本文中,，來自比利時(shí)的Frans Van de Werf博士綜述了急性冠脈綜合征十年來的治療進(jìn)展,，包括不斷優(yōu)化的抗血栓及血運(yùn)重建治療方案，強(qiáng)調(diào)平衡血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn),。全文發(fā)表于9月的Nat Rev Cardiol 雜志,。?
優(yōu)化抗血栓治療：新型抗凝藥問世
過去十年，急性冠脈綜合征（acute coronary syndromes,，ACS）的治療有了長足發(fā)展,，特別是不斷優(yōu)化的抗血栓治療。盡管如此,，減少復(fù)發(fā)性缺血事件和降低出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),，以進(jìn)一步改善ACS患者長期預(yù)后仍需更多努力。
10年前,，阿司匹林和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療成為所有ACS患者的標(biāo)準(zhǔn)療法,，盡管之前從未有研究證實(shí)這一雙抗治療能否使ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者獲益。毫無疑問,，過去十年大部分的臨床研究都聚焦于尋找比阿司匹林和氯吡格雷雙抗更加有效和安全的抗血栓治療方案,。
其中最成功的要數(shù)PLATO研究，其結(jié)果顯示,，與氯吡格雷相比,，新型的P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛（ticagrelor）能顯著改善患者結(jié)局，包括復(fù)發(fā)性心肌梗死,、支架內(nèi)血栓形成,、血管源性死亡以及全因死亡率。
該研究同時(shí)納入STEMI以及非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者,。替格瑞洛的多效性,，如升高血清腺苷水平等可能增加了患者的獲益。雖然總體上該新型藥物自發(fā)性出血率較低,，但增加的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)傾向仍需關(guān)注,。
為何大型臨床試驗(yàn)中,，新型的P2Y12受體拮抗劑，如坎格雷洛（Cangrelor）,、普拉格雷（Prasugrel）及替格瑞洛的結(jié)局指標(biāo)優(yōu)于氯吡格雷,？
可能的原因之一是，肝細(xì)胞色素P450（CYP）酶基因的遺傳變異能使氯吡格雷轉(zhuǎn)化成其活性代謝產(chǎn)物,。其等位基因可使CYP活性下降,，幾項(xiàng)研究證實(shí)，攜帶該類等位基因患者的氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物水平下降,，并且主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加,。
因此那些接受氯吡格雷治療，但存在CYP基因功能喪失性突變的患者,，其支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)相對更高,。
血小板功能監(jiān)測不改善患者預(yù)后
氯吡格雷抗血小板的個(gè)體差異性，使得不少研究開始關(guān)注血小板功能監(jiān)測并根據(jù)結(jié)果調(diào)整治療,。
但令人意外的是,，一項(xiàng)納入2440例冠心病支架置入患者（NSTEMI患者657例）的大型隨機(jī)研究顯示，血小板功能監(jiān)測（根據(jù)結(jié)果調(diào)整治療）1年的臨床結(jié)局指標(biāo)并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療（未監(jiān)測血小板功能）,。因此,，基因檢測及血小板功能監(jiān)測并未成為接受氯吡格雷治療患者的常規(guī)測試項(xiàng)目。
比伐盧定作用存在爭議
目前在很多醫(yī)院,，比伐盧定（bivalirudin）已替代肝素進(jìn)行抗凝治療,，特別是對于那些直接經(jīng)皮冠脈介入（PCI）患者，而這一改變主要基于HORIZONS-AMI研究,。該研究顯示,，比伐盧定組患者出血事件發(fā)生率及30天死亡率顯著低于肝素加GPIIb/IIIa拮抗劑治療組。然而另一單中心研究HEAT-PPCI的結(jié)果,，卻使得比伐盧定上述功效受到質(zhì)疑,。
該研究中PCI患者隨機(jī)接受比伐盧定或肝素治療，而GPIIb/IIIa拮抗劑僅用于有指征的急診患者,。結(jié)果顯示,，肝素治療組缺血性事件少于比伐盧定組，并且令人意外的是,，比伐盧定組出血并發(fā)癥并未減少,，相悖與之前的很多研究結(jié)果。這一研究數(shù)據(jù)是否足以改變臨床應(yīng)用,，或者是否需要另一更大的多中心來研究來進(jìn)一步明確仍處熱議,。
vorapaxar和利伐沙班的抗栓作用
盡管ACS抗血栓治療及早期血運(yùn)重建都有了較大發(fā)展，其復(fù)發(fā)性缺血事件以及長期死亡率仍居高不下,。其中的可能解釋為,，阿司匹林加氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療無法對對復(fù)發(fā)性缺血事件提供長期保護(hù),。兩項(xiàng)大型試驗(yàn)TRA?2P和ATLAS-2，分別研究了在阿司匹林和氯吡格雷基礎(chǔ)上,，加用vorapaxar或利伐沙班（rivaroxaban）的抗栓作用,。
Vorapaxar為一類凝血酶受體PAR-1（蛋白酶活化受體1）拮抗劑，而利伐沙班為口服的凝血因子Xa抑制劑,。雖然兩項(xiàng)試驗(yàn)中的出血事件發(fā)生率都有所增加，特別是TRA 2P甚至因卒中病史患者的顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著增加而提前終止這一亞組研究,。
但是特定人群的確能從中獲益,。如對于超過17000名的既往心肌梗死病史患者，加用Vorapaxar能顯著減少其心血管死亡,、心肌再梗死及卒中風(fēng)險(xiǎn),，雖然中重度出血事件風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，但顱內(nèi)出血事件并未顯著增多,。
ATLAS-2顯示,，加用低劑量的利伐沙班（2.5mg一天兩次）也能顯著減少心血管死亡、心肌梗死及中風(fēng)復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn),，并且令人意外的是,，其同時(shí)能降低支架內(nèi)血栓形成及全因死亡發(fā)生率。
但在阿司匹林合用替格瑞洛（ticagrelor）或普拉格雷（prasugrel）基礎(chǔ)上,，加用上述藥物是否依舊安全有效仍不得而知,。同樣的，如果Vorapaxar或低劑量利伐沙班合用了新型的P2Y12拮抗劑,，阿司匹林可否停用也待明確,。那些新的進(jìn)行或計(jì)劃中，采用簡化抗栓治療方案的研究應(yīng)重視新型抗血栓藥物配伍的益處和風(fēng)險(xiǎn)（圖1）,。
圖1：ACS患者抗血栓風(fēng)險(xiǎn)平衡圖,。ACS患者接受抗血栓治療以減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加,。新的治療方案應(yīng)最大限度降低血栓事件風(fēng)險(xiǎn),，但應(yīng)使得出血風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)，或者甚至低于當(dāng)前治療,。
血運(yùn)重建的最佳時(shí)機(jī)
不少旨在探索NSTEMI患者血管造影和血運(yùn)重建最佳時(shí)機(jī)的研究結(jié)果各異,。TIMACS試驗(yàn)中，超過3000例ACS患者隨機(jī)接受常規(guī)早期介入或延遲介入治療（分別在治療分配后<24小時(shí)或>36小時(shí)）,。
所有患者中,，早期介入組的死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率下降15%,，但與延遲介入組無顯著差異,。但是在高風(fēng)險(xiǎn)患者中,，早期介入治療的死亡、再次心肌梗死或卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著下降35%,，與其他研究結(jié)果相似,。
橈動(dòng)脈入路 vs 股動(dòng)脈入路PCI
越來越多更強(qiáng)效的抗血栓藥物應(yīng)用，引發(fā)了其增加出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂,。PCI術(shù)后患者主要出血并發(fā)癥較為常見,，并大多發(fā)生在血管穿刺點(diǎn)處。
RIVAL試驗(yàn)中,，超過7000例ACS患者（其中包括近2000例STEMI）隨機(jī)接受橈動(dòng)脈入路PCI或股動(dòng)脈入路,，結(jié)果顯示橈動(dòng)脈入路的局部血管并發(fā)癥發(fā)生率少于股動(dòng)脈入路。并且值得注意的是,，STEMI患者接受經(jīng)橈動(dòng)脈入路PCI臨床結(jié)局（包括減少的死亡率）優(yōu)于股動(dòng)脈入路,，提示橈動(dòng)脈入路可能更適合于STEMI患者。
纖溶藥物替奈普酶或改善預(yù)后
所有注冊研究顯示,，STEMI患者的就診到球囊擴(kuò)張（door-to-balloon）時(shí)間在過去10年已有大幅減少,。世界各地基于醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)的急診醫(yī)療體系，通過共享各層次醫(yī)療技術(shù),，建立有效救護(hù)系統(tǒng)而減少了PCI術(shù)前延遲,。
然而美國一項(xiàng)納入超過100000例STEMI患者的大型研究顯示，盡管患者就診到球囊擴(kuò)張縮短,，但其院內(nèi)死亡率仍未明顯降低,，提示可能存在其他缺血時(shí)間影響因素有待明確。對于不能及時(shí)接受PCI患者,，纖溶藥物可能成為院前救護(hù)的策略之一,。
STREAM研究顯示，在納入的近2000例未能在1小時(shí)內(nèi)行PCI的STEMI患者中,，院前給予替奈普酶（tenecteplase）治療（老年患者劑量減半）可降低其30天的死亡,、休克、充血性心衰或再次梗死復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率,，降低幅度與那些接受標(biāo)準(zhǔn)直接PCI治療患者類似,。
并且近2/3接受替奈普酶治療后的患者無需就診后接受急診冠脈造影。對于那些就診所需時(shí)間長,，尤其是老年患者,，這一治療策略仍需進(jìn)一步探討。
總的來說,，由于抗血栓治療改善以及早期血運(yùn)重建,，過去10年ACS患者的30天各類死亡率有了顯著下降。因此ACS的流行病學(xué)也出現(xiàn)了深刻變化：更多的ACS患者從初次缺血事件存活下來，而后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性缺血事件,、心力衰竭,、房顫或者非心臟疾病（如癌癥）,，并且存活時(shí)間更久,。未來，ACS患者的長期醫(yī)療會越來越受到關(guān)注,，其中抗血栓藥物將是其重要組成,。
