心力衰竭(heart failure),，是由于心臟的收縮功能或舒張功能發(fā)生障礙,，所泵送的血量無(wú)法滿足身體所需，從而引起的心臟循環(huán)障礙癥候群,。在美國(guó),，心力衰竭是病死率及醫(yī)療費(fèi)用排名靠前的疾病之一。而且這種疾病很難治療,，目前已獲準(zhǔn)上市的藥物雖然不少,，但仍有約 40% 的患者會(huì)在心力衰竭被確診之后的五年內(nèi)死亡。這使得人們對(duì)新型療法的需求更為迫切,。
日前,，由美國(guó)格萊斯頓心血管疾病研究所的 Saptarsi Haldar 博士領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，一種開(kāi)發(fā)用于癌癥治療的小分子 JQ1,，是治療心力衰竭的有效藥物,，甚至在長(zhǎng)期和嚴(yán)重疾病的情況下也能改善心臟的功能。相關(guān)成果以封面文章形式發(fā)表于 Science Translational Medicine 雜志上,，Haldar 實(shí)驗(yàn)室的 Qiming Duan 博士以及博士生 Sarah McMahon 為該文并列第一作者,。
研究的關(guān)鍵在 JQ1 的作用靶標(biāo),、一種表觀遺傳“閱讀器”蛋白——溴結(jié)構(gòu)域蛋白 4(bromodomain-containing protein 4，BRD4),。這種蛋白本是一種新發(fā)現(xiàn)的癌癥治療靶點(diǎn),，但有研究表明它在心肌細(xì)胞肥大過(guò)程中起到病理基因反式激活的關(guān)鍵共激活劑作用，說(shuō)明這種蛋白也可能在心力衰竭中扮演著重要的角色,。早在 2010 年,，本文合作者之一哈佛大學(xué)的 James Bradner 博士就報(bào)道過(guò)一種名為 JQ1 的小分子，可以靶向抑制 BRD4 蛋白,，有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)(Nature, 2010, 468, 1067-1073),。Haldar 團(tuán)隊(duì)之前的工作也已經(jīng)證明，在剛發(fā)病時(shí)即給予 JQ1 治療,，可以在小鼠模型中阻止心力衰竭的發(fā)展(Cell, 2013, 154, 569-582),。然而，由于大多數(shù)人類(lèi)心力衰竭患者已經(jīng)存在長(zhǎng)期的心臟功能障礙,，JQ1 在長(zhǎng)期和嚴(yán)重疾病情況下對(duì)心臟功能是否還有改善,，這需要得到進(jìn)一步驗(yàn)證。
在小鼠模型中,，研究人員首先證實(shí)了 JQ1 對(duì)長(zhǎng)時(shí)間的超負(fù)荷壓力(持續(xù)的高血壓)以及在心肌梗塞之后的心力衰竭都具有治療效果,。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果其實(shí)并不算出人意料，為了證明這個(gè)小分子同樣有潛力治療人類(lèi)的心力衰竭,，研究人員利用人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSCs)來(lái)產(chǎn)生心肌細(xì)胞(iPSCs-CM),，實(shí)驗(yàn)證明，JQ1 可以阻斷激動(dòng)劑(內(nèi)皮素 -1,，ET-1)- 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大,，且效果具有劑量依賴(lài)性。這表明 JQ1 很有希望也能有效地作用于人類(lèi)心力衰竭患者,。
那么,，JQ1 又是如何起作用的呢?Haldar 介紹說(shuō)，“一直以來(lái)人們都知道炎癥和纖維化對(duì)心力衰竭的發(fā)展至關(guān)重要,，但要找到以此二者為靶點(diǎn)的藥物并不容易,。”他們懷疑 JQ1 讓人贊嘆的治療效果正是與這二者相關(guān)。通過(guò)對(duì)動(dòng)物模型和人類(lèi) iPSC-CMs 進(jìn)行的綜合轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示,，JQ1 抑制 BRD4 可以阻斷常見(jiàn)病理基因調(diào)控程序的反式激活,，這涉及了與心肌的炎癥和纖維化相關(guān)的 NFκB 和 TGF-β信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。
慢性耐力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以導(dǎo)致正常的生理性心肌生長(zhǎng),，改善受損的心肌,，JQ1 會(huì)不會(huì)抑制這一正常的生理過(guò)程?為此，研究人員進(jìn)行了小鼠游泳實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果讓人松了一口氣,，JQ1 對(duì) BRD4 的抑制并不會(huì)影響小鼠運(yùn)動(dòng)過(guò)程中正常的心肌生長(zhǎng),。
Haldar 博士總結(jié)說(shuō)，“炎癥和纖維化伴隨著心力衰竭,，而利用 JQ1 抑制 BRD4 的功能則可以起到一石二鳥(niǎo)的作用,，同時(shí)阻止炎癥和纖維化，從而有效地治療心力衰竭,。”
鑒于 JQ1 相關(guān)藥物已經(jīng)進(jìn)行了癌癥臨床試驗(yàn),，因此其在人體中的安全性和有效性已被驗(yàn)證，這對(duì)于開(kāi)發(fā)新心力衰竭藥物來(lái)說(shuō)是個(gè)利好消息,，病人有望更快地得到更有效地治療,。
再翻回頭說(shuō)抗癌，以往的抗癌藥物往往會(huì)引起心臟毒性,，而本文的工作證明，JQ1 這種 BRD4 抑制劑很可能是一類(lèi)對(duì)人類(lèi)心臟有保護(hù)作用的抗癌藥物,，或許在抗癌領(lǐng)域也有希望大展身手,。
http://stm.sciencemag.org/content/9/390/eaah5084
