患者中降低次要心血管事件的能力,。研究從32個(gè)國家1032個(gè)中心招募了超過26,000名患者，評估vorapaxar在二級預(yù)防中的作用,。主要療效終點(diǎn)包括GUSTO中重度出血,。與其他抗血小板和抗凝研究一樣，這項(xiàng)研究也評估了心血管死亡,、MI,、卒中或GUSTO嚴(yán)重出血的凈臨床結(jié)局終點(diǎn)。
3. TIMI研究中安全性和不良反應(yīng)事件
在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的原文中,，贊助商描述了在全體人群中vorapaxar與GUSTO中重度出血或TIMI中重度出血增加的相關(guān)性,。其中CRDAC最擔(dān)憂的是，vorapaxar治療組致命性或非致命性ICH發(fā)生率顯著升高,。
之后呈現(xiàn)的是標(biāo)簽適應(yīng)癥相關(guān)的數(shù)據(jù),，其中剔除了有卒中或短暫性缺血性發(fā)作（TIA）病史的患者數(shù)據(jù)。雖然不是按預(yù)期進(jìn)行的分析,，但依據(jù)vorapaxar在這部分無卒中病史人群中的安全結(jié)果,，贊助商還是向FDA提出了新藥申請。
在剔除了有卒中病史的患者之后,，原本升高的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)（尤其是ICH）基本上都減弱了,，vorapaxar的收益風(fēng)險(xiǎn)比值從而得到改善。因此,，默克臨床研究副總裁Danial Bloomfield向FDA推薦,，應(yīng)將卒中或TIA病史設(shè)為vorapaxar的禁忌癥。
委員會(huì)要求贊助商對TRACER和TIMI研究的安全性差異做出說明,，并解釋為何FDA應(yīng)該批準(zhǔn)vorapaxar用于推薦標(biāo)簽人群,。
TRACER首席研究員Kenneth Mahaffey博士認(rèn)為，兩項(xiàng)研究的差異基本可以完全通過受試人群的差異來解釋,。
TRACER研究規(guī)模較小,，受試人群年齡較大，其中很多患者之前未接受過強(qiáng)效抗血小板治療,。盡管年齡是ACS后卒中和ICH的已知預(yù)測因子,，但Mahaffey博士假設(shè)認(rèn)為TRACER研究中患者自身的某些特征可能是導(dǎo)致差異的原因,。TRACER研究中的患者并未進(jìn)行出血的“壓力試驗(yàn)”，而TIMI研究中患者在招募前就已聲明具有較高出血風(fēng)險(xiǎn),。
4. 療效
TIMI研究發(fā)現(xiàn),，總體人群中，主要臨床終點(diǎn)事件（首次發(fā)生心血管死亡,、MI,、卒中或緊急血運(yùn)重建）發(fā)生率降低12%，排除有卒中或TIA病史的受試者后發(fā)生率可以進(jìn)一步降低,。關(guān)鍵次級臨床終點(diǎn)（心血管死亡,、MI或卒中）發(fā)生率也有相近水平的降低。主要臨床終點(diǎn)中,，vorapaxar的療效主要是降低MI發(fā)生率,。
贊助商對TIMI研究的療效數(shù)據(jù)總結(jié)如下：在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，2.5 mg/日劑量的vorapaxar在總體人群,、預(yù)設(shè)亞組人群（排除體重較輕受試者）和標(biāo)簽推薦人群中可降低主要和次要臨床終點(diǎn)事件,。
顧問委員會(huì)Sanjay Kaul博士表示了極大的擔(dān)心，因?yàn)闃?biāo)簽推薦人群不是之前分析中1-16號預(yù)設(shè)亞組中的任何一個(gè),，并咨詢Rose博士委員會(huì)如何進(jìn)行的事后分析,，因?yàn)閿?shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(huì)會(huì)多次不定期非雙盲分析。Rose博士認(rèn)為贊助商選擇這個(gè)亞組是因?yàn)椤皵?shù)據(jù)看起來很好”,，但對這種分析方法并不過分擔(dān)心,。
此外，數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(huì)進(jìn)行的3次計(jì)劃外非雙盲分析是為了研究ICH發(fā)生率升高的原因,。FDA專家組成員Robert Temple也表示“贊助商排除那部分人群是因?yàn)樗麄冇X得這部分人群有一定風(fēng)險(xiǎn),，很難說這么做合不合理”。
至于研究證據(jù)是否足以支持vorapaxar在全體人群和標(biāo)簽推薦人群中的療效,，顧問委員會(huì)仍在考慮中,。Temple博士總結(jié)了FDA的CRDAC一般如何對待這種情況，他表示如果總體結(jié)果陰性的研究中出現(xiàn)一個(gè)陽性亞組,，一般會(huì)要求進(jìn)行一項(xiàng)新研究進(jìn)行確證,。不過這次的研究總體結(jié)果是陽性的，考慮到安全因素設(shè)立了標(biāo)簽推薦人群,，因此沒有什么可疑之處,。
總體而言，盡管標(biāo)簽推薦人群并非預(yù)設(shè),，F(xiàn)DA認(rèn)為因?yàn)檎w研究結(jié)果是陽性的,，而贊助商也不會(huì)從排除部分人群中受益，因此沒什么可擔(dān)心的,。
5. Vorapaxar效益風(fēng)險(xiǎn)比
Vorapaxar效益風(fēng)險(xiǎn)比數(shù)據(jù)由TIMI研究組的Eugene Braunwald遞交FDA,。他指出,，發(fā)生過MI事件的患者殘余的未來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高，TIMI研究中嚴(yán)格要求受試者按現(xiàn)有二級預(yù)防指南用藥,，并表明在研究藥物的基礎(chǔ)上,，受試者還接受了“良好的治療”，包括阿司匹林（98.3%）,、他?。?5.4%）、β阻滯劑（85.2%）,、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑（78.6%）或thienopyridine（78.3%）治療,。受試者平均收縮壓為129 mm Hg。
Braunwald博士強(qiáng)調(diào)稱,，在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上,，vorapaxar仍表現(xiàn)出較好的二級預(yù)防療效。
在現(xiàn)有治療方案基礎(chǔ)上增加任何一種抗血小板或抗血栓藥物都有可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的升高,，因此Braunwald博士對vorapaxar造成嚴(yán)重不可逆性損傷事件的凈臨床受益進(jìn)行了說明。推薦標(biāo)簽人群與對照組的凈臨床結(jié)局終點(diǎn)事件實(shí)際發(fā)生率分別為6.9%和8.5%,。每10,000患者-年中要預(yù)防1例心血管死亡,、MI或缺血性卒中，需要治療140名患者,，而預(yù)防GUSTO嚴(yán)重出血事件需要治療1798名患者,。總體效益風(fēng)險(xiǎn)比值為71:6,。也就是說,，如果比較主要療效終點(diǎn)和GUSTO大出血風(fēng)險(xiǎn)的話，vorapaxar產(chǎn)生療效的概率是導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)的12倍,。
6. 其他安全問題
6.1 標(biāo)簽推薦的MI后時(shí)間
贊助商建議MI事件后間隔2周即可開始接受vorapaxar治療,，因此TRACER研究中MI事件發(fā)生幾周后的患者很容易被招募進(jìn)TIMI研究，顧問委員會(huì)的Julia B. Lewis博士對此提出質(zhì)疑,。贊助商指出,，雖然MI事件與招募之間中位間隔時(shí)間只有77天，但分析發(fā)現(xiàn),，間隔時(shí)間<3個(gè)月與更長的間隔時(shí)間相比,，安全性及有效性沒有顯著差異。
FDA臨床評審專家Martin Rose重申了兩項(xiàng)研究受試人群的差異,，他認(rèn)為因?yàn)槭茉嚾巳捍嬖诓町?，這個(gè)時(shí)間間隔安排可能是合理的。小結(jié)稱（并非一致意見）：基于研究的顯著結(jié)果,，標(biāo)簽推薦MI兩周后應(yīng)用可以接受,。
6.2 vorapaxar治療期間圍手術(shù)期出血處理
Vorapaxar的半衰期需要187小時(shí),，因此顧問委員會(huì)對“手術(shù)前是否應(yīng)停藥”及“如何治療服用vorapaxar患者的出血事件”提出疑問。
按照試驗(yàn)的設(shè)計(jì),，受試者在任何手術(shù)中都應(yīng)繼續(xù)服用藥物治療,，因此TIMI研究組高級研究員David Morrow向FDA展示了冠脈搭橋手術(shù)（CABG）相關(guān)出血事件的安全性結(jié)果。Morrow指出,，手術(shù)期間繼續(xù)vorapaxar治療時(shí),，CABG相關(guān)的出血沒有出現(xiàn)顯著差異。因此,，贊助商回應(yīng)FDA的意見為：“患者在手術(shù)中應(yīng)繼續(xù)之前研究中的治療（vorapaxar）”,。
不過，需要注意的是,，治療組和安慰劑組中都只有非常少的患者接受的CABG手術(shù)（分別為1.3%和1.5%）,。
至于出血事件如何治療，各方面意見相近,。贊助商總結(jié)了安慰劑組和vorapaxar組中所有出血事件發(fā)生后2天內(nèi)的輸血相關(guān)的所有數(shù)據(jù),。在全體人群和標(biāo)簽推薦人群中，vorapaxar組和安慰劑組出血持續(xù)時(shí)間相近,，支持性治療手段也差不多,。因此，建議是,，vorapaxar治療的患者發(fā)生出血事件后,，治療方式與其他患者無異。
6.3 體重偏輕患者應(yīng)避免使用Vorapaxar嗎,？
專家組花費(fèi)了大量時(shí)間討論vorapaxar在體重<60 kg人群中的適應(yīng)癥,。FDA的臨床評審員Rose博士展示了臨床藥學(xué)辦公室提供的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示,，在全體人群和標(biāo)簽建議人群中,，對于體重<60 kg 的受試者，vorapaxar未能顯示臨床有效性,，并增加中重度出血發(fā)生率,，效益風(fēng)險(xiǎn)比不佳。療效主要終點(diǎn)之一的ICH發(fā)生率也是如此,?？傊屑?xì)審查數(shù)據(jù)后,，Rose博士及臨床藥學(xué)團(tuán)隊(duì)建議避免對體重<60 kg的人群使用vorapaxar,。
FDA要求贊助商對“體重<60 kg的患者是否應(yīng)設(shè)為禁忌人群”發(fā)表評論。
盡管還有其他個(gè)體因素不能排除，但一般人們會(huì)懷疑體重較輕的患者可能年紀(jì)偏大體質(zhì)較差,，并可能伴有多種疾病,，因此出血風(fēng)險(xiǎn)較高，從而導(dǎo)致臨床療效的降低,。但由于這個(gè)亞群的人數(shù)較少,、HR的CI較寬且該人群異質(zhì)性較強(qiáng)，贊助商認(rèn)為暫時(shí)無法得出可靠的結(jié)論,。另外,，今后可能會(huì)有醫(yī)生想在該亞群患者中應(yīng)用vorapaxar，贊助商認(rèn)為讓醫(yī)生和患者自行商定更為合適,。因此,，贊助商不支持將體重<60 kg的患者設(shè)為禁忌人群。
Yaning Wang代表FDA臨床藥理辦公室強(qiáng)烈督促顧問委員會(huì)決不能忽視對該亞群的分析,。他指出,，排除卒中/TIA病史和排除體重<60 kg人群后亞組分析的安全性和有效性相近。他認(rèn)為,，研究數(shù)據(jù)更加支持限制體重過輕人群,，而不是有卒中/TIA病史的患者，“如果你相信卒中病史的數(shù)據(jù),，你也應(yīng)該相信限制體重的數(shù)據(jù),。”
FDA同意在標(biāo)簽上注明該藥在體重較輕人群中的風(fēng)險(xiǎn),，不過具體細(xì)節(jié)有待商榷,。
7. 臨床相關(guān)問題
7.1 Vorapaxa單一治療還是聯(lián)合新型P2Y12抑制劑,？
委員會(huì)要求贊助商評價(jià)vorapaxar在不聯(lián)合其他抗血小板藥物（尤其是阿司匹林和氯吡格雷）治療時(shí)的療效,。贊助商表示，在TIMI研究中,，受試者中78%接受DAPT治療,，22%僅接受阿司匹林治療，兩治療組療效相當(dāng),。不過,，目前還沒有vorapaxar作為單一療法或作為P2Y12抑制劑二線療法的數(shù)據(jù)。我們應(yīng)該記住的是,，vorapaxar并不是MI后阿司匹林或P2Y12抑制劑的替代藥物,，而是應(yīng)該與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合應(yīng)用。
7.2 ACS患者如何應(yīng)用vorapaxar,？
計(jì)劃PCI干預(yù)的ACS患者是否應(yīng)繼續(xù)vorapaxar治療,？贊助商指出，TRACER和TIMI兩項(xiàng)研究旨在評價(jià)vorapaxar在兩種不同疾病表現(xiàn)下不同疾病階段的安全性和有效性。TRACER研究中,，患者在注射抗凝治療同時(shí),，接受負(fù)荷劑量的氯吡格雷和vorapaxar治療，此外,，TRACER研究中70%的受試者無MI病史,，近60%的受試者未接受過抗血小板治療，只有10%的受試者在招募入院前接受過DAPT治療,。
這與TIMI研究的情況截然相反,，后一項(xiàng)研究中，接受vorapaxar治療的6464名患者隨機(jī)化前或研究過程中曾植入支架,，這部分受試者并未因此中斷vorapaxar治療,，也并未出現(xiàn)出血增加的相關(guān)事件，vorapaxar治療甚至降低了絕對支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)（1.4% vs 1.1%）,。因此,，在問及vorapaxar在圍手術(shù)期的應(yīng)用時(shí)，贊助商推薦對ACS時(shí)持續(xù)應(yīng)用vorapaxar治療,。
8. 專家組建議
在對試驗(yàn)設(shè)計(jì),、臨床和統(tǒng)計(jì)執(zhí)行情況、預(yù)設(shè)及非預(yù)設(shè)亞組分析和標(biāo)簽推薦人群進(jìn)行詳細(xì)透徹討論后,，專家組就能否批準(zhǔn)該藥,、若批準(zhǔn)適用何種人群進(jìn)行了投票。
投票結(jié)果為10:1（同意 vs 反對）,，vorapaxar可在MI至少2周后用于穩(wěn)定患者抗血栓二級預(yù)防,，或用于同時(shí)接受標(biāo)準(zhǔn)治療（包括抗血小板藥物）的有外周動(dòng)脈疾病病史的患者。Mori J. Krantz是唯一一個(gè)投反對的人,，他表示反對的原因并不是因?yàn)関orapaxar的整體療效不夠理想,，而是擔(dān)心vorapaxar對“硬性臨床終點(diǎn)”（如心血管死亡）的療效，以及上市后可能出現(xiàn)的出血事件增加,。
顧問委員會(huì)同時(shí)提出幾個(gè)尚待解決的問題,，其中包括藥物較長的半衰期、圍手術(shù)期如何用藥,、沒有明確的對抗藥物,，以及在體重<60-kg人群中的適應(yīng)癥。Stuart Rich建議FDA對該藥在體重較輕人群中的應(yīng)用進(jìn)行上市后監(jiān)控,。
9. 結(jié)論
TIMI研究組向FDA顧問委員會(huì)提交的vorapaxar研究數(shù)據(jù)簡明有力,。2014年5月8日，F(xiàn)DA采納CRDAC建議,，并批準(zhǔn)vorapaxar（Zontivity）,，黑框標(biāo)注該藥可能增加有卒中、TIA、ICH病史或病理性出血活動(dòng)期患者的出血風(fēng)險(xiǎn),。盡管vorapaxar的適應(yīng)癥主要基于非預(yù)先設(shè)定的亞組分析,，但CRDAC認(rèn)為這點(diǎn)并未損害整體結(jié)果的可靠性。
在排除有卒中/TIA病史的患者后,，主要臨床終點(diǎn)發(fā)生率降低18%（排除前為12%）,，因此FDA認(rèn)為本次分析結(jié)果符合患者最大利益。不過贊助商如何將該藥推向市場,，上市后如何應(yīng)用于ACS患者還需拭目以待,。
