2018 年 7 月 18 日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊發(fā)了一項(xiàng)研究結(jié)果：
院外心臟驟停在使用了腎上腺素后,，只有不到 1% 的人能活著離開醫(yī)院,；即使幸存下來，發(fā)生嚴(yán)重腦損傷的幾率也增加了 2 倍,。
截圖來源：NEJM
此文一出,，在醫(yī)療界引起軒然大波！
腎上腺素是最早應(yīng)用的血管活性藥物之一,，也是心肺復(fù)蘇的首選藥物,。那臨床上遇到患者心跳驟停，腎上腺素真這么危險(xiǎn)嗎,？
腎上腺素,，因何被應(yīng)用于心肺復(fù)蘇？
心臟驟停后,，「內(nèi)源性血管活性收縮物質(zhì)」釋放不足而失去自身血管調(diào)節(jié)作用,。從冠脈循環(huán)的生理特點(diǎn)來看，動(dòng)脈舒張壓的高低及心臟舒張期的長短是影響冠脈血流最重要的兩個(gè)因素,。
心外按壓的主要目標(biāo)就是實(shí)現(xiàn)早期冠脈血流的再灌注,，但是心外按壓所產(chǎn)生的心排量太低，僅為正常心搏排出量的 10～20%,，正常冠脈血流的 5% 及正常腦血流量的 15% 左右,。顯然，光靠心外按壓,，并不能保證心,、腦等重要器官的血供需求。
既然如此,，何不考慮「外源性血管活性藥物」,？
外源性血管活性藥物可以降低遠(yuǎn)端大動(dòng)脈的徑流，增大體循環(huán)外周阻力,，致主動(dòng)脈舒張壓增高,，從而進(jìn)一步提高冠脈灌注壓。而腎上腺素能夠直接興奮α和β受體,，心臟血管β1?受體興奮,，可使心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快,，心排血量增加,，作用于冠脈上的β受體，引起冠脈舒張。
正因如此,，腎上腺素登上了心肺復(fù)蘇搶救的歷史舞臺,。
腎上腺素的心肺復(fù)蘇「成名史」
1906 年，腎上腺素首次應(yīng)用于心肺復(fù)蘇,。研究者 George Crile 明確提出：在心肺復(fù)蘇過程中,，應(yīng)將患者舒張壓維持在 30～40 mmHg 水平以保證心肌的有效灌注。
此后多項(xiàng)研究也表明：主動(dòng)脈舒張壓低于 40 mmHg 時(shí),，幾乎全部復(fù)蘇失?。痪S持在 40 mmHg 以上,。80% 患者可復(fù)蘇成功,。同時(shí)，冠脈灌注壓超過 15 mmHg 時(shí),，心肺復(fù)蘇的成功率也隨之增加,。
1963 年，Joseph S. Redding 等通過動(dòng)物心肺復(fù)蘇實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：單用腎上腺素或者腎上腺素與β受體阻滯劑聯(lián)合使用均可以獲得 100% 的復(fù)蘇成功,，但若將α受體阻滯劑與腎上腺素聯(lián)合使用則僅有 27% 復(fù)蘇成功,。腎上腺素雖然兼具α和β受體興奮作用的藥物，但在心肺復(fù)蘇時(shí),，其增加心,、腦血供的作用主要是通過興奮α受體產(chǎn)生作用。
可相較其他純?chǔ)潦荏w興奮劑,，腎上腺素的心肺復(fù)蘇效果更為顯著,。
Brown 等通過腦的區(qū)域血流測定，證實(shí)去氧腎上腺素不如腎上腺素導(dǎo)致的血流增加幅度大,；Jude 等比較各種縮血管活性藥物,，發(fā)現(xiàn)不論其劑量大小，腎上腺素所產(chǎn)生的動(dòng)靜脈壓力梯度最大,，且除顫后室性心律失常發(fā)生率較去甲腎上腺素等低,。
患者心跳驟停，腎上腺素何時(shí)給,？
腎上腺素最佳的給藥時(shí)機(jī)也一直存在爭議,。
AHA 和歐洲復(fù)蘇指南推薦：僅在第二次或第三次除顫無效后分別注射腎上腺素。目前已有多項(xiàng)關(guān)于患者存活情況與腎上腺素給藥時(shí)間關(guān)聯(lián)的臨床研究,。詳情如下：
2014 年,，Donnino MW 等通過分析 25,095 例初始為不可除顫心律的院內(nèi)心臟驟停成年患者，結(jié)果表明：使用第一劑腎上腺素的中位時(shí)間為 3 分鐘（四分位間距 1～5 分鐘）,，隨著腎上腺素間隔時(shí)間的增加，患者的出院存活率和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后均逐步下降，,。
2015 年,，Andersen LW 等的研究表明：在初次除顫 2 分鐘內(nèi)給予腎上腺素的患者，可能導(dǎo)致生存率下降,。早期使用腎上腺素還與自主循環(huán)恢復(fù)幾率的降低以及器官功能的良好結(jié)局減少相關(guān),。除了顱腦和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)血流減少外，在心臟驟停的前幾分鐘內(nèi)過早給藥,，腎上腺素引起的心肌需氧量增加可能也是有害的,。
2016 年，日本一項(xiàng)研究觀察研究,，根據(jù)腎上腺素不同的給藥時(shí)間,，將 20420 名應(yīng)用腎上腺素的院外心臟驟停患者分成四組,，早期腎上腺素組（5～18 分鐘）,，中期腎上腺素組（19～23 分鐘），晚期腎上腺素組（24～29 分鐘）和極晚期腎上腺素組（30～62 分鐘）,。結(jié)果表明：與晚期腎上腺素組相比,，早期組患者的 CPC1-2 級恢復(fù)率最高，其次是中期組,，而極晚期組患者的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局是最差,。
腎上腺素「標(biāo)準(zhǔn)」劑量是多少？
目前指南推薦的用于心臟驟停復(fù)蘇的腎上腺素推薦用量為每 3～5 min 靜脈注射 1 mg,。
這一「標(biāo)準(zhǔn)」劑量是怎么來的,？
20 世紀(jì) 50～60 年代是心肺復(fù)蘇研究的初始階段，并沒有所謂標(biāo)準(zhǔn)劑量的基礎(chǔ)研究,。
1961～1968 年,，Redding JS 和 Pearson JW 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中嘗試注射 0.5～1 mg 的腎上腺素，并取得了相當(dāng)大的突破,。當(dāng) 1973 年美國心臟學(xué)會(huì)在制定規(guī)范指南時(shí),，也沿用了這一劑量。
但在 20 世紀(jì) 80 年代,，國內(nèi)外學(xué)者陸續(xù)報(bào)道了標(biāo)準(zhǔn)劑量無效時(shí),，給予大劑量腎上腺素心肺復(fù)蘇成功的案例。有學(xué)者認(rèn)為：心臟驟停后,，隨著組織缺氧的延長,，腎上腺素能受體功能惡化，敏感性降低,，需要更大劑量的腎上腺素才能激活,。
1992 年，心肺復(fù)蘇指南在推薦首先使用腎上腺素 1 mg 標(biāo)準(zhǔn)劑量，同時(shí)接受了更大劑量的給予意見,，以遞增劑量（1 mg,、3 mg、5 mg……）或者采用中間劑量 5 mg,，或依照體重標(biāo)準(zhǔn)的大劑量（0.1 mg/kg）,。指南如此推薦也是歷史上第一次。
目前,，大劑量腎上腺素的給藥方法有 3 種：
持續(xù)法：首劑就給予大劑量,，以后則以相同劑量重復(fù)使用；
倍增法：首劑給予標(biāo)準(zhǔn)劑量,，若無效則從第二劑開始以比上一劑 1 倍的劑量使用,；
遞增法：首劑給予標(biāo)準(zhǔn)劑量，從第二劑開始以比上一劑增加 2 mg 的劑量使用,。
雖然大劑量腎上腺素可以提高心肺復(fù)蘇的自主循環(huán)恢復(fù)率,，但大劑量腎上腺素并不能明確提高心肺復(fù)蘇患者的存活率以及降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)生率。
因此,，筆者仍然建議按推薦劑量使用,，理由有三：
這樣可以使心臟驟停發(fā)生時(shí)間短、腎上腺素能受體仍然敏感的患者盡量避免盲目大劑量應(yīng)用腎上腺素帶來的副作用,。
大劑量腎上腺素強(qiáng)烈激動(dòng)β1 受體可以加大心肌做功,，增加心肌耗氧量，產(chǎn)生惡性心律失常,，減少心內(nèi)膜下血供,，以及復(fù)蘇后容易產(chǎn)生心功能不全；
腎上腺素亦可以提高 Na-K-ATP 酶活性使骨骼肌產(chǎn)生過量乳酸,，不利于預(yù)后,。
腎上腺素的給藥間隔是多久?
早期有關(guān)腎上腺素動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，腎上腺素對心律,、血壓及主動(dòng)脈舒張壓的峰值作用時(shí)間為靜脈注射后的 1.5～2 min,，通常 5～6 min 代謝衰竭，因此,，選擇間隔 3～5 min 給藥,，這一標(biāo)準(zhǔn)一直延用至今。
近年一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)中,，將腎上腺素平均給藥間隔定義為初始腎上腺素給藥時(shí)間和復(fù)蘇終點(diǎn)之間的時(shí)間除以初次給藥后接受腎上腺素總劑量,。與平均給藥間隔 4～5 分鐘相比，給藥間隔越長的患者出院存活率越高,。這與臺灣的一項(xiàng)小型單中心研究結(jié)果相一致,，也同樣發(fā)現(xiàn)腎上腺素給藥間隔縮短與臨床不良結(jié)局有關(guān),。
2017 年 Hoyme DB 等通過分析 1630 例院內(nèi)心臟驟停兒童，將平均給藥間隔分為 1～5 min,，5～8 min 和 8～10 min 組,。結(jié)果顯示，與 1～5 min 給藥間隔相比,，5～8 min 和 8～10 min 給藥間隔組的出院存活率更高，分別為 1～5 min 給藥間隔組的 1.81 和 2.64 倍,。
從臨床觀察結(jié)果來看,，腎上腺素的給藥間隔既不能太早也不能太晚，但這也僅限于觀察性研究,，證據(jù)級別還不夠充分,，因此，指南還是基于當(dāng)年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果,，推薦每 3～5 min 給藥,。
備注說明：這只是一份學(xué)習(xí)筆記，供醫(yī)學(xué)生和醫(yī)務(wù)工作者的學(xué)習(xí)交流使用,，因資歷所限難免有不足之處,，歡迎批評指正。
臨床搶救,，腎上腺素最多能追加多少支,？>>點(diǎn)此查看
參考資料：
1. Gough C J R, Nolan J P. The role of adrenaline in cardiopulmonary resuscitation. Critical Care, 2018, 22(1):139.
2. Hebert P, Weitzman B N, Stiell I G, et al. Epinephrine in cardiopulmonary resuscitation. Journal of Emergency Medicine, 1991, 9(6):487.
3.Paradis N A, Koscove E M. Epinephrine in cardiac arrest: A critical review. Annals of Emergency Medicine, 1990, 19(11):1288-1301.
4. 王道莊主編. 心肺復(fù)蘇的發(fā)展?fàn)幷撆c展望. 人民衛(wèi)生出版社，2007.
