本文根據(jù)四川省人民醫(yī)院心內(nèi)科孔洪教授在第二十九屆長(zhǎng)城會(huì)上的分享進(jìn)行整理,。
心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，而利尿劑是急慢性心衰治療的基石,。
利尿劑應(yīng)該為「搶先點(diǎn)治療」
心衰充血大致可分為 3 個(gè)階段
穩(wěn)定期無(wú)體液過(guò)度潴留,，患者一般狀況可；
隨后進(jìn)入血流動(dòng)力學(xué)充血而無(wú)心衰臨床癥狀,，這個(gè)時(shí)候其實(shí)是最佳的干預(yù)點(diǎn),，但臨床上往往難以把控這個(gè)「啟動(dòng)點(diǎn)」，右心漂浮導(dǎo)管測(cè)量肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）可用以評(píng)估患者是否存在血流動(dòng)力學(xué)充血,，缺點(diǎn)在于為有創(chuàng)操作,；
最終患者狀況急劇惡化需要緊急住院，稱為臨床充血階段,，這是我們目前評(píng)估和強(qiáng)化治療的時(shí)間點(diǎn),，已是作為一種「補(bǔ)救」措施。
利尿劑應(yīng)用技巧
1. 必要性
（1）《2016 年 ESC 急性與慢性心力衰竭診斷與治療指南》提出急性心衰早期階段治療策略優(yōu)化需基于臨床癥狀進(jìn)行評(píng)估,，如是否存在充血和外周低灌注,。利尿劑的使用幾乎體現(xiàn)在 95% 的急性心衰患者身上,，對(duì)于體液潴留患者，為首選用藥,，甚至對(duì)于收縮壓＜90 mmHg「濕冷」患者,，在灌注矯正后仍可考慮使用利尿劑。
（2）ADHERE 研究也指出利尿劑是急性心衰最常用的靜脈用藥（89.4%）,，遠(yuǎn)超正性肌力藥（多巴酚丁胺 12.5%、多巴胺 10.5%,、米力農(nóng) 7.4%）及血管擴(kuò)張劑（硝酸甘油 12.7%,、奈西立肽 6.2%、硝普鈉 1.1%）,。
（3）《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南 2014》推薦有液體潴留證據(jù)的所有心衰患者均應(yīng)給予利尿劑（Ⅰ類(lèi),，c 級(jí)）。
2. 如何選擇利尿劑
襻利尿劑：作用于髓襻升支粗段?Na+-K+-2Cl-? 同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),，是多數(shù)心衰患者的首選藥物,，適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損（eGFR＜30 ml/min·1.73m2）的患者，利尿的同時(shí)排鈉排鉀,，是大多數(shù)急性心衰或心功能 Ⅲ～Ⅳ 期慢性心衰患者的優(yōu)選利尿劑,。
噻嗪類(lèi)利尿劑：主要作用于遠(yuǎn)曲小管近端，Na+-Cl-? 同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制藥,，一般不作為一線用藥,，大多數(shù)時(shí)候用來(lái)治療高血壓或慢性心衰輕度水腫，腎功能中度損害（eGFR＜30 ml/min·1.73m2）時(shí),，噻嗪類(lèi)利尿劑失效,。
保鉀利尿劑：主要作用于集合管，代表藥物為鈉通道阻滯劑阿米洛利和氨苯喋啶,，利尿效果很弱,，臨床已很少使用。而醛固酮受體拮抗劑（代表藥物：螺內(nèi)酯）最新指南已將其劃為神經(jīng)激素受體拮抗劑,，心衰中應(yīng)用的目的是「生物學(xué)治療」,，而不是作為利尿劑，也可以聯(lián)合襻利尿劑,，改善利尿劑抵抗,，劑量不宜過(guò)大（一般 20 mg/天）。
排水利尿劑：精氨酸加壓素 (AVP)?V2 受體拮抗劑,，選擇性地與位于腎臟集合管血管面的 AVP?V2 受體結(jié)合導(dǎo)致水通道蛋白 2（AQP2）從集合管頂端膜脫落,，阻斷水的重吸收，該類(lèi)利尿劑以排水為主,，水排出后,，血漿滲透壓增高,，組織間液向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，這樣既有利于消除器官組織水腫,，也有助維持血管內(nèi)的容量穩(wěn)定,。AVP 受體拮抗劑代表藥物為托伐普坦，兼具利尿和神經(jīng)激素受體拮抗作用,，雖然也能排鈉,，但排水不依賴于排鈉，目前推薦托伐普坦用于充血性心衰,、常規(guī)利尿劑治療效果不佳,、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者?？膳c襻利尿劑合用,，有協(xié)同利尿效果。
3. 利尿劑應(yīng)用中的關(guān)鍵技巧
（1）給藥方式：大劑量靜推 vs 持續(xù)靜滴?
利尿劑是靜脈推注還是持續(xù)輸注在心血管領(lǐng)域備受關(guān)注,，但目前仍無(wú)大樣本,、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)指導(dǎo)用藥,、評(píng)估療效及預(yù)后,。
2010 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)發(fā)表了在 308 名急性心衰患者參與的利尿劑優(yōu)化治療評(píng)估（DOSE）研究（前瞻性隨機(jī)對(duì)照雙盲研究）結(jié)果顯示，對(duì)嚴(yán)重心衰患者進(jìn)行 24 h 連續(xù)靜脈給藥或 2 次/天靜脈推注給藥,，結(jié)果表明兩組的利尿效果一致,，神經(jīng)激活程度無(wú)明顯差別，兩種方法是等效的,。
另外一項(xiàng)薈萃分析顯示,，與靜脈推注相比，持續(xù)輸注利尿劑可實(shí)現(xiàn)更大的尿排出量,，更短的住院時(shí)間及更輕的腎功能損害,，認(rèn)為持續(xù)輸注方式有利于利尿劑連續(xù)輸送至腎小管、血液濃度均衡,，減少利尿后反跳性鈉潴留,，維持穩(wěn)定的利尿效應(yīng)。
有研究比較在嚴(yán)重心衰患者中應(yīng)用大劑量呋塞米（單次靜推或 20% 總劑量靜推后給予 8 h 連續(xù)靜脈給藥）的療效和副作用,，結(jié)果表明連續(xù)給藥組利尿效果比單次靜推組好,，而且未發(fā)現(xiàn)有聽(tīng)力喪失的患者，而單次靜推組發(fā)生 5 例聽(tīng)力喪失（5/20）,。
ESCAPE 研究觀察到急性心衰患者使用尿劑劑量一旦超過(guò) 300 mg/d,，死亡率幾乎呈線性增加。
（2）給藥劑量：官方推薦版―利尿劑治療之始
2015 年歐洲《急性心力衰竭院前和院內(nèi)管理指南》推薦：所有急性心衰患者均可考慮靜脈呋塞米 20～40 mg 作為起始劑量,；新發(fā)心力衰竭或未應(yīng)用利尿劑維靜持者,，靜脈呋塞米起始劑量 40 mg,；持續(xù)性心力袁竭或口服利尿劑維持治療，至少與口服劑量相當(dāng)?shù)倪蝗卓焖凫o注,。
2014《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》推薦：襻利尿劑適用于急性心衰伴肺循環(huán)和 (或) 體循環(huán)明顯淤血以及容量負(fù)荷過(guò)重的患者（Ⅰ類(lèi),，b 級(jí)）。常用呋塞米,，宜先靜脈注射 20～40 mg,，繼以靜脈滴注 5～40 mg/h，其總劑量在起初 6 h 不超過(guò) 80 mg,，起初 24 h 不超過(guò) 160 mg,，超大劑量不但不增加療效，而且可能是有害的,。亦可應(yīng)用托拉塞米 10～20 mg 靜脈注射。如果平時(shí)使用襻利尿劑治療,，最初靜脈劑量應(yīng)等于或超過(guò)長(zhǎng)期每日所用劑,。
2016《ESC 急性與慢性心力衰竭診斷與治療指南》推薦利尿劑使用方法如下：新發(fā)急性心衰患者或未服用口服利尿劑的慢性、失代償性心衰患者,，推薦靜脈注射呋塞米（或等效藥物）,，初始計(jì)量為 20～40 mg；慢性利尿劑治療的患者,，初始靜脈注射劑量至少應(yīng)與口服劑量相當(dāng)（Ⅰ類(lèi),，b 級(jí)）；利尿劑采用間歇性靜脈注射或連續(xù)輸注給藥,，并根據(jù)患者的癥狀和臨床狀態(tài)調(diào)整用藥劑量和維持時(shí)間（Ⅰ類(lèi),，b 級(jí)）。
（3）劑量調(diào)整：利尿劑調(diào)整之進(jìn)階篇
經(jīng)驗(yàn)療法
一般從小劑量開(kāi)始,，逐漸增加劑量直至尿量增加,，體質(zhì)量每天減輕 0.5～1.0 kg 為宜。一旦癥狀緩解,、病情控制,，即以最小有效劑量長(zhǎng)期維持，并根據(jù)液體潴留的情況隨時(shí)調(diào)整劑量,。每天體質(zhì)量的變化是最可靠的監(jiān)測(cè)利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標(biāo),。
根據(jù)容量負(fù)荷來(lái)估算利尿劑應(yīng)用
患者下肢踝部水腫估計(jì)患者水潴留大約 2 Kg，以此類(lèi)推,，下肢浮腫由踝部至小腿（4 kg）,，至膝關(guān)節(jié)（6 kg），至大腿（8 kg）,，如腹部及肝脾腫大,、漿膜腔積液,，再加 2 Kg。按此估計(jì)計(jì)算利尿劑應(yīng)用每天的排水量,。
舉個(gè)例子: 某患者水腫至膝關(guān)節(jié)處,，伴胸腔積液，估計(jì)水儲(chǔ)留為 6+2 = 8 Kg 如要在住院計(jì)劃三天內(nèi)達(dá)到干體重,，即 3 天內(nèi)要排掉約 8000 ml 水,，同時(shí)考慮入量 (按 1000 ml/天)，平均每天尿量應(yīng)該在 8000+3000 = 11000/3≈3500～4000,。
利尿的速度
應(yīng)加以掌控,，不能一味大劑量。推薦采用利尿劑階梯療法：將尿量控制在 3～5 L/天,，維持現(xiàn)有利尿方案,；尿量＞5 L/天，利尿劑減量,；尿量＜3 L/天,，調(diào)整利尿劑劑量。
具體如下：該階梯療法來(lái)源于 CARRESS-HF 試驗(yàn),，這種優(yōu)化利尿劑治療與超濾相比,，超濾沒(méi)有使患者獲益，甚至可能造成損害,。
第一階梯：計(jì)劃襻利尿劑 ≤ 80 mg/天,，40 mg iv，5 mg/h 泵入,；
第二階段：襻利尿劑 81～160 mg/天,，80 mg iv，10 mg/h 泵入,，聯(lián)合噻嗪類(lèi)（美托拉宗 5 mg/天）,；
第三階段：襻利尿劑 161～240 mg/天：80 mg iv，20 mg/h 泵入,，美托拉宗 5 mg bid,；
第四階段：襻利尿劑＞240 mg/天，80 mg iv,，30 mg/h 泵入,，美托拉宗 5 mg bid。24 h 后患者依然容量負(fù)荷過(guò)重,，繼續(xù)以上方案,。
（4）安全性：安全性原則貫徹全程
DOSE 試驗(yàn)是目前評(píng)估利尿劑使用策略規(guī)模最大的試驗(yàn)之一，結(jié)果如下：
低劑量、高劑量組（其中低劑量相當(dāng)于口服劑量,、高劑量是低劑量的 2.5 倍）在主要終點(diǎn)事件,，72 小時(shí)內(nèi)肌酐水平無(wú)明顯差異；
高劑量組出現(xiàn)腎功能損害的比例高于低劑量組,；
值得注意的是,，高劑量組發(fā)生不良事件并未因腎功能損害比例高而增多，反而更少,，這說(shuō)明高劑量組出現(xiàn)的腎功能損害并不會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)期不利影響,。
總而言之，高劑量利尿劑在減輕急性心衰患者充血方面優(yōu)于低劑量組利尿劑,，其產(chǎn)生的腎功能損害并未帶來(lái)長(zhǎng)期不利影響,。
利尿劑抵抗處理
1. 定義
目前還沒(méi)有公認(rèn)的利尿劑抵抗的定義，在急性失代償性心力衰竭 (ADHF 患者中,，盡管利尿劑劑量遞增但仍無(wú)法充分控制水鈉潴留時(shí)則被稱為「利尿劑抵抗」,。
也有將每日靜脈呋塞米 ≥ 80 mg，但仍不能達(dá)到合適的尿量 (0.5～1.0 ml/kg/h) 即為利尿劑抵抗,。
在診斷利尿劑抵抗之前,，必須排除血容量不足。長(zhǎng)期,、大劑量應(yīng)用利尿劑及限制水鹽攝入會(huì)導(dǎo)致血容量不足，血容量不足是導(dǎo)致利尿劑效果差的重要原因,。
2. 利尿劑抵抗的原因及防治策略
（1）利尿劑是「閾藥物」,，只有超過(guò)「閾劑量」才能達(dá)到治療效果。因此,，可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能和電解質(zhì)的情況下根據(jù)臨床情況增加襻利尿劑劑量,；
（2）制動(dòng)現(xiàn)象：與利尿劑激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）有關(guān)；可以聯(lián)合使用醛固酮受體拮抗劑,；
（3）利尿反應(yīng)減弱或消失：聯(lián)合應(yīng)用利尿劑,，臨床常用治療方案是聯(lián)合應(yīng)用噻嗪類(lèi)利尿劑（氫氯噻嗪等），即使在合并明顯腎功能不全的患者,，噻嗪類(lèi)藥物也有增強(qiáng)襻利尿劑利尿效果的作用,，其聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)；
（4）利尿后鈉潴留或「反跳」：改變利尿劑應(yīng)用方式,，靜脈推注襻利尿劑后持續(xù)靜脈內(nèi)給藥或 1 日內(nèi)多次靜脈推注是糾正利尿劑抵抗的有效方法,；
（5）同時(shí)使用非甾體類(lèi)消炎藥，非甾體類(lèi)消炎藥加重利尿劑抵抗,；
（6）高鹽飲食：髙鹽飲食會(huì)加重利尿劑抵抗,，建議限制鈉攝入<2～4 g/d；
（7）低蛋白血癥：襻利尿劑在體內(nèi)需同白蛋白結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用；糾正低血容量,，靜脈補(bǔ)充白蛋白聯(lián)合使用利尿劑可改善利尿藥的療效和患者整體狀況,；
（8）腎功能受損：更換襻利尿劑，托拉塞米有 80% 通過(guò)肝臟代謝,，所以腎功能衰竭時(shí)該藥半衰期變化很小,，并且托拉塞米有一定內(nèi)源性抗醛固酮作用，此外也可選用布美他尼,。小劑量多巴胺可增加穩(wěn)定性心衰患者的腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量,。
（9）低鈉血癥：目前認(rèn)為托伐普坦是治療低鈉血癥的首選用藥。
（10）單用利尿劑效果不佳的補(bǔ)充：對(duì)于應(yīng)用利尿劑 48 h 仍持續(xù)少尿的患者,，應(yīng)根據(jù)血壓情況加用不同的藥物,。SBP＜90 mmHg，加用正性肌力藥（如小劑量多巴胺）,，臨床應(yīng)用局限于低收縮壓和低灌注的患者,。SBP＞120 mmHg，加用血管擴(kuò)張劑（如重組人腦利鈉肽即奈西立肽）,，可增加呋塞米的利尿作用,。
心衰合并低鈉血癥者，怎么利尿,？
臨床上時(shí)常會(huì)碰到心衰水腫合并低鈉血癥讓人比較頭疼的患者,，有研究顯示低鈉是心衰患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，那么對(duì)于這類(lèi)患者該如何用藥呢,。
1. 先分清三種類(lèi)型的低鈉血癥,，然后再針對(duì)性治療
2. 心衰所致低鈉類(lèi)型、病因及利尿劑應(yīng)用
心衰所導(dǎo)致的低鈉多屬于慢性高容量性低鈉血癥,，心衰發(fā)生以下病理生理過(guò)程：
心排量↓→血漿滲透壓↑→壓力感受器被激活→AVP（抗利尿激素 ADH）↑→水重吸收↑→水腫加重,，高容量性低鈉血癥，此時(shí)使用 AVP 受體拮抗劑是一種合理選擇,。
2014《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》推薦 AVP 受體拮抗劑（托伐普坦）用于充血性心衰,、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者,，可顯著改善充血相關(guān)癥狀,，且無(wú)明顯短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)。建議起始劑量為 7.5～15.0 mg/d,，老年患者起始 7.5 mg/d 更穩(wěn)妥,，療效欠佳者逐漸加量至 30.0 mg/d。7.5 mg/d 托伐普坦排尿能力與 40 mg 靜脈呋塞米相當(dāng),?？诳屎透哜c血癥是常見(jiàn)的不良反應(yīng),，使用過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)血鈉水平，避免血鈉升高過(guò)快,。
殺手锏——利尿劑聯(lián)用或血液超濾
對(duì)于急性心衰,，可考慮對(duì)具有利尿作用的藥物進(jìn)行三聯(lián)治療：傳統(tǒng)排鈉利尿劑（如呋塞米）+新型利尿劑（托伐普坦），然后根據(jù)患者的血壓水平?jīng)Q定是用具有利尿作用的奈西立肽還是用正性肌力藥物左西孟旦,。
這幾個(gè)藥物彼此有互補(bǔ)作用,，能夠快速緩解心衰患者容量超負(fù)荷狀態(tài)。有明顯的容量超負(fù)荷且常規(guī)利尿劑治療效果不佳的心衰患者,，可以使出最后武器—血液超濾,。
小結(jié)
心衰利尿劑應(yīng)用技巧:
（1）方式: 使用大劑量利尿劑，持續(xù)靜滴可能優(yōu)于靜推,；
（2）劑量: 高劑量改善癥狀優(yōu)于低劑量,，但應(yīng)注意血壓變化及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；
（3）調(diào)整: 根據(jù)體質(zhì)量及心心功調(diào)整,，盡量保持患者干體重,；
（4）合并低鈉: 利尿劑聯(lián)合托伐普坦；
（5）利尿劑抵抗: 不同機(jī)制利尿劑或與正性肌力藥物,、擴(kuò)血管藥物合用,。?
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