心力衰竭(heart failure),，是由于心臟的收縮功能或舒張功能發(fā)生障礙，所泵送的血量無法滿足身體所需,，從而引起的心臟循環(huán)障礙癥候群,。在美國，心力衰竭是病死率及醫(yī)療費用排名靠前的疾病之一,。而且這種疾病很難治療,，目前已獲準(zhǔn)上市的藥物雖然不少，但仍有約 40% 的患者會在心力衰竭被確診之后的五年內(nèi)死亡,。這使得人們對新型療法的需求更為迫切,。
日前,，由美國格萊斯頓心血管疾病研究所的 Saptarsi Haldar 博士領(lǐng)銜的研究團隊證實，一種開發(fā)用于癌癥治療的小分子 JQ1,，是治療心力衰竭的有效藥物,，甚至在長期和嚴(yán)重疾病的情況下也能改善心臟的功能。相關(guān)成果以封面文章形式發(fā)表于 Science Translational Medicine 雜志上,，Haldar 實驗室的 Qiming Duan 博士以及博士生 Sarah McMahon 為該文并列第一作者,。
研究的關(guān)鍵在 JQ1 的作用靶標(biāo)、一種表觀遺傳“閱讀器”蛋白——溴結(jié)構(gòu)域蛋白 4(bromodomain-containing protein 4,，BRD4),。這種蛋白本是一種新發(fā)現(xiàn)的癌癥治療靶點，但有研究表明它在心肌細(xì)胞肥大過程中起到病理基因反式激活的關(guān)鍵共激活劑作用,，說明這種蛋白也可能在心力衰竭中扮演著重要的角色,。早在 2010 年，本文合作者之一哈佛大學(xué)的 James Bradner 博士就報道過一種名為 JQ1 的小分子,，可以靶向抑制 BRD4 蛋白,，有效地抑制腫瘤的生長(Nature, 2010, 468, 1067-1073)。Haldar 團隊之前的工作也已經(jīng)證明,，在剛發(fā)病時即給予 JQ1 治療,，可以在小鼠模型中阻止心力衰竭的發(fā)展(Cell, 2013, 154, 569-582)。然而,，由于大多數(shù)人類心力衰竭患者已經(jīng)存在長期的心臟功能障礙,，JQ1 在長期和嚴(yán)重疾病情況下對心臟功能是否還有改善，這需要得到進一步驗證,。
在小鼠模型中,，研究人員首先證實了 JQ1 對長時間的超負(fù)荷壓力(持續(xù)的高血壓)以及在心肌梗塞之后的心力衰竭都具有治療效果。動物實驗的結(jié)果其實并不算出人意料,，為了證明這個小分子同樣有潛力治療人類的心力衰竭,，研究人員利用人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSCs)來產(chǎn)生心肌細(xì)胞(iPSCs-CM)，實驗證明,，JQ1 可以阻斷激動劑(內(nèi)皮素 -1,，ET-1)- 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，且效果具有劑量依賴性,。這表明 JQ1 很有希望也能有效地作用于人類心力衰竭患者,。
那么，JQ1 又是如何起作用的呢?Haldar 介紹說,，“一直以來人們都知道炎癥和纖維化對心力衰竭的發(fā)展至關(guān)重要,，但要找到以此二者為靶點的藥物并不容易。”他們懷疑 JQ1 讓人贊嘆的治療效果正是與這二者相關(guān)。通過對動物模型和人類 iPSC-CMs 進行的綜合轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示,，JQ1 抑制 BRD4 可以阻斷常見病理基因調(diào)控程序的反式激活,，這涉及了與心肌的炎癥和纖維化相關(guān)的 NFκB 和 TGF-β信號網(wǎng)絡(luò)。
慢性耐力運動訓(xùn)練可以導(dǎo)致正常的生理性心肌生長,，改善受損的心肌,，JQ1 會不會抑制這一正常的生理過程?為此，研究人員進行了小鼠游泳實驗,。實驗結(jié)果讓人松了一口氣,，JQ1 對 BRD4 的抑制并不會影響小鼠運動過程中正常的心肌生長。
Haldar 博士總結(jié)說,，“炎癥和纖維化伴隨著心力衰竭,，而利用 JQ1 抑制 BRD4 的功能則可以起到一石二鳥的作用，同時阻止炎癥和纖維化,，從而有效地治療心力衰竭,。”
鑒于 JQ1 相關(guān)藥物已經(jīng)進行了癌癥臨床試驗，因此其在人體中的安全性和有效性已被驗證,，這對于開發(fā)新心力衰竭藥物來說是個利好消息,，病人有望更快地得到更有效地治療。
再翻回頭說抗癌,，以往的抗癌藥物往往會引起心臟毒性,，而本文的工作證明，JQ1 這種 BRD4 抑制劑很可能是一類對人類心臟有保護作用的抗癌藥物,，或許在抗癌領(lǐng)域也有希望大展身手,。
http://stm.sciencemag.org/content/9/390/eaah5084
