惡性腫瘤患者是 VTE 的高危人群,，且惡性腫瘤相關的 VTE 的復發(fā)率高,、預后差，嚴重影響患者的生命質量,，甚至威脅患者的生命安全,，并延誤惡性腫瘤的規(guī)范治療。婦科惡性腫瘤患者因其特有的解剖結構和化療,、放療,、激素治療等因素的影響，更增加了其發(fā)生 VTE 的風險,。
預防為主,，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是減少 VTE 發(fā)生,，提高患者生命質量,，改善其預后的關鍵。臨床上關于防治 VTE 的最佳策略仍沒有統(tǒng)一的觀點,，新型的安全、有效,、簡便的預防及治療措施成為了臨床醫(yī)師討論和研究的熱點,。
一、婦科惡性腫瘤與 VTE 的關系
1．婦科惡性腫瘤相關的 VTE 的發(fā)生：婦科惡性腫瘤患者中 VTE 的發(fā)生率高,，最新數(shù)據(jù)顯示,，惡性腫瘤患者每年血栓的發(fā)生率約為 13.9%，非惡性腫瘤患者僅為 3.0%,，發(fā)生血栓的惡性腫瘤患者中婦科惡性腫瘤所占比例約為 26.8%,，其中卵巢上皮性癌（卵巢癌）占 13.0%，子宮頸癌占 9.8%,，子宮體癌占 4.0%,，且呈逐年上升趨勢。
目前,，惡性腫瘤參與血栓形成的機制尚不明確,，多數(shù)學者認為主要包括：(1)腫瘤細胞能刺激細胞（包括單核細胞、血小板,、內皮細胞）表面促凝血蛋白的表達,；(2)腫瘤細胞本身產生大量的組織因子 (TF)、癌促凝因子(CP) 等促凝血蛋白物質,；(3)腫瘤對血管的壓迫和損傷促進血管內皮生長抑制劑的生成,。
2．原發(fā)性 VTE 與隱匿性惡性腫瘤：臨床上以 VTE 為首發(fā)癥狀的惡性腫瘤并不罕見，對原發(fā)性 VTE 患者進行腫瘤篩查可發(fā)現(xiàn) 6%-20% 的隱匿性惡性腫瘤患者,。國外有學者提出,，原因不明的 VTE 應進行常規(guī)全面篩查以發(fā)現(xiàn)隱匿性惡性腫瘤，女性患者包括婦科檢查,、腫瘤標志物檢測,、腹部和盆腔超聲和（或）CT 檢查等。
但有部分學者認為,，原發(fā)性 VTE 患者早期發(fā)現(xiàn)隱匿性惡性腫瘤對患者的總生存率沒有影響,，且腫瘤篩查的有些操作是有創(chuàng)性的，費用高,，若出現(xiàn)假陽性結果易給患者帶來嚴重的精神負擔,，所以不推薦進行全面篩查腫瘤，僅在病史、查體提示有腫瘤可能性時再行腫瘤篩查,，如 CT 檢查,、腫瘤標志物檢測等。
3．婦科惡性腫瘤相關的 VTE 的預后：急性期的 VTE 血栓易脫落引起致命性肺栓塞,；慢性期的 VTE 血栓機化后可能引起血栓后綜合征,、血管閉塞等導致肢體功能障礙。DVT 是僅次于惡性腫瘤的第 2 位致死原因,，肺栓塞是婦科惡性腫瘤患者術后死亡的主要原因,；且合并 VTE 患者的中位生存時間較未合并者明顯縮短,。
二、VTE 的診斷
1．臨床表現(xiàn)：對高危患者出現(xiàn)如下情況應高度懷疑 VTE：(1) 起病較急,，肢體不明原因出現(xiàn)腫脹疼痛,，活動后加劇,，可能伴有發(fā)熱,、同側肢體遠端水腫及沉重感，需排除有無 DVT,；(2) 突發(fā)不明原因的煩躁不安,、呼吸困難、胸痛,、心動過速等,，心電監(jiān)護提示氧飽和度下降，則應慎重考慮有無 PTE,；(3) 發(fā)病部位壓痛,，淺靜脈充盈或怒張及腓腸肌牽拉試驗陽性；嚴重時出現(xiàn)「股青腫」,、「股白腫」,、Homans 征和 Neuhof 征陽性等。
2．實驗室檢查：(1) 血常規(guī)測定：白細胞計數(shù)和血小板計數(shù)是惡性腫瘤相關的 VTE 的重要監(jiān)測指標,，合并 VTE 的惡性腫瘤患者血小板計數(shù)高于非惡性腫瘤患者,。(2)D- 二聚體測定：對采用靜脈造影證實為 VTE 的患者血漿 D- 二聚體濃度明顯高于無血栓者。若以 D- 二聚體濃度高于 500 μg/L 為陽性結果,，那么 D- 二聚體篩查 VTE 的敏感度和特異度分別為 95% 和 77%,，陰性預測值可達 95%。
引起 D- 二聚體濃度異常升高的疾病還有急性心肌梗死,、心力衰竭,、惡性腫瘤、近期手術等,，因此,，D- 二聚體濃度的檢測僅適用于 VTE 的篩查，不能單獨作為 VTE 的診斷依據(jù)。最新的研究表明,，D- 二聚體高濃度的惡性腫瘤患者發(fā)生 VTE 的風險是低濃度者的 3 倍,；D-= 聚體也可作為評估血栓患者合并惡性腫瘤的風險，D-= 聚體高濃度的血栓患者中 2 年內發(fā)生惡性腫瘤的比例高達 58%,。
3．彩超檢查：近年來,，隨著超聲診斷技術的發(fā)展，彩超檢查已逐漸取代靜脈造影成為 VTE 篩查,、診斷,、監(jiān)測治療效果的主要手段，被稱為「無創(chuàng)性血管造影技術」,。
與靜脈造影相比,，彩超檢查在近端靜脈（包括髂股靜脈和腘靜脈）血栓形成的診斷敏感度高達 95%- 97%,，特異度高達 94%,；然而在小腿腓腸靜脈血栓形成的診斷敏感度僅為 73%。婦科惡性腫瘤對盆腔血管特別是髂血管的壓迫,，致使下肢靜脈回流受阻,，血流淤滯，易引發(fā)下肢 DVT,，彩超檢查可早期發(fā)現(xiàn)異常血流,，使患者得到及時有效的治療。
4．靜脈造影檢查：靜脈造影檢查是傳統(tǒng)診斷 VTE 的金標準,，能有效判斷有無血栓,、血栓部位、范圍和側支循環(huán)情況,；但卻是一種創(chuàng)傷性檢查,，對操作、設備,、條件等要求較高,，且易引起過敏、心慌,、胸悶,、DVT 等并發(fā)癥。因此,，臨床上主要用于連續(xù)兩次超聲檢查均為陰性的高,、中危患者的明確診斷,。
5．其他：臨床上常用的方法還有放射性纖維蛋白原測定,、MRI、CT、正電子發(fā)射體層攝影術 (PET)-CT 等,。
三,、VTE 的治療
1．一般支持治療：VTE 患者應臥床休息 1-2 周，抬高患肢,，盡量避免活動以防栓子脫落引起致命性的肺栓塞,，必要時使用彈力繃帶或穿彈力治療襪。開始起床活動時,，需穿彈力治療襪或用彈力繃帶適當壓迫淺靜脈以增加靜脈回流,，減少下肢水腫，緩解局部疼痛,。
2．抗凝治療：是目前最基本,、最主要的治療方式，正確使用抗凝藥物有利于抑制已形成的血栓蔓延,，同時有效防止其他部位新生血栓的形成,，促使栓塞的靜脈較迅速再通。
臨床上常用的抗凝藥物包括：普通肝素,、低分子肝素,、維生素 K 拮抗劑（VKA，如華法林）,、直接Ⅱa 因子抑制劑（如阿加曲班）,、間接 Xa 因子抑制劑（如磺達肝癸鈉）、直接 Xa 因子抑制劑（如利伐沙班）,。VTE 的急性期建議盡早使用 VKA 聯(lián)合低分子肝素或普通肝素,，在凝血酶原國際標準化比值 (INR) 達到 2.0- 3.0 且穩(wěn)定 24 h 后停用低分子肝素或普通肝素并繼續(xù)服用 VKA 治療；也可選用直接或間接 Xa 因子抑制劑,。
對于合并惡性腫瘤首次發(fā)病的 DVT 患者的長期治療,，推薦應用低分子肝素 3-6 個月（合并肺栓塞患者延長至 6-12 個月）后堅持長期服用 VKA。在 VKA 的整個治療過程中應定期監(jiān)測 INR ,，使其維持在 2.0- 3.0,。合并惡性腫瘤的 VTE 患者 VTE 的復發(fā)率明顯高于未合并惡性腫瘤者，因此在治療過程中還應考慮如何減少 VTE 的復發(fā)率,。
有研究證明,，低分子肝素與 VKA 相比能降低患者 VTE 的復發(fā)率。VTE 患者初始的抗凝治療使用低分子肝素優(yōu)于普通肝素,，可以有效降低其病死率,，但仍然沒有充分的證據(jù)說明低分子肝素與普通肝素相比可以降低 VTE 的復發(fā)率。低分子肝素已被證實具有抗腫瘤作用,，但其抗腫瘤機制尚未明確,。
有研究表明,，無抗凝禁忌的惡性腫瘤患者通過口服抗凝藥物（如華法林、阿哌沙班等）也可提高其生存率,。但最近有研究對口服抗凝藥物的有效性及安全性進行充分評估后顯示,，其不僅沒有降低惡性腫瘤患者 6 個月及 l、2,、5 年的病死率,，還相應地增加了治療過程中出血的風險。
3．介入治療：主要是通過各種不同的介入方法清除血管內的血栓,，有效減少致命性肺栓塞和血栓后綜合征的發(fā)生,。目前臨床上常用的介入方法如下：(1) 經導管直接溶栓 (CDT)：與單純抗凝治療相比，可使溶栓藥物直接作用于血栓,，顯著提高血栓的溶解率,，降低血栓后遺癥的發(fā)生率。CDT 配合血管內支架是目前治療急,、慢性髂股靜脈血栓性疾病的新趨勢,。國內推薦對于急性期中央型或混合型 DVT 患者，在全身情況好,、預期生存時間≥1 年,、出血風險小的前提下,，首選 CDT 治療,。
(2) 經皮血栓抽吸 (PAT)：該方法簡單實用，可使用大的注射器經薄壁大腔導管直接抽吸,，費用低,，但是出血量大，負壓過大容易造成血管內膜損傷,。國內有學者采用經球囊將腘靜脈以上的血栓拉至髂靜脈,，然后經過股靜脈行大腔鞘管抽吸。適用于急性下肢深靜脈血栓及「股青腫」的患者,。
(3) 經皮機械性血栓清除 (PMT)：主要通過旋轉渦輪式,、流體動力式及超聲溶栓術等方式機械碎栓，特別適用于部分有溶栓禁忌證的患者,，但是由于費用高,、治療過程中可能導致嚴重失血、溶血等因素未能廣泛用于臨床,。
(4) 下腔靜脈濾器 (IVC filter)：對于存在高度肺栓塞危險,、有抗凝禁忌證的 DVT 患者及急性中央型 DVT 患者等行下腔靜脈濾器的置入可以有效預防肺栓塞的發(fā)生和進展。
(5) 其他：血管成形術及支架置人術,、球囊擴張術等適用于血栓后靜脈狹窄或者閉塞患者,。
4．溶栓治療：溶栓藥物包括尿激酶,、鏈激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑 (rt2PA) 等,，其中以尿激酶最為常用,，溶栓過程中應隨時監(jiān)測凝血功能如纖維蛋白原和凝血酶時間，溶栓結束后需繼續(xù)抗凝治療,。溶栓治療的療效肯定,，但用藥過程中過敏反應多，出血發(fā)生率高,，因此臨床上使用系統(tǒng)性溶栓應慎重,，應嚴格掌握溶栓的時機、適應證和禁忌證,。
5．手術治療：能迅速將栓子取出解除靜脈梗阻,，臨床上常用 Fogarty 導管經股靜脈取出髂靜脈血栓。國內指南推薦,，出現(xiàn)“股青腫”時應立即取栓,；對于病史在 7d 以內的中央型或混合型 DVT 患者，如全身情況良好,、無重要器官功能障礙也可采用手術取栓,。
四、VTE 的預防
1．風險評估：對于預防而言,，風險評估應放于首位,，高效識別高危人群，權衡風險獲益,，才能及時采取個體化的合理預防方案,，從而減少血栓性疾病的發(fā)生。目前,，適合我國人群的評估方法尚未建立,。國外常用的兩個經典的評分表是 Caprini 評分表及 Wells 評分表。
Caprini 評分表主要用于個體化評估即將接受手術治療的患者發(fā)生 VTE 的風險,，且根據(jù)不同的風險級別提供推薦的預防策略,。Wells 評分表分為 DVT 評分表及 PTE 評分表，Wells DVT 評分表有效且簡單可行,，經濟實用,，可以幫助選擇影像學檢查的方法及時機，提高影像學檢查的陽性率,，并指導影像學結果的判讀,，簡化診斷流程，降低醫(yī)療費用,。
2．一般措施：日常生活中應多飲水,，清淡飲食并加強鍛煉,，盡量減少或避免口服避孕藥及激素治療。圍手術期患者術前灌腸后應注意補充水,、電解質,，防止脫水引起血液濃縮；手術中操作輕巧,，減少對組織,、血管的損傷，并充分止血,，減少預防性止血藥物的應用,；術后囑患者盡早下床活動，促進靜脈回流,，減少下肢靜脈血流瘀滯,。
3．藥物預防：目前，預防性抗凝治療已廣泛普及,，其使用率高達 74.2%,，但在使用前應注意排除有無抗凝禁忌證，同時充分評估危險因素,，加強圍手術期的預防管理,，權衡血栓形成及出血的風險，制定個體化治療方案,。有研究顯示,，婦科惡性腫瘤腹腔鏡手術患者中，盡管沒有采取相關的預防措施,，但是深靜脈血栓栓塞的發(fā)生率極低,，僅有 0.57%,，所以是否需要采取預防措施仍有待研究,。
對抗凝藥物的選擇，目前臨床上推薦的預防性抗凝藥物主要有低分子肝素,、普通肝素,、磺達肝癸鈉。至今尚無證據(jù)證實,，阿司匹林,、華法林單獨使用對于非手術惡性腫瘤患者血栓預防的有效性。對有高危因素的惡性腫瘤患者在排除抗凝禁忌后應積極給予預防性抗凝治療,。
近年來,，新的口服抗凝藥物逐漸興起，盡管臨床上并不推薦其作為首選的抗凝預防,，但已有多項研究表明,，口服抗凝藥物如利伐沙班,、阿哌沙班、依度沙班等在血栓的預防性抗凝治療中,，可以有效降低血栓的發(fā)生率及患者病死率,，同時出血風險與普通肝素、低分子肝素,、磺達肝癸鈉,、華法林比較無明顯差異。
使用預防性抗凝藥物的時機,，國際臨床指南建議,，選擇低分子肝素或普通肝素，在術前 12 h 開始使用,，持續(xù)至少 7-10 d,，推薦使用最高的抗凝預防劑量；對于有血栓高風險且出血風險低的行盆腹腔手術的惡性腫瘤患者,，預防性抗凝應延長至術后 4 周,。Vedovati 等對結腸癌腹腔鏡術后患者進行的 1 項隨機試驗表明，適當延長預防性抗凝治療時間在沒有增加出血風險的同時可有效降低血栓的發(fā)生率,。
4．機械預防：主要措施有間斷充氣腿部壓迫法,、彈力治療襪等，臨床上建議除有活動性出血導致藥物抗凝禁忌的患者之外,，不推薦單獨使用機械預防,。對于施行大手術的患者建議聯(lián)合使用低分子肝素或者普通肝素。
五,、總結
婦科惡性腫瘤相關的 VTE 的發(fā)生率呈逐年上升趨勢,，其復發(fā)率高，患者預后差,，嚴重影響患者的生命質量,，威脅患者的生命安全，因此,，婦科惡性腫瘤相關的 VTE 的防治尤為重要,。對于 VTE 的診斷和防治應該從無創(chuàng)性、安全性,、簡便性,、時效性、綜合性和長期性等幾個方面考慮,。
VTE 的診斷主要是結合臨床評估,、D- 二聚體測定和無創(chuàng)性的影像學檢查等。D- 二聚體測定與彩超相輔相成,、互相補充：前者主要用于篩選 DVT 患者,，后者主要用于確診 DVT,。關于 DVT 急性期的治療主要以非手術治療和介入治療為主；慢性期則對部分側支循環(huán)建立不好的患者采用手術治療,。
近年來,，介入治療的發(fā)展為血栓患者帶來了福音，其費用低,，創(chuàng)傷小,，血栓清除率高，尤其是對于有溶栓和抗凝禁忌的患者更為適用,，可有效減少致命性肺栓塞,、血栓后綜合征的發(fā)生；同時新型口服抗凝藥物的使用方便,、安全,、有效，便于非住院患者的長期治療,。制定防治血栓形成的最佳策略仍有待于臨床繼續(xù)深入研究,，但介入治療和新型抗凝劑的開發(fā)應用為婦科惡性腫瘤相關的 VTE 的治療提供了廣闊的前景。
