高血壓是全球死亡主因——心血管疾病 (CVD) 的主要危險(xiǎn)因素。雖然男性與女性的內(nèi)在調(diào)節(jié)動(dòng)脈血壓的機(jī)制是類似的,，但是具體在分子,、細(xì)胞和組織水平上存在明顯的性別差異，導(dǎo)致男性與女性的血壓存在不同的變化,。究竟血壓性別差異的內(nèi)在機(jī)制是什么,？這些機(jī)制是否會(huì)影響臨床用藥的選擇？來自澳大利亞 Monash 大學(xué) Katrina M 等對(duì)此進(jìn)行綜述,，發(fā)表在最近一期的 NATURE REVIEWS NEPHROLOGY 上,。
重點(diǎn)?
雖然生育期女性的血壓比男性低，但是 50% 的心血管相關(guān)性死亡發(fā)生在女性,，老年女性的心血管疾病發(fā)病率比同年齡的男性高,；
男性與女性調(diào)節(jié)血壓和心血管功能的機(jī)制類似，這些調(diào)節(jié)機(jī)制使得處于青春期至絕經(jīng)期前的女性擁有更多心血管保護(hù)通路；
性激素如雌激素,、睪酮通過調(diào)節(jié)血管收縮和舒張通路,，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、內(nèi)皮系統(tǒng),，在心血管保護(hù)上扮演重要角色 ,；
性別相關(guān)染色體組在基因轉(zhuǎn)錄上存在性別、年齡和組織特異性,，這種作用獨(dú)立于性激素的影響,；
肥胖影響男性和女性，肥胖與心血管保護(hù)作用下降相關(guān),，因此肥胖的年輕女性,，比健瘦的男性，更容易發(fā)生心血管疾??；
女性比男性壽命更長，在年老時(shí),，發(fā)生年齡相關(guān),、心血管疾病相關(guān)的病理變化；
女性的這種優(yōu)勢結(jié)局可能與細(xì)胞損傷與修復(fù)通路存在差異相關(guān),，女性的這種通路,，延遲衰老細(xì)胞的慢性積聚、延緩終末器官損害和心血管疾病的進(jìn)展,。
圖 1 生命周期內(nèi)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響因素
心血管健康在每個(gè)生命階段受多種因素的相互作用影響,。在受精階段，從父母的遺傳基因影響胚胎在子宮內(nèi)的發(fā)育,。同時(shí)母體環(huán)境也影響胚胎生長,。因此，母體的健康,、對(duì)不良刺激的暴露能影響胎兒發(fā)育,，甚至影響遠(yuǎn)期嬰兒發(fā)生高血壓、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),。
性激素 (在一生當(dāng)中不斷變化) 和性別相關(guān)的染色體組分 (不僅決定性別) 決定器官大小,，通過調(diào)節(jié)系統(tǒng)和細(xì)胞通路，影響器官功能,。在女性，從青春期到絕經(jīng)期,，這些調(diào)節(jié)通路調(diào)節(jié)機(jī)體平衡,，達(dá)到心血管保護(hù)作用。絕經(jīng)以后，這種平衡傾向于促進(jìn)高血壓形成,。在男性,，從青春期，血管加壓素增加通路,、促炎癥環(huán)境促使男性比女性更早出現(xiàn)高血壓和心血管事件,。
圖 2 在生命周期內(nèi)，不同性別的血壓變化
男性與女性,，從出生到老年的血壓變化,。在出生階段的血壓，與成年相比,，較低 (40–50 mmHg) ,。早產(chǎn)和生長受限的嬰兒，因?yàn)槠鞴俸驼{(diào)節(jié)系統(tǒng)不成熟,，離開子宮后,，非常難適應(yīng)這種轉(zhuǎn)變。在新生兒階段,，男性和女性的血壓都迅速升高,。在青春期階段，由于男性與女性的性激素水平不同,，男性的血壓升高幅度比女性高,，特別是生育期。
在患有多囊卵巢綜合征的女性,，由于雄激素的增多,，這部分女性的血壓也升高較多。在一些懷孕期的女性（先兆子癇,、妊娠期糖尿?。┏霈F(xiàn)高血壓和糖尿病。這可能是懷孕作為一種應(yīng)激因素,。這部分女性在余生中出現(xiàn)心血管,、代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高。在絕經(jīng)后,，女性的心血管保護(hù)調(diào)節(jié)下降,，血壓開始上升，在 10-15 年后逐漸超過男性,。一生中的血壓變化軌跡,，受生活方式、環(huán)境因素影響,，也存在性別差異,。例如,，肥胖在女性中男性和女性都有，但女性更為多見,。
圖 3 應(yīng)對(duì)年老和疾病相關(guān)損害,，不同性別的細(xì)胞衰老通路
應(yīng)對(duì)損傷，細(xì)胞啟動(dòng)促進(jìn)細(xì)胞衰老的通路,，包括 DNA 損傷反應(yīng) (DDR),，細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制劑 (p16INK4A; 或稱為 CDKN2A) 和腫瘤抑制劑 (p19ARF; 一種替代 Cdkn2a 閱讀框產(chǎn)物）激活通路。衰老相關(guān)分泌表型 (SASP) 誘導(dǎo)刺激免疫細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞,、T 細(xì)胞）聚集的細(xì)胞因子激活,。這些免疫細(xì)胞有助于清除受損的細(xì)胞。
此后,，組織再生和組織穩(wěn)態(tài)恢復(fù),。在應(yīng)對(duì)年老和/疾病，這種清除通路受損,。慢性積累的衰老細(xì)胞形成組織纖維化和損傷的惡性循環(huán),。性別差異（紅色框）在循環(huán)的每個(gè)階段均明顯。在女性,，尤其是生育期,，可見應(yīng)對(duì)年老和疾病導(dǎo)致組織損傷的保護(hù)機(jī)制。
NF-κB：核因子-κB,； RAAS：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),； TGFβ1：轉(zhuǎn)化生長因子-β1
圖 4 心血管保護(hù)、高血壓及心血管疾病的影響因素
a 心血管疾病 (CVD) 的相對(duì)危險(xiǎn)度與性別染色體組和性激素密切相關(guān): 年輕女性,，與男性與絕經(jīng)后女性相比,，血管舒張物質(zhì)以及抗炎通路增多，因此慢性細(xì)胞衰老的負(fù)擔(dān)較輕,。然而,，絕經(jīng)的出現(xiàn)，這種心血管保護(hù)作用隨著雌激素減少,、睪酮增加而減少,。
b 血壓收到調(diào)節(jié)系統(tǒng)和細(xì)胞通絡(luò)影響，與男性和絕經(jīng)后女性相比,，這種平衡使得年輕女性更傾向于出現(xiàn)血管舒張,。
這些生理病理上的性別差異，影響疾病的發(fā)生,、發(fā)展,、流行與治療反應(yīng)。一些影響高血壓和心血管疾病發(fā)生的重要系統(tǒng),，如交感神經(jīng)系統(tǒng),、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和免疫系統(tǒng),，其激活均存在性別差異,。年齡,、性激素、染色體組,、細(xì)胞衰老機(jī)制,、吸煙、飲酒,、飲食等生活方式及環(huán)境因素也影響血壓的性別差異,。因此，性別特異性的高血壓,、心血管疾病治療,，可能改善患者的預(yù)后，需要未來更多的研究,。
