心力衰竭(heart failure),，是由于心臟的收縮功能或舒張功能發(fā)生障礙，所泵送的血量無法滿足身體所需,，從而引起的心臟循環(huán)障礙癥候群,。在美國，心力衰竭是病死率及醫(yī)療費用排名靠前的疾病之一,。而且這種疾病很難治療,，目前已獲準上市的藥物雖然不少，但仍有約 40% 的患者會在心力衰竭被確診之后的五年內(nèi)死亡,。這使得人們對新型療法的需求更為迫切,。
日前，由美國格萊斯頓心血管疾病研究所的 Saptarsi Haldar 博士領銜的研究團隊證實,，一種開發(fā)用于癌癥治療的小分子 JQ1,，是治療心力衰竭的有效藥物，甚至在長期和嚴重疾病的情況下也能改善心臟的功能,。相關成果以封面文章形式發(fā)表于 Science Translational Medicine 雜志上,，Haldar 實驗室的 Qiming Duan 博士以及博士生 Sarah McMahon 為該文并列第一作者。
研究的關鍵在 JQ1 的作用靶標,、一種表觀遺傳“閱讀器”蛋白——溴結構域蛋白 4(bromodomain-containing protein 4,，BRD4)。這種蛋白本是一種新發(fā)現(xiàn)的癌癥治療靶點,，但有研究表明它在心肌細胞肥大過程中起到病理基因反式激活的關鍵共激活劑作用,，說明這種蛋白也可能在心力衰竭中扮演著重要的角色。早在 2010 年,，本文合作者之一哈佛大學的 James Bradner 博士就報道過一種名為 JQ1 的小分子,，可以靶向抑制 BRD4 蛋白，有效地抑制腫瘤的生長(Nature, 2010, 468, 1067-1073)。Haldar 團隊之前的工作也已經(jīng)證明,，在剛發(fā)病時即給予 JQ1 治療,，可以在小鼠模型中阻止心力衰竭的發(fā)展(Cell, 2013, 154, 569-582)。然而,，由于大多數(shù)人類心力衰竭患者已經(jīng)存在長期的心臟功能障礙,，JQ1 在長期和嚴重疾病情況下對心臟功能是否還有改善，這需要得到進一步驗證,。
在小鼠模型中，研究人員首先證實了 JQ1 對長時間的超負荷壓力(持續(xù)的高血壓)以及在心肌梗塞之后的心力衰竭都具有治療效果,。動物實驗的結果其實并不算出人意料,，為了證明這個小分子同樣有潛力治療人類的心力衰竭，研究人員利用人誘導性多能干細胞(iPSCs)來產(chǎn)生心肌細胞(iPSCs-CM),，實驗證明,，JQ1 可以阻斷激動劑(內(nèi)皮素 -1，ET-1)- 誘導的心肌細胞肥大,，且效果具有劑量依賴性,。這表明 JQ1 很有希望也能有效地作用于人類心力衰竭患者。
那么,，JQ1 又是如何起作用的呢?Haldar 介紹說,，“一直以來人們都知道炎癥和纖維化對心力衰竭的發(fā)展至關重要，但要找到以此二者為靶點的藥物并不容易,。”他們懷疑 JQ1 讓人贊嘆的治療效果正是與這二者相關,。通過對動物模型和人類 iPSC-CMs 進行的綜合轉錄組學分析顯示，JQ1 抑制 BRD4 可以阻斷常見病理基因調控程序的反式激活,，這涉及了與心肌的炎癥和纖維化相關的 NFκB 和 TGF-β信號網(wǎng)絡,。
慢性耐力運動訓練可以導致正常的生理性心肌生長，改善受損的心肌,，JQ1 會不會抑制這一正常的生理過程?為此,，研究人員進行了小鼠游泳實驗。實驗結果讓人松了一口氣,，JQ1 對 BRD4 的抑制并不會影響小鼠運動過程中正常的心肌生長,。
Haldar 博士總結說，“炎癥和纖維化伴隨著心力衰竭,，而利用 JQ1 抑制 BRD4 的功能則可以起到一石二鳥的作用,，同時阻止炎癥和纖維化，從而有效地治療心力衰竭,。”
鑒于 JQ1 相關藥物已經(jīng)進行了癌癥臨床試驗,，因此其在人體中的安全性和有效性已被驗證，這對于開發(fā)新心力衰竭藥物來說是個利好消息，病人有望更快地得到更有效地治療,。
再翻回頭說抗癌,，以往的抗癌藥物往往會引起心臟毒性，而本文的工作證明,，JQ1 這種 BRD4 抑制劑很可能是一類對人類心臟有保護作用的抗癌藥物,，或許在抗癌領域也有希望大展身手。
http://stm.sciencemag.org/content/9/390/eaah5084
