自 1957 年由法國 Jean Sterne 教授首次臨床應(yīng)用至今，二甲雙胍走過了整整 60 年

時(shí)至今日,，對(duì)于二甲雙胍的臨床療效,、安全性以及作用機(jī)制的研究仍在進(jìn)行，其應(yīng)用價(jià)值不斷被發(fā)掘,。一起來看看剛剛過去的 2017 年二甲雙胍都有哪些新的研究熱點(diǎn)與發(fā)現(xiàn)（每項(xiàng)研究?jī)?nèi)容均可滑動(dòng)查看）,。

1. Nature Medicine 的這篇報(bào)道探討了二甲雙胍的降糖機(jī)制是否與腸道菌群相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn),，對(duì)于初始治療的 2 型糖尿病患者,，使用二甲雙胍治療 4 個(gè)月可以對(duì)腸道菌群的組成類別產(chǎn)生重要影響，而被影響菌群中某些基因的表達(dá)也發(fā)生了改變,，主要是涉及金屬蛋白/金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)的基因,。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，研究者將二甲雙胍治療前后患者的糞便經(jīng)一定處理后導(dǎo)入到無菌小鼠模型的腸道,，發(fā)現(xiàn)這種糞便中的菌群可以顯著改善小鼠的糖耐量水平,。

該研究在一定程度上明確了二甲雙胍可以通過調(diào)控腸道菌群達(dá)到降糖的效果。

2. Cell metabolism 雜志的刊文在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上探討了二甲雙胍作用于腸道菌群的降糖機(jī)制,。

小腸上部的葡萄糖傳感性會(huì)刺激依賴鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 1(SGLT1) 的降糖途徑,，經(jīng)高脂喂養(yǎng)后的大鼠小腸上部的葡萄糖傳感性下降，SGLT1 表達(dá)亦隨之降低,，而經(jīng)二甲雙胍治療后可有效恢復(fù)這一降糖通路的活性,，并同時(shí)提高了小腸上部菌群中乳酸菌屬的豐度。

此外,，通過將二甲雙胍治療組大鼠小腸上部的菌群移植到未治療高脂喂養(yǎng)組小腸后也可得到類似的降糖結(jié)果,。

因此，作者認(rèn)為二甲雙胍可以通過調(diào)節(jié)小腸上部菌群以干預(yù)血糖-SGLT1-傳感糖調(diào)節(jié)途徑達(dá)到降糖的作用,。

3. 另外一項(xiàng)發(fā)表在 Diabetes Care 雜志的人體學(xué)實(shí)驗(yàn)中,，研究者發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在二甲雙胍治療后腸道菌群的組成類別發(fā)現(xiàn)了顯著改變。

其中 A. muciniphila 類及一些產(chǎn)短鏈脂肪酸菌群的比例上調(diào),，這些改變均可能與二甲雙胍的降糖及抗炎機(jī)制密切相關(guān),。

而關(guān)于腸道菌群如何參與糖脂代謝調(diào)節(jié)的明確機(jī)制仍需進(jìn)一步在分子生物學(xué)方面的基礎(chǔ)研究探索。

1. 心血管領(lǐng)域頂級(jí)雜志 Circulation 刊文研究二甲雙胍對(duì)心血管方面的保護(hù)價(jià)值,。

研究者在 DPP 糖尿病預(yù)防項(xiàng)目及 DPPOS 糖尿病預(yù)防及結(jié)局項(xiàng)目中，納入了 3234 名糖尿病前期患者,，隨訪期限 3.2 年,，結(jié)果顯示,，二甲雙胍在男性糖尿病前期/早期糖尿病人群中可預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，其效應(yīng)不受人口統(tǒng)計(jì)學(xué),、人體測(cè)量學(xué),、代謝相關(guān)因素、他汀類藥物治療等影響,，但在女性患者中則無此益處,。

研究結(jié)果提示，二甲雙胍的心血管保護(hù)作用具有性別差異,，可能與某些基因表達(dá)或激素水平影響二甲雙胍相關(guān)途徑有關(guān),。

2. Diabetes Care 上的這篇研究發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍的患者相對(duì)于未使用者可以從 DPP-4 抑制劑應(yīng)用中在心血管方面獲益,。

之前的研究認(rèn)為 DPP-4 抑制劑對(duì) 2 型糖尿病患者具有心血管保護(hù)價(jià)值,，但最新 3 項(xiàng)心血管方面大型臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，相對(duì)于安慰劑,，DPP-4 抑制劑并無顯著的心血管保護(hù)作用,。這篇研究是在事后亞組分析的結(jié)果的意外發(fā)現(xiàn)。

觀點(diǎn)認(rèn)為,，二甲雙胍可能是 DPP-4 抑制劑心血管保護(hù)作用的調(diào)節(jié)劑,，在機(jī)制方面則仍需更多的基礎(chǔ)研究結(jié)果支持。

3. 心血管疾病是 1 型糖尿病患者死亡的首要原因,，即使血糖控制再好,，相對(duì)于正常人依然有 3 倍心血管疾病引發(fā)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

JCEM 雜志刊文,，探究二甲雙胍使用是否有益于 1 型糖尿病兒童患者的血管內(nèi)皮功能,。

這項(xiàng)維持 12 個(gè)月、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照前瞻性臨床的研究結(jié)果顯示,， 二甲雙胍除了可以顯著降低 1 型糖尿病兒童患者的 HbA1c 水平并減少胰島素的用量外,，還可以有效改善患者血管平滑肌功能。

因此,，鑒于其良好的安全性和心血管獲益,，二甲雙胍在 1 型糖尿病患者中或可有更大的應(yīng)用前景。

4. 類似的,，發(fā)表在 The Lancet. Diabetes & Endocrinology 上的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究中,，也顯示了二甲雙胍對(duì)于 1 型糖尿病患者的心血管保護(hù)獲益。

該研究為全世界 5 個(gè)國家,，23 個(gè)糖尿病醫(yī)療中心共同參與,，納入人群為 40 歲以上、至少 5 年病程的 493 名成年 1 型糖尿病患者,，隨訪時(shí)間為 3 年,。

研究結(jié)果雖然并不支持二甲雙胍的使用會(huì)改善長(zhǎng)病程 1 型糖尿病患者的血糖控制指標(biāo),，但對(duì)患者心血管風(fēng)險(xiǎn)管理治療方面則具有更多的保護(hù)意義。

脆性 X 綜合征 (FXS) 是自閉癥譜系障礙的主要病因,，基因 FMR1 的拷貝數(shù)增加導(dǎo)致下游的 ERK 和 mTOR 高度活化是其發(fā)病機(jī)制,，患者主要的臨床表現(xiàn)為自閉癥，語言及社交能力低下,，多動(dòng)易怒,，社會(huì)反應(yīng)能力差等。

發(fā)表在 Nature Medicine 上的這篇?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)研究,，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以恢復(fù) FXS 小鼠模型的主要異常表型,，機(jī)制上則可以選擇性地抑制 ERK 信號(hào)通路，調(diào)節(jié) eIF4E 磷酸化及 MMP-9 表達(dá),，這提示二甲雙胍有望被納入 FXS 的治療策略,。

發(fā)表在 Clinical Genetics 雜志的是一項(xiàng)人體學(xué)研究，研究者在 7 名 FXS 患者中使用了二甲雙胍治療,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者在易怒性,、社會(huì)反應(yīng)性、好動(dòng)性,、社交回避,、語言及對(duì)話能力等方面均有所改善。

但該研究的證據(jù)等級(jí)太低,，仍需要進(jìn)行更多,、更大型而嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來確認(rèn)二甲雙胍在 FXS 的治療價(jià)值。

發(fā)表在 Pediatrics 雜志上的這項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照雙盲多中心臨床試驗(yàn),，探究二甲雙胍是否有助于降低肥胖兒童 BMI,、心血管風(fēng)險(xiǎn)和炎癥生物標(biāo)志物水平（如胰島素、白介素γ,、脂聯(lián)素,、瘦素、纖溶酶原激活物抑制劑等）,。

共 140 名兒童納入研究,，按照性別、年齡等進(jìn)行分層,，結(jié)果顯示,，二甲雙胍可以顯著降低青春期前肥胖兒童的 BMI，改善炎癥狀態(tài)及肥胖相關(guān)的心血管功能指標(biāo),，但在青春期兒童中則未觀測(cè)到顯著益處,。

二甲雙胍抗腫瘤方面的證據(jù)越來越多。

1. Journal of Clinical oncology 上發(fā)表的這項(xiàng) 3 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),，二甲雙胍可以顯著改善 HER-2 陽性/受體陽性的原發(fā)性乳腺癌糖尿病患者的臨床結(jié)局,，同時(shí)胰島素治療則與不良結(jié)局密切相關(guān),。

這項(xiàng)人體學(xué)研究結(jié)果明確了二甲雙胍在乳腺癌方面的治療價(jià)值,。

2. 發(fā)表在 International Journal of Cancer 雜志的一項(xiàng)在美國軍事健康系統(tǒng)中的隊(duì)列研究,，針對(duì)二甲雙胍與非小細(xì)胞肺癌的生存率作了分析。

研究共納入 636 名患者,，隨訪中位時(shí)間為 14.6 個(gè)月,。結(jié)果顯示，在診斷肺癌前及診斷早期使用二甲雙胍的患者其死亡率顯著降低,，并且二甲雙胍的使用期限長(zhǎng)短與患者生存率呈正相關(guān),。

3. 發(fā)表在 Gynecology in oncology 雜志的這篇系統(tǒng)性綜述和 meta 分析研究了二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生與進(jìn)展的影響。

分析結(jié)果顯示,，二甲雙胍的輔助治療有助于不典型子宮內(nèi)膜增生的組織轉(zhuǎn)向正?；档团c腫瘤進(jìn)展相關(guān)的細(xì)胞增殖生物標(biāo)志物水平,，并提高子宮內(nèi)膜癌患者的整體生存率,。但前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的證據(jù)是缺乏的。

4. 另外一項(xiàng)發(fā)表在 WJJ 雜志上的研究發(fā)現(xiàn),，二甲雙胍對(duì)結(jié)直腸癌患者的死亡率具有性別差異,。

該研究共納入 413 名患者，隨訪了 50 個(gè)月,。結(jié)果顯示,，二甲雙胍的使用與總體生存獲益相關(guān)，HR 值為 0.985(95%CI: 0.974-0.997),，但對(duì)比男性,，女性患者具有更低的結(jié)直腸癌特異的死亡率，HR 值為 0.369( 95%CI: 0.155-0.881),。

發(fā)表在 Ageing Research Reviews 雜志上的這篇系統(tǒng)性綜述和 meta 分析探究了二甲雙胍的使用是否與壽命長(zhǎng)短相關(guān),。

經(jīng)過 53 項(xiàng)符合納入標(biāo)準(zhǔn)研究的分析結(jié)果顯示，使用二甲雙胍的糖尿病患者的全因死亡率顯著低于非糖尿病患者,，危險(xiǎn)比（HR 值）0.93(95%CI: 0.88-0.99),；也低于使用非二甲雙胍治療的糖尿病患者，HR 值 0.72(95%CI: 0.65-0.80),，其中對(duì)比胰島素 HR 值 0.68(95%CI: 0.63-0.75),，對(duì)比磺脲類 HR 值 0.80(95%CI: 0.66-0.97)。

此外,，使用二甲雙胍的糖尿病患者比非糖尿病患者具有更低的腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),，HR 值 0.94(95%CI: 0.92-0.97)，比使用非二甲雙胍治療的糖尿病患者具有更低的心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),，HR 值 0.76(95%CI: 0.66-0.87),。

這些分析結(jié)果支持二甲雙胍在延長(zhǎng)健康壽命,、降低重大疾病風(fēng)險(xiǎn)方面的重要保護(hù)作用。

Diabetes/metabolism Research and Reviews 雜志的這篇文章系統(tǒng)總結(jié)了近年來二甲雙胍作為「抗生素」使用的臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證據(jù),。

例如,，4 項(xiàng)臨床研究（1 項(xiàng)前瞻性研究，3 項(xiàng)回顧性研究）發(fā)現(xiàn),，二甲雙胍的使用可使得肺結(jié)核患者的臨床預(yù)后顯著改善,。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，二甲雙胍可以提高枯氏錐體蟲病感染小鼠的存活率,。

體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究的一些結(jié)果表明,，二甲雙胍可以有效抑制金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌,、乙型肝炎病毒,、旋毛形線蟲等的活性。

而且,，越來越多的文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道了二甲雙胍在膿毒血癥方面的特殊價(jià)值,。作者認(rèn)為，二甲雙胍在將來有望成為多種感染性疾病的輔助治療新策略,。

近年來的一些研究意外發(fā)現(xiàn),，二甲雙胍可以防止腹主動(dòng)脈瘤的進(jìn)展、減緩瘤體擴(kuò)張速度,，甚至可預(yù)防破裂,。就這一話題，ESVS 雜志刊文綜述了二甲雙胍可能用于腹主動(dòng)脈瘤輔助治療的研究結(jié)果和作用機(jī)制,。

降低腹主動(dòng)脈瘤相關(guān)的死亡率主要在于早期篩查和改善術(shù)后臨床結(jié)局,，而以非侵入性方式例如藥物減緩瘤體增長(zhǎng)對(duì)患者具有額外的生存獲益。

一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的使用與腹主動(dòng)脈瘤的生長(zhǎng)和破裂有密切關(guān)系,，機(jī)制可能與二甲雙胍抗炎,、降脂的血管內(nèi)皮保護(hù)作用相關(guān)，但目前缺乏足夠證據(jù)等級(jí)的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果來明確二甲雙胍的這一獨(dú)特醫(yī)學(xué)價(jià)值,。

發(fā)表在 Frontiers in Pharmacology 雜志的一項(xiàng)來自于中國臺(tái)灣基于人群歷時(shí) 12 年的隨訪研究,，分析了使用二甲雙胍與膽結(jié)石發(fā)病率之間的關(guān)系。

在校正混雜因素后,，對(duì)比未使用二甲雙胍者,，在使用人群中隨著二甲雙胍劑量在一定范圍內(nèi)的增加，膽結(jié)石的發(fā)病率會(huì)逐漸降低,，最顯著組 HR 值為 0.57 (95%CI: 0.42-0.78),。

該研究結(jié)果提示，長(zhǎng)期使用二甲雙胍與更低的膽結(jié)石發(fā)病率相關(guān)，相關(guān)的機(jī)制需要更多分子學(xué)基礎(chǔ)研究來明確,。

越來越多的動(dòng)物及人體臨床試驗(yàn)研究顯示,，二甲雙胍具有抑制免疫應(yīng)答的作用。

其機(jī)制主要是通過在免疫細(xì)胞中激活 AMPK 通路并抑制下游 mTORC1 及降低線粒體氧化應(yīng)激 ROS 產(chǎn)生等方式,，最終可抑制多種免疫細(xì)胞的活性,，如阻止單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化并限制活化了的巨噬細(xì)胞的促炎能力，促進(jìn) T 細(xì)胞向調(diào)節(jié)/記憶 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)換,，降低中性粒細(xì)胞的遷移等等,。發(fā)表在 Current Drug Targets 的這篇綜述總結(jié)了二甲雙胍在抗炎方面的機(jī)制及對(duì)不同免疫細(xì)胞的不同影響,，揭示了二甲雙胍在自身免疫性疾病中的應(yīng)用前景,。

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