高血壓是全球死亡主因——心血管疾病 (CVD) 的主要危險(xiǎn)因素,。雖然男性與女性的內(nèi)在調(diào)節(jié)動(dòng)脈血壓的機(jī)制是類似的,，但是具體在分子、細(xì)胞和組織水平上存在明顯的性別差異,，導(dǎo)致男性與女性的血壓存在不同的變化,。究竟血壓性別差異的內(nèi)在機(jī)制是什么？這些機(jī)制是否會(huì)影響臨床用藥的選擇,？來自澳大利亞 Monash 大學(xué) Katrina M 等對(duì)此進(jìn)行綜述,，發(fā)表在最近一期的 NATURE REVIEWS NEPHROLOGY 上。
重點(diǎn)?
雖然生育期女性的血壓比男性低,，但是 50% 的心血管相關(guān)性死亡發(fā)生在女性,，老年女性的心血管疾病發(fā)病率比同年齡的男性高；
男性與女性調(diào)節(jié)血壓和心血管功能的機(jī)制類似,，這些調(diào)節(jié)機(jī)制使得處于青春期至絕經(jīng)期前的女性擁有更多心血管保護(hù)通路,；
性激素如雌激素、睪酮通過調(diào)節(jié)血管收縮和舒張通路,，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),、內(nèi)皮系統(tǒng)，在心血管保護(hù)上扮演重要角色 ,；
性別相關(guān)染色體組在基因轉(zhuǎn)錄上存在性別,、年齡和組織特異性，這種作用獨(dú)立于性激素的影響,；
肥胖影響男性和女性,，肥胖與心血管保護(hù)作用下降相關(guān)，因此肥胖的年輕女性,，比健瘦的男性,，更容易發(fā)生心血管疾病,；
女性比男性壽命更長(zhǎng),，在年老時(shí)，發(fā)生年齡相關(guān)、心血管疾病相關(guān)的病理變化,；
女性的這種優(yōu)勢(shì)結(jié)局可能與細(xì)胞損傷與修復(fù)通路存在差異相關(guān),，女性的這種通路，延遲衰老細(xì)胞的慢性積聚,、延緩終末器官損害和心血管疾病的進(jìn)展,。
圖 1 生命周期內(nèi)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響因素
心血管健康在每個(gè)生命階段受多種因素的相互作用影響。在受精階段,，從父母的遺傳基因影響胚胎在子宮內(nèi)的發(fā)育,。同時(shí)母體環(huán)境也影響胚胎生長(zhǎng),。因此,，母體的健康,、對(duì)不良刺激的暴露能影響胎兒發(fā)育，甚至影響遠(yuǎn)期嬰兒發(fā)生高血壓,、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),。
性激素 (在一生當(dāng)中不斷變化) 和性別相關(guān)的染色體組分 (不僅決定性別) 決定器官大小，通過調(diào)節(jié)系統(tǒng)和細(xì)胞通路,，影響器官功能,。在女性，從青春期到絕經(jīng)期,，這些調(diào)節(jié)通路調(diào)節(jié)機(jī)體平衡,，達(dá)到心血管保護(hù)作用。絕經(jīng)以后,，這種平衡傾向于促進(jìn)高血壓形成,。在男性，從青春期,，血管加壓素增加通路,、促炎癥環(huán)境促使男性比女性更早出現(xiàn)高血壓和心血管事件。
圖 2 在生命周期內(nèi),，不同性別的血壓變化
男性與女性,，從出生到老年的血壓變化。在出生階段的血壓,，與成年相比,，較低 (40–50 mmHg) 。早產(chǎn)和生長(zhǎng)受限的嬰兒,，因?yàn)槠鞴俸驼{(diào)節(jié)系統(tǒng)不成熟,，離開子宮后，非常難適應(yīng)這種轉(zhuǎn)變,。在新生兒階段，男性和女性的血壓都迅速升高。在青春期階段,，由于男性與女性的性激素水平不同,，男性的血壓升高幅度比女性高，特別是生育期,。
在患有多囊卵巢綜合征的女性,，由于雄激素的增多，這部分女性的血壓也升高較多,。在一些懷孕期的女性（先兆子癇,、妊娠期糖尿病）出現(xiàn)高血壓和糖尿病,。這可能是懷孕作為一種應(yīng)激因素,。這部分女性在余生中出現(xiàn)心血管、代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高,。在絕經(jīng)后,，女性的心血管保護(hù)調(diào)節(jié)下降，血壓開始上升,，在 10-15 年后逐漸超過男性,。一生中的血壓變化軌跡，受生活方式,、環(huán)境因素影響,，也存在性別差異。例如,，肥胖在女性中男性和女性都有,，但女性更為多見。
圖 3 應(yīng)對(duì)年老和疾病相關(guān)損害,，不同性別的細(xì)胞衰老通路
應(yīng)對(duì)損傷,，細(xì)胞啟動(dòng)促進(jìn)細(xì)胞衰老的通路，包括 DNA 損傷反應(yīng) (DDR),，細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制劑 (p16INK4A; 或稱為 CDKN2A) 和腫瘤抑制劑 (p19ARF; 一種替代 Cdkn2a 閱讀框產(chǎn)物）激活通路,。衰老相關(guān)分泌表型 (SASP) 誘導(dǎo)刺激免疫細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞）聚集的細(xì)胞因子激活,。這些免疫細(xì)胞有助于清除受損的細(xì)胞,。
此后，組織再生和組織穩(wěn)態(tài)恢復(fù),。在應(yīng)對(duì)年老和/疾病,，這種清除通路受損。慢性積累的衰老細(xì)胞形成組織纖維化和損傷的惡性循環(huán),。性別差異（紅色框）在循環(huán)的每個(gè)階段均明顯,。在女性,，尤其是生育期，可見應(yīng)對(duì)年老和疾病導(dǎo)致組織損傷的保護(hù)機(jī)制,。
NF-κB：核因子-κB,； RAAS：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)； TGFβ1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1
圖 4 心血管保護(hù),、高血壓及心血管疾病的影響因素
a 心血管疾病 (CVD) 的相對(duì)危險(xiǎn)度與性別染色體組和性激素密切相關(guān): 年輕女性,，與男性與絕經(jīng)后女性相比，血管舒張物質(zhì)以及抗炎通路增多,，因此慢性細(xì)胞衰老的負(fù)擔(dān)較輕,。然而，絕經(jīng)的出現(xiàn),，這種心血管保護(hù)作用隨著雌激素減少,、睪酮增加而減少。
b 血壓收到調(diào)節(jié)系統(tǒng)和細(xì)胞通絡(luò)影響,，與男性和絕經(jīng)后女性相比,，這種平衡使得年輕女性更傾向于出現(xiàn)血管舒張。
這些生理病理上的性別差異,，影響疾病的發(fā)生,、發(fā)展、流行與治療反應(yīng),。一些影響高血壓和心血管疾病發(fā)生的重要系統(tǒng),，如交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和免疫系統(tǒng),，其激活均存在性別差異,。年齡、性激素,、染色體組,、細(xì)胞衰老機(jī)制、吸煙,、飲酒,、飲食等生活方式及環(huán)境因素也影響血壓的性別差異。因此,，性別特異性的高血壓,、心血管疾病治療，可能改善患者的預(yù)后,，需要未來更多的研究,。
