2018 年中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員組織國內(nèi)專家撰寫了《肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識》。心內(nèi)科、血液科,、檢驗(yàn)科,、重癥和急診科等學(xué)科專家充分參與了共識的草擬討論。這項(xiàng)共識內(nèi)容覆蓋面廣,，撰寫過程挑戰(zhàn)性強(qiáng),。北京大學(xué)人民醫(yī)院許俊堂教授作為該共識撰稿人，詳細(xì)地解讀了共識,。

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的概念和病理生理機(jī)制

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥是在應(yīng)用肝素類藥物過程中出現(xiàn)的,、由抗體介導(dǎo)的肝素副作用，臨床上以血小板計(jì)數(shù)降低為主要表現(xiàn),，可導(dǎo)致靜,、動脈血栓形成，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡,。在臨床上分為兩類,，一類伴血栓形成（HITT），另一類只有抗體產(chǎn)生而無血栓形成,。低分子肝素暴露后的發(fā)病率為 0.1-1%，普通肝素暴露后的發(fā)病率更高,，大約是 1-5%,，手術(shù)患者發(fā)生率高于內(nèi)科患者。

血小板第 4 因子（PF4）存在于血小板內(nèi)α顆粒中,，是天然的肝素滅活劑,。肝素進(jìn)入體內(nèi)與血小板第 4 因子結(jié)合形成復(fù)合物，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生 HIT 抗體,?？贵w形成后，與血小板結(jié)合激活血小板,，與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合激活內(nèi)皮細(xì)胞,，還可結(jié)合在單核細(xì)胞的表面，激活單核細(xì)胞,。內(nèi)皮損傷激活凝血系統(tǒng)和血小板,，血小板釋放微粒造成血液高凝，另一方面單核細(xì)胞釋放組織因子激活外源性凝血系統(tǒng),。血小板聚集后被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬,，血栓形成過程消耗血小板，導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)減少,。

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的臨床表現(xiàn)

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥臨床表現(xiàn)主要是血小板減少,，伴或不伴血栓形成，還可發(fā)生急性全身反應(yīng)，甚至發(fā)生 DIC 和休克,，出血非常少見,。對于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的病人來說，常見的變化特征是血小板計(jì)數(shù)下降至其基線值的 50% 以上,，且最低血小板計(jì)數(shù) ≥ 20×109/L,。應(yīng)注意基線血小板計(jì)數(shù)較高的患者，即便血小板下降 50% 以上仍可在正常范圍,。

典型患者血小板計(jì)數(shù)降低一般發(fā)生在肝素暴露后的 5-10 天,。速發(fā)的血小板計(jì)數(shù)降低，主要因?yàn)榛颊呒韧懈嗡乇┞妒?，再次接觸后血小板計(jì)數(shù)在 24 小時(shí)內(nèi)就會降低,。遲發(fā)的血小板計(jì)數(shù)降低，抗體持續(xù)高滴度,，在脫離肝素暴露后 3 周還會發(fā)生,。血小板計(jì)數(shù)下降伴抗體陽性是急性 HIT，血小板恢復(fù)正常但抗體仍陽性者是亞急性 HIT,。

血栓形成以 VTE 的發(fā)生率最高,，皮膚壞死、肢體壞死,、心肌梗死,、腦梗死等也時(shí)有發(fā)生。

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的診斷

HIT 的診斷首先基于病史及臨床表現(xiàn),，如既往或正在使用肝素,、血小板計(jì)數(shù)明顯下降，伴或不伴血栓栓塞并發(fā)癥,。臨床可能性評估采用 4T′s 評分,。實(shí)驗(yàn)室診斷方面，血小板下降的疑似病人,，推薦進(jìn)行抗體檢測,。

4T′s 評分結(jié)果中，≤ 3 分是低度臨床可能性,，4-5 分是中度臨床可能性,，6-8 分是高度臨床可能性。4T′s 評分指標(biāo)中,，血小板減少的數(shù)量超過 50% 評價(jià)為 2 分,，血小板減少的時(shí)間為 5-10 天評價(jià)為 2 分，典型的血栓形成評價(jià)為 2 分,，沒有其他原因可以解釋血小板下降評價(jià)為 2 分,，具體的評價(jià)指標(biāo)可以參閱《中華醫(yī)學(xué)雜志》,。

實(shí)驗(yàn)室診斷中的抗體檢測十分重要，雖不能以實(shí)驗(yàn)室陽性結(jié)果確診該疾病,，但實(shí)驗(yàn)室陰性結(jié)果可以排除該疾病,。舉例說明，一病人已確診急性冠狀動脈綜合征（ACS）,，使用肝素后血小板下降,，在經(jīng)皮冠狀動脈干預(yù)（PCI）術(shù)前必須確定病人是否患 HIT，如果是則需停用肝素,，術(shù)中使用比伐盧定替代抗凝,，如果不是，仍可按照常規(guī)方案進(jìn)行 PCI,，測試結(jié)果 HIT 抗體陰性,，患者使用肝素順利完成了 PCI。

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的診斷程序是：首先評估臨床可能性,，可能性低進(jìn)行常規(guī)治療,，可能性高進(jìn)行抗體檢測，出現(xiàn)抗體陰性結(jié)果排除患病可能,，出現(xiàn)抗體陽性結(jié)果進(jìn)行功能性評價(jià),。在功能性評價(jià)條件不允許的情況下，需要綜合臨床癥狀加以判斷,，仍不能確診時(shí),，如果綜合分析臨床高度可能，應(yīng)替代抗凝治療,。

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的治療

對沒有進(jìn)行抗凝檢測，甚至尚未確診的高度疑似病人,，臨床治療的第一步是停止使用肝素,，第二步是替代抗凝治療。非肝素類抗凝藥包括非口服藥比伐盧定,、阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉等,，新型口服抗凝藥，無論利伐沙班還是達(dá)比加群,，都可用于 HIT 的替代抗凝治療,。待血小板數(shù)目恢復(fù)至正常范圍，即超過 ≥ 150×109/L 時(shí)可換用華法林,，在血小板數(shù)目未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)前,，使用華法林非但不能起到抗凝作用，反而會導(dǎo)致血栓形成,，發(fā)生皮膚壞死等,。

抗凝治療的時(shí)間長短需要考慮以下因素：如果是孤立的 HIT,，沒有并發(fā)血栓，抗凝治療至少 1 個(gè)月,；如果伴有血栓,，抗凝治療至少 3 個(gè)月。替代抗凝治療的藥物主要是比伐盧定,、阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉,，尤其在初始治療階段。行 PCI 和體外循環(huán)手術(shù)患者,，首選比伐盧定,。

治療過程中，要高度關(guān)注血小板數(shù)量的變化,，并考慮血栓的其他處理辦法,。除非血小板計(jì)數(shù)非常低，不要輸注血小板,。血小板計(jì)數(shù)降<20×109/L 恰恰是排除 HIT 的一個(gè)重要指標(biāo),。

在分階段的治療過程中，初始治療不使用華法林,，血小板恢復(fù)正常開展維持治療時(shí)可使用華法林替代,。目前，ISTH 推薦新型口服抗凝藥可用于 HIT 的替代抗凝治療,，與華法林不同,，新型口服抗凝藥既可用于初始治療（血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常之前），也可用于維持治療（血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常以后）,。