近期，The Lancet 雜志發(fā)表了一篇由加拿大學(xué)者 Lang 教授等撰寫的綜述,，回顧了 PD 的復(fù)雜性和診治面臨的挑戰(zhàn),，詳細(xì)闡述了臨床診療過程中的七大要點。
臨床特征
帕金森?。≒D）的運動癥狀包括運動遲緩,、肌強直、靜止性震顫以及姿勢步態(tài)異常（見總結(jié) 1）,。一般根據(jù)經(jīng)驗,，將 PD 分為兩種亞型：震顫為主型，非震顫為主型（包括強直少動型以及姿勢不穩(wěn)步態(tài)異常型）,。震顫為主型的 PD 患者通常進展速度更慢,，功能殘疾程度較輕。
總結(jié) 1. UK 帕金森病協(xié)會腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)
第一步：診斷帕金森綜合征
運動減少：隨意運動在始動時緩慢,，重復(fù)性動作的運動速度及幅度逐漸降低,；同時至少具有以下一個癥狀：1. 肌肉強直；2. 靜止性震顫（4－6 Hz）,；3. 姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺,、前庭功能、小腦及本體感覺功能障礙造成）,。
第二步：帕金森病排除標(biāo)準(zhǔn),。具有以下一個或以上者考慮其他診斷：
1. 反復(fù)的腦卒中病史,，伴階梯式進展的帕金森樣癥狀；2. 反復(fù)的腦損傷史,；3. 確切的腦炎病史,；4. 在癥狀出現(xiàn)時，正在接受神經(jīng)安定劑治療,；5. MPTP 接觸史,；6. 用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）；7. 1 個以上的親屬患??；8. 病情持續(xù)性緩解；9. 發(fā)病三年后,，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累,；10. 早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累；11. 早期即有嚴(yán)重的癡呆,，伴有記憶力,，語言和行為障礙；12. 動眼危象,；13. 核上性凝視麻痹,；14. Babinski 征 +；15. 小腦征,；16. CT 或 MRI 掃描可見顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水,。
第三步：帕金森病的支持診斷標(biāo)準(zhǔn)。具有三個或以上者可確診帕金森?。?/p>
1. 單側(cè)起?。?. 存在靜止性震顫,；3. 疾病逐漸進展,；4. 癥狀持續(xù)不對稱，首發(fā)側(cè)較重,；5. 對左旋多巴治療反應(yīng)非常好（70%-100%）,；6. 應(yīng)用左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重異動癥；7. 左旋多巴的治療效果持續(xù) 5 年以上（含 5 年）,；8. 臨床病程 10 年以上（含 10 年）。
帕金森病的非運動癥狀包括嗅覺障礙,、認(rèn)知功能障礙,、精神癥狀、睡眠障礙,、自主神經(jīng)功能障礙,、疼痛及疲勞,。這些非運動癥狀可能在經(jīng)典的運動癥狀出現(xiàn)前就出現(xiàn)，這些運動癥狀前期或前驅(qū)期癥狀包括嗅覺障礙,、便秘,、抑郁、日間睡眠過多以及快速眼動期睡眠行為障礙（RBD）,。疾病前驅(qū)期為疾病修飾治療提供了潛在的治療時間窗,。
隨著疾病進展和治療，PD 患者會出現(xiàn)長期并發(fā)癥,，包括運動和非運動波動,、異動癥和精神癥狀（見總結(jié) 2）。
總結(jié) 2. PD 多巴胺能治療相關(guān)的長期并發(fā)癥
1. 運動波動：運動癥狀控制良好期（開期）與運動癥狀控制不佳期（關(guān)期）間斷出現(xiàn),；
2. 非運動波動：非運動癥狀控制良好期與非運動癥狀控制不佳期間斷出現(xiàn),；
3. 異動癥：不自主的舞蹈樣或肌張力障礙樣運動，最常發(fā)生在左旋多巴濃度最高時（劑峰異動）,，也可能在每一次左旋多巴給藥開始或結(jié)束時出現(xiàn),，或同時均出現(xiàn)（雙相異動）；
4. 藥物誘導(dǎo)的精神癥狀：包括幻覺,、錯覺,、妄想和偏執(zhí)等。
危險因素
高齡,、種族,、男性等是 PD 的危險因素，其他危險因素包括各種環(huán)境因素的暴露（見圖 1）,。近期一項 meta 分析明確了 11 種與 PD 相關(guān)的環(huán)境因素,，包括殺蟲劑暴露、既往頭顱外傷,、農(nóng)村居住,、β受體阻滯劑使用、農(nóng)民職業(yè),、飲用井水等,。與 PD 風(fēng)險降低相關(guān)的因素包括吸煙、飲用咖啡,、NSAIDs 藥物使用,、鈣離子通道阻滯劑使用以及飲酒等。
圖 1. 帕金森病發(fā)生的危險因素
單基因型 PD 的發(fā)現(xiàn)為帕金森病遺傳性因素提供了最明確的證據(jù)（表 1）,。最近一項 meta 分析發(fā)現(xiàn)了與 PD 風(fēng)險相關(guān)的 24 個基因位點,，這些位點包括 GBA 以及單基因型 PD 的位點（LRRK2 和 SNCA）。
表 1. 單基因型帕金森病
病理學(xué)
PD 核心病理學(xué)特征是黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元的丟失；除此之外,，其他腦區(qū)也存在神經(jīng)元丟失,，包括藍(lán)斑、Meynert 基底核,、腳橋核,、中縫核、迷走神經(jīng)運動背核,、杏仁核,、下丘腦等。PD 的另一特征是路易小體,，是由錯誤折疊的α突觸核蛋白形成的,；其不局限于腦內(nèi)，在脊髓以及迷走神經(jīng),、交感神經(jīng)節(jié),、心叢、腸道自主神經(jīng)系統(tǒng),、唾液腺,、腎上腺髓質(zhì)以及坐骨神經(jīng)中均存在。
Braak 將路易體病理改變分為 6 個階段（見總結(jié) 3）,，代表了其從外周到中樞受累的過程,。神經(jīng)炎癥也是帕金森病病理特征之一，包括星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活,，以及反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生,。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可釋放營養(yǎng)因子，但也可產(chǎn)生有害的氧自由基,、一氧化氮和促炎癥因子,。
總結(jié) 3. 帕金森病 Braak 路易體病理分期
Braak 模型提出帕金森病中，路易體病理按照以下的時間和空間順序進展：
1 期：周圍神經(jīng)系統(tǒng)（自主神經(jīng)元）,、嗅覺系統(tǒng)（嗅球,、嗅前核）、延髓（迷走神經(jīng)運動背核和舌咽神經(jīng)）,；
2 期：腦橋（藍(lán)斑,、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)大細(xì)胞部、中縫核后部）,、脊髓灰質(zhì),；
3 期：腦橋（腳橋核）、中腦（黑質(zhì)致密帶）,、基底前腦（大細(xì)胞核,，包括 Meynert 基底核）、邊緣系統(tǒng)（杏仁體中央核）,；
4 期：邊緣系統(tǒng)（杏仁體副皮層核及基底外側(cè)核,、終紋間位核、腹側(cè)屏狀核）,、丘腦（板內(nèi)核）,、顳葉皮層（前內(nèi)側(cè)顳葉中間皮層、海馬 CA2 區(qū)）
5 期：多個皮層區(qū)（島葉皮層,、聯(lián)合皮層區(qū),、初級皮層區(qū)）
遺傳學(xué)
過去的 15 年間，PD 的遺傳學(xué)取得了重大進展,。首個發(fā)現(xiàn)的基因是 SNCA,，SNCA 突變與常染色體顯性遺傳 PD 有關(guān)。其他還有 5 個基因可介導(dǎo)常染色體顯性遺傳 PD 的發(fā)生,，包括：LRRK2,、VPS35、EIF4 G1,、DNAJC13 及 CHCHD2（見表 1）,。Parkin、PINK1,、DJ-1 與常染色體隱性遺傳 PD 有關(guān),。其他與帕金森綜合癥相關(guān)的基因還包括 ATP13A2、C9ORF72,、FBXO7,、PLA2 G6、POLG1,、SCA2,、SCA3、SYNJ1,、RAB39B 等,。
發(fā)病機制
與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)過程紊亂參與了 PD 的發(fā)生，包括蛋白質(zhì)聚集,、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和膜轉(zhuǎn)運,、泛素蛋白酶以及溶酶體自噬系統(tǒng)的異常。近期研究發(fā)現(xiàn),，帕金森病病理過程的進展是由于α突觸核蛋白在細(xì)胞間類似于朊病毒樣的傳播,。盡管神經(jīng)炎癥是 PD 病理特征之一，但神經(jīng)炎癥促進 PD 發(fā)生的機制尚不完全明確,；其與氧化應(yīng)激在 PD 發(fā)生中的作用尚存在爭議,。
診斷
PD 的臨床診斷是基于帕金森樣的運動癥狀，研究表明 UK 帕金森病腦庫診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性可達(dá)到 90%；近期 MDS 也正著手修訂新的診斷標(biāo)準(zhǔn),，將重點關(guān)注 PD 的非運動癥狀,、路易體病理特征以及遺傳學(xué)改變。生物標(biāo)志物的研究將有助于 PD 的早期診斷,，尤其是在運動癥狀前期,。
可能的臨床標(biāo)志物包括嗅覺損害以及 RBD。影像學(xué)標(biāo)志物包括 PET 和 SPECT 成像,，兩者可用于評估投射到紋狀體的黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元的丟失情況（見總結(jié) 4）,。病理學(xué)標(biāo)志物的檢測多集中在外周腸道神經(jīng)系統(tǒng)中對α突觸核蛋白的檢測。單個的標(biāo)志物檢測并不足以對 PD 進行早期和準(zhǔn)確診斷,，需要聯(lián)合多種標(biāo)志物,。
總結(jié) 4. 多巴胺能成像可作為 PD 生物標(biāo)志物的一種
PET 或 SPECT 可用于評估紋狀體內(nèi)突觸前多巴胺能神經(jīng)末梢的密度，以此來反映黑質(zhì)致密帶神經(jīng)變性的嚴(yán)重程度,，包括以下方法：
1. 采用 18F-dopaPET 評估芳香族氨基酸脫羧酶的活性,；
2. 采用 123I-CIT SPECT 或 123I-FP-CIT SPECT 評估突觸前多巴胺能轉(zhuǎn)運體；
3. 采用 11C-DTBZ PET 或 18F-DTBZ PET 評估囊泡單胺轉(zhuǎn)運體的數(shù)量,。
優(yōu)勢：可用于鑒別 PD 與其他突觸前多巴胺能神經(jīng)元無缺陷的疾病,，如特發(fā)性震顫、肌張力障礙性震顫等,。
不足：不能鑒別 PD 與其他黑質(zhì)致密帶變性的疾病,，如 PSP、MSA 等,。
治療
1. 神經(jīng)保護和疾病修飾治療
已有的 PD 治療均是對癥治療,，而目前 PD 研發(fā)的重點之一是開發(fā)可以延緩疾病進程的疾病修飾治療藥物?？赡艿募膊⌒揎椫委熕幬锇悬c包括：神經(jīng)炎癥,、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激、鈣通道活性,、LRRK2 激酶活性,、α突觸核蛋白聚集以及在細(xì)胞內(nèi)的傳播。潛在的外科治療包括基因治療,、細(xì)胞移植以及丘腦底核的腦深部電刺激術(shù)治療,。
2. 初始癥狀性治療
增強腦內(nèi)多巴胺濃度或刺激多巴胺能受體的藥物是運動癥狀的主要治療方法（表 2）。在決定開始何種初始治療時需要考慮藥物的不良反應(yīng),。多巴胺受體激動劑（DA）和左旋多巴均可能出現(xiàn)惡心,、日間嗜睡、水腫等,，DA 更明顯,。多巴胺受體激動劑可能出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)包括沖動控制障礙,、幻覺等。
表 2. 運動癥狀和并發(fā)癥的治療
3. 長期治療運動并發(fā)癥的管理
改善運動波動的藥物包括添加多巴胺受體激動劑,、單胺氧化酶 B 抑制劑（MAO-BI）或者兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI）,。新型的緩釋型口服左旋多巴 IPX066 顯示可減少晚期 PD 患者關(guān)期時間，近期已獲批用于 PD 的治療,。其他的治療方法包括直接左旋多巴或多巴胺受體激動劑輸注治療,。
金剛烷胺和氯氮平可有效治療異動癥，但氯氮平治療可能出現(xiàn)危及生命的粒細(xì)胞缺乏癥,，需要密切監(jiān)測。膽堿酯酶抑制劑卡巴拉汀或能減少視幻覺和妄想,，選擇性 5-HT2A 反轉(zhuǎn)激動劑匹莫范色林顯示可減少陽性精神行為癥狀,，并且不加重運動功能的惡化。
4. 非運動癥狀的治療
目前針對 PD 非運動癥狀治療的方法十分有限,，已有的治療方法見表 3,。
表 3. 帕金森病非運動癥狀的藥物治療
5. 疾病的晚期管理
晚期 PD 的運動和非運動癥狀通常對左旋多巴治療反應(yīng)較差。非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的異常,，包括膽堿能,、谷氨酸能、去甲腎上腺素能以及 5- 羥色胺能等導(dǎo)致了這些癥狀的發(fā)生,。尤其是由于膽堿能減少而導(dǎo)致的癡呆,、步態(tài)異常以及摔倒等給患者的生活造成嚴(yán)重影響，采用膽堿酯酶抑制劑治療可能有效,。
6. 手術(shù)治療
腦深部電刺激術(shù)（DBS）可有效治療 PD 的運動癥狀,。當(dāng)患者對左旋多巴治療有效但出現(xiàn)運動并發(fā)癥時，可考慮進行 DBS 治療,。特定的非運動癥狀,，比如非運動癥狀波動、睡眠相關(guān)問題,、行為異常也可以通過 DBS 治療得到改善,。患者從發(fā)病到外科治療的時間平均為 10-13 年,。
總結(jié)
帕金森病是一種臨床表現(xiàn)和治療均復(fù)雜的疾病,。對分子學(xué)和細(xì)胞學(xué)通路的理解有望為疾病早期診斷提供有用的生物標(biāo)志物，將來需要進一步開發(fā)相關(guān)疾病修飾治療藥物,。
