硝酸酯類藥物應(yīng)用于臨床已經(jīng)有 100 多年的歷史，直至目前仍是心血管疾病領(lǐng)域最為常用的藥物之一,。該類藥物起效快,、療效確切、經(jīng)濟方便,、治療范圍廣,，在各種新型藥物不斷涌現(xiàn)的今天，仍然在心血管疾病用藥中占據(jù)著重要的地位,。

但目前硝酸酯類藥物在臨床使用時仍存在很多的誤區(qū),，如藥品種類的甄別,、劑型的選擇、適應(yīng)證的把握等,。2017 年 10 月 13 日,，在第二十八屆長城國際心血管病學(xué)會議上，來自北京同仁醫(yī)院心臟中心的王吉云教授,，與到場的臨床醫(yī)生分享了如何《科學(xué)使用硝酸酯類藥物》,。

圖 1? 北京同仁醫(yī)院心臟中心 王吉云教授

硝酸酯類藥物在心血管疾病中的應(yīng)用

1. 臨床治療三大適應(yīng)證

（1）冠狀動脈性心臟病

• 急性冠脈綜合征

  控制心肌缺血，或控制合并存在的高血壓,、心力衰竭,，需持續(xù)靜脈應(yīng)用硝酸酯,；下壁,、右室心肌梗死時慎用硝酸酯,。

• 慢性穩(wěn)定性心絞痛

• 無癥狀性心肌缺血

  易被忽視,，需要臨床醫(yī)生加強關(guān)注和重視，早期及時干預(yù)以改善預(yù)后,。

• 在 CABG 和冠脈造影 PCI 手術(shù)中的應(yīng)用

  CABG 圍術(shù)期易發(fā)生心肌缺血及高血壓,，可使用靜脈硝酸酯控制高血壓，緩解心肌缺血,；

  PCI 中冠狀動脈注射硝酸酯：緩解術(shù)中的冠狀動脈痙攣,、緩解心肌缺血、鑒別冠狀動脈狹窄的性質(zhì),。

（2）心力衰竭

• 急性心力衰竭

  心衰時靜脈使用硝酸酯注意事項：

  硝普鈉易引起「竊血現(xiàn)象」不宜用于冠心病,、肝腎功能不全的心衰患者，可用于高血壓伴心衰的患者,；

  慎用硝酸酯：嚴重二尖瓣狹窄,、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病,、心包填塞等心室充盈受限的疾病,、中度主動脈瓣狹窄及右心衰為主的心衰發(fā)作。

• 慢性心力衰竭

  β受體阻滯劑,、ACEI/ARB 及利尿劑等標準治療的基礎(chǔ)上,，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯；

  硝酸酯可顯著改善冠心病合并心力衰竭時反復(fù)發(fā)作的心肌缺血,。

（3）高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓

2. 權(quán)威指南推薦

• 2006 ESC 穩(wěn)定性心絞痛診療指南——β受體阻滯劑不能耐受或者療效較差時,，嘗試 CCB 或長效硝酸酯（I）；

• 2013 ESC 穩(wěn)定性冠狀動脈疾病管理指南——穩(wěn)定性冠狀動脈疾病藥物治療：長效硝酸酯（II,，a）,；

• 2006 AHA/ACC 慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南——長效硝酸酯制劑用于減低心絞痛發(fā)作的頻率和程度,，并可增加運動耐量；

• 2016/2012 ESC 急慢性心衰指南——口服長效硝酸酯類藥物可聯(lián)合β受體阻滯劑等用于心絞痛持續(xù)發(fā)作的治療（II,，a）,；

• 2014 CCS 穩(wěn)定性缺血性心臟病診斷和管理指南——當(dāng)患者不能耐受或禁忌β受體阻滯劑和/或長效 CCB 時，或經(jīng)過上述藥物充分治療癥狀控制不滿意時,，建議加用長效硝酸酯類藥物,。

硝酸酯類的藥理作用

1. 細胞作用機制

硝酸酯類藥物是重要的 NO 外源性供體。正常內(nèi)皮細胞可產(chǎn)生 NO,，當(dāng)內(nèi)皮損傷失去完整性時,，無法產(chǎn)生充足的 NO，從而引起血管痙攣,、狹窄,，故而需要硝酸酯類藥物外源性補充 NO。

圖 2? 硝酸酯類藥物的細胞作用機制

2. 劑量-血管效應(yīng)關(guān)系

硝酸酯類藥物的舒張血管作用具有劑量依賴性,。

（1）小劑量：擴張大的容量血管（靜脈）,，LVEDP 下降

回心血量下降、心室容積下降,、左心室灌注壓和收縮壓下降,、心室壁張力下降（心肌耗氧量的決定因素）、心肌前負荷下降,。

（2）中劑量：擴張冠狀動脈,，增加缺血區(qū)血液灌注

心肌缺血區(qū)小動脈因代謝產(chǎn)物堆積而極度擴張，心外膜下的冠脈擴張后有利于血液向缺血區(qū)的流動,，增加灌注與供氧,。

擴張側(cè)枝血管，有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū),。

圖 3? 中等劑量硝酸酯改善心肌缺血區(qū)血液灌注

（3）大劑量：阻力小動脈擴張,，血壓下降

心臟后負荷下降、心肌氧需求量進一步下降,。

3. 抗動脈粥樣硬化作用

圖 4? 硝酸酯的抗動脈粥樣硬化作用

4. 抗栓作用

NO 抗血小板聚集和抗血栓形成的機制與其擴血管作用相似,，主要激活血小板的 sGC，催化 cGMP 增加,，改變纖維蛋白原與血小板表面結(jié)合,。

圖 5? 硝酸酯的抗栓作用機制

硝酸酯類藥物的分類及特點

• 硝酸甘油（NTG）：三硝基化合物，口服生物利用度極低,，僅用于舌下含服,、透皮貼劑、噴霧制劑和靜脈注射,。
  

• 二硝酸異山梨酯（ISDN）：最佳給藥途徑為靜脈注射,，口服生物利用度很低,，不推薦口服使用。

• 單硝酸異山梨酯（ISMN）：最佳給藥途徑為口服,，口服與靜脈注射的生物利用度均為 100%,，且口服起效時間快于靜脈注射，故 5-單硝酸異山梨酯的靜脈注射劑為不合理劑型,。

• 亞硝酸異戊酯,、戊四硝酯：現(xiàn)已很少使用。

表 1 不同硝酸酯類藥物的代謝特點

硝酸酯類的耐藥性

是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象,。出現(xiàn)耐受后,，輕者必須增加劑量，重者即使增加用量也無法達到滿意療效,。

1. 口服硝酸酯的患者出現(xiàn)下列情況時,，可能已經(jīng)發(fā)生耐藥：

• 盡管病人遵從治療，但硝酸酯的劑量仍需要增加,；

• 病人再三請求效果更好或藥力更強的硝酸酯治療,；

• 運動耐量降低能顯示出其失敗。

2. 預(yù)防,、減少耐藥的方法：留足「空白窗」

（1）偏心給藥：

• ISDN 普通片（作用時間 4～5 h）：10～40 mg tid 或 qid

• 5-ISMN 普通片（t1/2 = 5 h）：20～40 mg bid

（2）偏心釋放制劑：一天一次緩釋長效 ISMN

• 起效迅速（0.5～1 h）；

• 峰濃度持續(xù) 4～6 h,，有效濃度維持 12～14 h,，有效覆蓋心絞痛高發(fā)時段；

• 低于治療濃度時間 10～12 h,，有效避免耐藥性,；

• 谷濃度非零狀態(tài)，有效避免反跳性心絞痛,；

• 可以掰開服用,，劑量調(diào)整更方便；

• 血漿濃度不受食物的影響,。

硝酸酯常見的不良反應(yīng)與禁忌

硝酸酯類藥物最常見的不良反應(yīng)為頭痛,，發(fā)生率約 20%～30%，與劑量有關(guān),，多為輕到中度,，長期使用（5～7 天后）可逐漸消失。需要注意的是,，頭痛消失并不意味著抗心絞痛作用消失,。頭痛持續(xù)不緩解的患者應(yīng)停止使用。

其他不良反應(yīng)：低血壓（血容量不足時慎用）,、眼壓升高等,。

硝酸酯的禁忌證：肥厚性梗阻型心肌病,、重度主動脈瓣和二尖瓣狹窄、心臟壓塞或縮窄性心包炎,、限制性心肌病,、已使用磷酸二酯酶抑制劑、顱內(nèi)壓增高,。

總結(jié)

1. 硝酸酯類藥物應(yīng)用是心血管疾病領(lǐng)域的重要治療手段之一,；

2. 不同的硝酸酯制劑在藥代動力學(xué)、制劑特點,、藥物相互作用,、不良反應(yīng)等方面存在不同；

3. 科學(xué)應(yīng)用硝酸酯類藥物是關(guān)鍵,。