本章節(jié)重點論述冠狀動脈搭橋（CABG）術后二級預防中β受體阻滯劑使用和高血壓管理注意事項,。
β受體阻滯劑
1. 簡介
腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活是引起許多心血管疾病病生機制和癥狀表現(xiàn)的原因。β受體阻滯劑可競爭性拮抗β-腎上腺素受體,，從而調(diào)控該路徑。然而這種阻斷效應可以引起許多藥理學作用,，一些β阻劑可選擇性作用于β1受體,，其他則沒有選擇性；另外一些可能還存在內(nèi)在擬交感作用,。
2. 早期誤區(qū)
支持β受體阻滯劑用于缺血性心臟病的數(shù)據(jù)最早可追溯至上個世紀80年代早期，那時在急性心肌梗死患者開始嘗試使用β阻劑治療,。如果患者術前使用了β受體阻滯劑,，其CABG手術會被延期，因為當時推斷它可以增加外科手術死亡率,。所以,，這種猜想導致了心梗患者行CABG術后β阻劑的低使用率,。
3. 撥云見日
此后,，Chen等的隊列研究指出，與未進行血管重建并且使用β受體阻滯劑的患者相比較,，血管重建患者使用β受體阻滯劑同樣有效,。在其試驗中，包括33.1%的1994-1995年間行CABG手術出院后未使用β阻劑的患者,。此后在2002年,，F(xiàn)erguson等將β阻劑的研究目標轉移到CABG術前的使用。發(fā)現(xiàn)術前如果使用了β阻劑,，術后30天死亡率降低,。該項研究納入了大于60萬人群的數(shù)據(jù)，從而得到了CABG術前使用β阻滯劑可顯著降低術后30天死亡率的結果,。
20世紀九十年代早期到2006前這段時間內(nèi)涌現(xiàn)出的一系列臨床試驗,，引起了大家的注意并且逐步接受CABG術后使用β阻滯劑。于是,，F(xiàn)oody等收集98-99年的數(shù)據(jù)分析指出,，相比心梗后未行CABG手術的患者，CABG手術出院后僅有61.5%的患者使用β受體阻滯劑,。這項研究同時也奠定了阿司匹林,、ACEI、降脂藥作為二級預防的基礎,。
在這項研究的號召之下,，越來越多的機構參與到出院后β阻劑的使用當中來,。阿拉巴馬州的開展的CABG計劃，短短兩年時間其使用率就從65%升至78%,。與此相似,，Williams等在國家質(zhì)量改善項目報告中也指出，β阻劑作為二級預防用藥的使用率顯著攀升,。更令人側目的是,，肯塔基大學的院后β阻劑的使用率達到了100%。
4. 波瀾又起
以上所有這些研究都受限于他們的觀察特性,，僅有一項隨機研究觀察了CABG術后β阻滯劑的使用,。1995年，Sjoland等進行了一項隨機雙盲安慰劑對照的試驗,，共入組接受CABG手術的967名患者,。在該項研究中，患者分為CABG術后4-21天使用50mg美托洛爾（每日兩次）兩周,，隨后改為100mg（每日兩次）,，與安慰劑組比較，隨訪兩年,。研究者發(fā)現(xiàn),，在死亡風險或發(fā)生心血管事件、運動耐量方面兩者并無差異,。不過安慰劑組胸痛評分較高,。
患者CABG術后使用β阻劑的矛盾在于一些患者可能存在氣道高反應性和肺部疾病。然而這個問題大體上已經(jīng)得到解決,，選擇性β1受體阻斷減少了β阻劑在心肺之間的交叉反應,。最近，遺傳藥理學已經(jīng)揭示了某些確切的基因可以影響β腎上腺素受體阻滯劑的藥代動力學和藥效動力學效應,。
5. 大局初定
Goyal等從2007年開始開展了一項評估CABG術后二級預防用藥和療效評估的重要研究,。在入組PREVENT Ⅳ試驗的3014名患者，評價了阿司匹林,、ACEI或ARBs,、β阻劑和降脂藥的使用。雖然總體上β阻劑出院后（88.8%）和一年（76.9%）的使用率不夠理想,，但比類似其他研究報道的使用率要高,。研究者還觀察了出院后藥物的使用和患者不良臨床結局（死亡或心梗）之間的聯(lián)系。
最近,，Bangalore等進行了一項研究,，評估β阻劑在情況穩(wěn)定但有冠心病危險因素或有冠心病和心梗病史患者中的使用。這項縱向觀察研究表明，不管患者是僅有危險因素存在還是既往心?；蛭窗l(fā)生心梗的冠心病,，β阻劑治療均不能減少其心血管事件風險，包括心血管死亡,、非致死性心梗,、非致死性卒中。很多接受CABG的患者可能屬于其中一個類型,。
然而,，如何將這些信息直接應用于患者我們尚不可知，因為入組患者很多有其他臨床疾病需要β阻劑治療,，如高血壓和房顫,。術后合并房顫是很常見的，故而β阻劑因其β1受體阻斷效應減慢心率和預防房顫,，仍作為治療的中流砥柱,。一項薈萃分析指出，當前臨床試驗表明使用β阻劑治療可降低50%的術后房顫,。此外，若患者術前使用了β阻劑治療,，但術后沒有即使加上去,，會出現(xiàn)反跳性的心動過速。
圍手術期β阻劑的使用目前仍有爭議,。很多一部分比例的患者術前使用β阻劑治療,，因為其可減少死亡率。因此,，術前β阻劑治療取決于全國質(zhì)量論壇心外手術的質(zhì)量指標和心胸外科協(xié)會的CABG質(zhì)量項目綜合評分,。然而，其他更多的研究對術前使用β阻劑治療是否減少死亡率提出了質(zhì)疑,。這可能是因為術前使用β阻劑治療改善外科血管重建的效果達到了一個頂點,，所以不再滿足統(tǒng)計意義。話雖如此,，術前到術后期間β阻劑的治療尚需考慮,。
使用β阻劑來治療高血壓目前也有爭議。一項重要的文獻回顧,，Bangalore等的結果表明,，從長遠來看β阻劑的治療不像其他抗高血壓藥物一樣有效（如利尿劑）。此外,，β阻劑還可出現(xiàn)體重增加,、易疲勞和性功能障礙等副作用，從而降低了病人的依從性。這樣一來,，長期使用β阻劑作為二級預防,，其用于控制高血壓受有無其他心血管疾病的影響（例如既往心梗和心衰）。
最有說服力的證據(jù)源于急性心肌梗死后β阻劑的治療,，而這種情況存在于絕大多數(shù)的CABG術后患者,。上個世紀80年代到90年代的研究表明，急性心梗期間或心梗后使用β阻劑治療均可不同程度獲益,。Freemantle的一項大于54000人的薈萃分析指出,，β阻劑作為長期的心梗后的二級預防可減少23%的死亡率。這些研究連同其它研究一起奠定了β阻劑用于心梗后二級預防的基礎,。
6. 中流砥柱
慢性心力衰竭中β阻劑使用的理論不斷在發(fā)展,，從最初的爭議到目前的基石用藥，其可降低30%的死亡率,，以及改善主觀感受和癥狀,。這種保護心臟的機制可能為β阻劑可上調(diào)心肌感受腎上腺素和去甲腎上腺素腎上腺素能受體。
三類β阻劑被證明能降低慢性心力衰竭患者的死亡率：選擇性阻斷β1受體的比索洛爾和美托洛爾緩釋片,，以及阻斷α1,、β1、β2受體的卡維地洛,。許多CABG患者在手術進行血管重建前后會出現(xiàn)左室功能不全,，對大多數(shù)人來說β阻劑是可以被有效安全管理的。通常,，術后單獨的左室功能不全不是β阻劑使用的禁忌癥,。
最后總結一句：β阻劑是缺血性心臟病外科血管重建術后二級預防的基礎用藥。
β受體阻滯劑治療推薦：
1. 所有的CABG患者應該在圍手術期使用β阻劑來預防術后房顫,，最好術前開始,，除非合并禁忌癥（如心動過緩、嚴重氣道高反應性疾?。?。（Ⅰ類推薦，證據(jù)水平A級）
2. 除非有禁忌癥,，否則有心梗病史的CABG患者均應使用β阻劑,。（Ⅰ類推薦，證據(jù)水平A級）
3. 除非有禁忌癥,，否則左室功能不全的CABG患者均應使用β阻劑（比索洛爾,、美托洛爾緩釋片或卡維地洛）。（Ⅰ類推薦,，證據(jù)水平B級）
4.?CABG患者（無心梗病史或左室功能不全）可以考慮長期用β阻劑治療控制血壓,，但其他降壓藥物可能比它更有效,、更易耐受。（Ⅱb類推薦,，證據(jù)水平B級）
高血壓管理
1. 降壓目標
在冠脈搭橋患者中約有80%的人合并有高血壓,。冠脈搭橋患者圍手術期采取的降壓方案是靈活多變的，但通常包括β阻劑和ACEI,，因為二者具有對心臟保護的特點,。盡管常規(guī)使用了上述類別藥物，但手術前后血壓控制仍不理想,。以往AHA指南推薦冠心病患者血壓目標值＜130/80mmHg,；但最新指南建議對有冠心病風險因素如糖尿病和慢性腎臟疾病的患者放寬目標值（＜140/85或140/90mmHg）。
這是一個富有爭議的議題,，對既往有冠脈事件和高血壓,、糖尿病史的患者，在臨床試驗中比較強化降壓治療（收縮壓＜130mmHg）和標準降壓治療（＜140mmHg）,，發(fā)現(xiàn)了不一致的獲益,，因此推薦目前降壓目標值為＜140mmmHg。至于舒張壓目標值建議小于85mmHg,，是由于三個隨機試驗表明與較高的舒張壓相比,，其可以安全地改善有高血壓、糖尿病或多種心血管危險因素病史患者的臨床結局,。
誠然,，目前暫無臨床試驗特異性評價術后血壓對臨床預后的影響。但是,，考慮到冠脈搭橋人群中糖尿病以及其他心血管危險因素的高發(fā)生率，血壓目標值在經(jīng)歷了搭橋的患者推薦小于140/85mmHg是合理并且廣泛使用的,。
2. 降壓需要個體化
在經(jīng)歷過CABG的患者二級預防中實現(xiàn)靶目標降壓,，我們需要充分理解術前降壓的有效性和手術當中術后恢復過程中出現(xiàn)的手術狀況如缺血、心功能下降引起的血壓一過性降低,。在二級預防中強調(diào)降壓達標的同時,，我們更應重視依據(jù)患者狀況實現(xiàn)降壓的個體化。
降壓治療的多樣性
家庭監(jiān)測血壓是最好評估血壓和降壓治療的模式,。生活方式的改變?nèi)邕\動,、減重和限制鈉鹽攝入，是合并有高血壓的CABG患者術后有效輔助措施,。此外,，識別高血壓伴有的危險因素，如CABG術后認知功能障礙,、焦慮,、抑郁和睡眠異常,，以及提供暗示療法可以改善選擇性降壓治療的整體有效性。目前沒有前瞻性研究評估CABG術后合并高血壓患者的降壓速度,。另外,，我們尚不知道，相比沒有冠心病的患者,，CABG術后患者是否存在血壓較高時的發(fā)病率和死亡率的J-曲線效應,。
搭橋術后降壓藥物尚未系統(tǒng)研究
CABG術后合并有高血壓的患者，降壓藥物的選擇以及他們添加的順序目前還沒有系統(tǒng)的研究,。兩大類最主要的藥物,，β阻滯劑和ACEI，因為他們對心臟的保護作用,，幾乎用于所有的降壓治療,。對于沒有禁忌癥的CABG術后患者，β阻劑應該盡快使用,，用于減少房顫發(fā)生并且改善充血性心力衰竭和左室功能不全患者的預后,。然而，他們的降壓治療尚未系統(tǒng)闡明,。
唯一可以檢索到的一項研究,，Sjoland等發(fā)現(xiàn)CABG患者術后使用美托洛爾治療兩年未見明顯獲益。與安慰劑組相比,，美托洛爾并不減少需再次血管重建,、不穩(wěn)定型心絞痛、非致死性心?；蛩劳龅陌l(fā)生,。
CABG術后患者需要考慮使用ACEI，尤其是近期曾發(fā)生心梗,、左室功能不全,、糖尿病和慢性腎病的患者。ACEI的降壓療效依賴于患者的容量狀態(tài),，因此其基礎合并用藥常為利尿劑,。其使用可引起功能性急性腎功能不全癥狀或高血鉀。這種形式的急性腎損傷在啟動ACEI治療后進展迅速,，即使沒有先前的不良影響,，但也可以在數(shù)月或數(shù)年治療后發(fā)現(xiàn)。這可能與藥物劑量,、水化程度以及腎臟大,、小動脈阻塞程度有關。ARB可作為不耐受ACEI藥物患者的備選,。
術后過早啟動常規(guī)ACEI治療或有害
兩項隨機對照試驗研究了搭橋術后ACEI的使用,。在149名術后患者中評估喹那普利的使用,，與安慰劑組對照，研究者發(fā)現(xiàn)患者使用喹那普利一年可降低心絞痛,、死亡,、再次血管重建、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率,。然而,，這項試驗結果未在大型的、多中心的擁有2253名CABG患者的IMAGINE試驗中再現(xiàn),。在該項研究中,，如果患者已有如左室功能不全、胰島素依賴型糖尿病或腎功能不全等使用ACEI的指征時,，在隨機中則予以了排除,。
在術后7天啟動治療，平均隨訪2.95年,，發(fā)現(xiàn)初級復合終點事件（心血管死亡,、心臟停搏、非致死性心梗,、不穩(wěn)定型心絞痛或需入院治療的心衰和卒中）,，喹那普利（40mg每天）組發(fā)生率為13.7%，與安慰劑組12.2%相比未見明顯獲益,。喹那普利組初級復合終點和不良事件(如低血壓)在CABG術后3個月內(nèi)顯著增加,。如此一來，在這些入選人群中,，術后過早啟動ACEI常規(guī)治療是有害的,。
術后難治性高血壓治療
一些患者盡管適當?shù)氖褂昧甩伦铚┖虯CEI藥物，血壓仍高于目標值,，此時可以考慮加用鈣通道阻滯劑和利尿劑作為下一步治療,。長效的的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑可以有效的降低血壓和預防移植血管痙攣（橈動脈導管）并且可以產(chǎn)生抗心絞痛作用。非二氫吡啶類藥物如維拉帕米和地爾硫卓是有效的降壓藥物,，但他們常用于合并有慢性阻塞性肺疾病和正常左室功能患者的心率控制。
利尿劑在CABG患者的治療,，或者是為了降低水腫患者的容量,，或者是在聯(lián)合ACEI或β阻劑基礎上實現(xiàn)進一步降壓。利尿劑種類的選擇取決于腎功能的水平,，噻嗪類通常用于腎小球濾過率＞30mL/min,；袢利尿劑用于腎小球濾過率較低以及需要大劑量利尿時。
相比正常高血壓人群,，CABG術后患者中的難治性高血壓并不常見,，且二者治療策略相似,。在已經(jīng)使用了ACEI、β阻劑,、利尿劑和鈣通道阻滯劑血壓仍未達標的患者中,，其他降壓藥物如降低腎素活性的可樂定和多沙唑嗪可供選擇。除此之外,，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑如醛固酮,、依普利酮在難治性高血壓患者降壓中有效，尤其是在左室功能不全背景下可使心血管獲益,，包括減少心肌纖維化,、預防或逆轉心肌重構、或減少心律失常發(fā)生,。
高血壓管理推薦
1. 在無禁忌癥時,，β阻劑在CABG術后患者中應盡早使用，用于減少術后房顫和輔助術后血壓控制,。（Ⅰ類推薦,，證據(jù)水平A級）
2. 患者近期有心梗病史、左室功能不全,、糖尿病和慢性腎病的CABG術后患者應使用ACEI,，但術后起始時間和劑量選擇應該慎重考慮。（Ⅰ類推薦,，證據(jù)水平B級）
3. 使用降壓藥物,，合理的血壓目標值應＜140/85mmHg；但是,，CABG人群中理想的血壓目標并未正式評估,。（Ⅱa類推薦，證據(jù)水平B級）
4. 在CABG術后β阻劑和ACEI藥使用合適,，血壓仍未達標的患者,，可加用鈣通道阻滯劑和利尿劑。（Ⅱa類推薦,，證據(jù)水平B級）
5. 既往沒有心?；蜃笫夜δ懿蝗伦鑴┮酝獾慕祲核幬锟梢钥紤]用于術后慢性高血壓長期管理,。（Ⅱb類推薦,，證據(jù)水平B級）
6. 沒有近期心梗病史、左室功能不全,、糖尿病或慢性腎病的CABG術后患者,，不建議過早常規(guī)的使用ACEI，因為其風險大于獲益且引起不可預知的降壓反應,。(Ⅲ類推薦,，證據(jù)水平B級)
