編者按：本文為Otto博士（美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院）和Prendergast博士（英國約翰拉德克利夫醫(yī)院）發(fā)表在2014年8月21日的NEJM雜志上的一篇關(guān)于主動脈瓣狹窄的文章,，文章從疾病危險因素,、預(yù)防和治療等多個方面進行了闡述，全文編譯如下,。
主動脈瓣狹窄是一種漸進性疾病,，疾病終末期將會出現(xiàn)左室流出道阻塞，導(dǎo)致心臟搏出量減少,、運動能力下降,、心力衰竭和心血管原因死亡等。主動脈瓣狹窄發(fā)病率隨著年齡增長而增加，50-59歲人群發(fā)病率僅約為0.2%,，而80-90歲老年人發(fā)病率則為9.8%,，75歲以上來年人總發(fā)病率為2.8%。盡管無癥狀主動脈瓣狹窄不增加死亡率,，但出現(xiàn)癥狀2年后死亡率高于50%,，除非立即行主動脈瓣置換術(shù)。
2010年美國共施行65000例主動脈瓣置換（主要針對主動脈瓣狹窄）,，其中70%為年齡在65歲以上的患者,，因此，主動脈瓣狹窄是老齡社會醫(yī)療保險高開銷的原因之一,。目前尚無藥物治療預(yù)防或阻止主動脈瓣狹窄的進展,，改善患者預(yù)后主要依賴識別瓣膜病高危患者,、準確判斷狹窄嚴重程度,、處理伴隨的疾病以及確保主動脈瓣置換的合適時間和瓣膜類型。
正常主動脈瓣與主動脈瓣狹窄超聲心動圖比較
疾病階段
主動脈瓣狹窄病程始于出現(xiàn)瓣葉改變的危險,，并逐漸由早期病變進展為流出道阻塞,，流出道阻塞從輕度發(fā)展至中度，并最終發(fā)展為重度,，伴隨或不伴隨臨床癥狀,。主動脈瓣狹窄嚴重程度需綜合瓣膜解剖學(xué)、血流動力學(xué),、癥狀和左心室對壓力負荷的反應(yīng)等因素進行考量,。
常用的評價瓣膜狹窄嚴重程度的指數(shù)包括最大跨瓣膜速度和平均跨主動脈壓力階差。在疾病早期,，這些指標仍維持正常,，當最大跨瓣膜速度超過正常4倍時便會出現(xiàn)異常癥狀,。然而,，合并左室收縮功能障礙的患者的跨瓣膜速度較慢，壓力階差較小,，但由于瓣膜面積小,，存在嚴重的瓣膜阻塞。極少數(shù)情況下,，患者存在重度低壓力階差主動脈瓣狹窄,，但左室射血分數(shù)正常。
主動脈瓣狹窄危險因素
主動脈瓣狹窄的發(fā)病機制包括解剖結(jié)構(gòu),、遺傳和臨床因素,。許多三葉主動脈瓣的患者會出現(xiàn)瓣葉鈣化，但先天性二葉主動脈瓣患者分別占<70歲和≥70歲因嚴重主動脈瓣狹窄行瓣膜置換患者的60%和40%。美國人群二葉主動脈瓣發(fā)病率為1-2%,，幾乎所有該病患者需要行主動脈瓣置換,。
盡管風濕性心臟病可以引起主動脈瓣狹窄，但在美國和歐洲,，風濕性心臟病已少見,，而在欠發(fā)達國家，該病發(fā)病率仍較高,，因此,，在這些國家，提高初級預(yù)防（治療鏈球菌感染）很有必要,。
二葉主動脈瓣患者存在家族聚集性意味著鈣化性主動脈瓣狹窄具有遺傳傾向,。目前尚未發(fā)現(xiàn)具體的異常基因,，只有約三分之一家庭出現(xiàn)多于一位二葉主動脈瓣患者,。也有報道稱三葉主動脈瓣鈣化存在家族聚集性，這種情況出現(xiàn)于同一祖先的一些后代,。在一些先天性主動脈瓣膜異常和瓣膜鈣化的家庭中發(fā)現(xiàn)NOTCH1基因突變,，在另外一項納入三項大型人群研究的全基因組關(guān)聯(lián)薈萃分析顯示一特定脂蛋白（a）多態(tài)性與血清脂蛋白（a）水平升高、主動脈瓣膜鈣化和主動脈瓣狹窄相關(guān),。
瓣膜鈣化疾病相關(guān)臨床因素與冠脈動脈粥樣硬化一樣,，而且冠脈疾病在主動脈瓣狹窄患者中很常見。人群研究表明瓣膜鈣化疾病與老年,、男性,、血清低密度脂蛋白和脂蛋白（a）水平升高、高血壓,、吸煙,、糖尿病和代謝綜合征等相關(guān)。
主動脈瓣狹窄高危人群包括有縱隔放射史,、腎臟衰竭,、家族高膽固醇血癥或鈣代謝紊亂患者。鈣代謝異常的作用越來越受到人們的重視,，最近一項研究顯示血清磷酸鹽水平與主動脈瓣鈣化疾病關(guān)系密切,。
疾病預(yù)防
主動脈瓣鈣化狹窄是細胞和分子水平主動介導(dǎo)的疾病。疾病初始和進展階段組織水平存在差異,，這種差異在發(fā)現(xiàn)疾病早期階段相關(guān)臨床因素與進展階段不同的研究中也同樣存在,。例如，盡管主動脈瓣硬化與血脂水平升高有關(guān),，但沒有一致的證據(jù)表明血清LDL水平升高加速疾病進展,。類似的,，主動脈瓣膜疾病進展也與系統(tǒng)性炎癥標志物無關(guān)。
疾病早期至進展期組織水平的轉(zhuǎn)變或許解釋了前瞻性隨機臨床試驗中降脂治療不能有效改善輕中度主動脈瓣硬化疾病進展或主動脈瓣相關(guān)事件發(fā)生,。
一旦出現(xiàn)瓣葉疾病,，血流動力學(xué)受影響程度與年齡、男性,、狹窄嚴重程度和瓣葉鈣化程度相關(guān),。2-5年期間，只有10-15%主動脈瓣硬化患者會出現(xiàn)瓣膜阻塞,，但一旦出現(xiàn)阻塞,，即便是輕度阻塞，幾乎所有患者出現(xiàn)進展性狹窄,，而且絕大多數(shù)最終需要行瓣膜置換,。
平均而言，最大跨瓣膜速度每年增加0.1-0.3m/s,，平均跨瓣膜壓力階差每年增加3-10mmHg,，而瓣膜面積每年減少0.1cm2。這些平均值在一定程度上起到建議患者的作用,，但無法精確預(yù)測何時需要行主動脈瓣置換,，因為血流動力學(xué)進展因人而異，而且往往隨著狹窄進一步嚴重而加速進展,。另外,，瓣膜狹窄嚴重程度與癥狀有無也并非存在必然的聯(lián)系。
隨著對參與瓣膜鈣化疾病通路,、與主動脈瓣硬化相關(guān)臨床及遺傳因素以及疾病異質(zhì)性等認識的進一步加深,，人們發(fā)現(xiàn)藥物治療或可預(yù)防或延緩疾病進展。除了通過改善生活方式和藥物干預(yù)來減少心血管風險之外,，治療還應(yīng)靶向疾病不同階段特定的細胞和分子通路,，包括參與氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素系統(tǒng)和促發(fā)組織異常鈣化等通路,。但是,，目前尚無證據(jù)顯示藥物治療有效預(yù)防疾病進展。
主動脈瓣狹窄——一種系統(tǒng)性疾病
多方面證據(jù)表明主動脈瓣狹窄不單純是局限于瓣葉的機械性問題,。主動脈瓣狹窄影響左心室和全身脈管系統(tǒng),，當然還影響瓣膜本身,。
就解剖學(xué)而言,，組織異常鈣化影響整個心血管系統(tǒng)，而不僅僅是主動脈瓣,。另外經(jīng)常出現(xiàn)升主動脈擴張,，而且可能需要在瓣膜置換同時解決這一問題,。由于主動脈瓣鈣化狹窄和先天性二葉主動脈瓣表型存在重疊，主動脈瓣狹窄和主動脈瓣擴張之間關(guān)系錯綜復(fù)雜,。二葉主動脈瓣患者與三葉主動脈瓣相比,，主動脈瓣直徑較大、主動脈夾層長期風險高,。
一些主動脈瓣狹窄患者會出現(xiàn)血管發(fā)育異常消化道出血,，這與獲得性缺乏vWD因子多聚體相關(guān)。血流通過狹窄的瓣膜時產(chǎn)生異常的剪切力使得vWD多聚體解螺旋從而被特定血漿金屬蛋白酶清除,。低水平vWD因子影響血小板功能并且傾向于形成新生血管,，而這些異常可以在瓣膜置換后得到糾正,。臨床上,，出血增加和血栓事件之間有著復(fù)雜的相互作用，一些研究表明主動脈瓣狹窄患者凝血酶形成和血小板活性增加,。
風濕性主動脈瓣狹窄往往伴隨二尖瓣疾病,，相比于鈣化性疾病更可能出現(xiàn)主動脈瓣和二尖瓣同時存在狹窄和返流的復(fù)雜病變，因此臨床決策更佳復(fù)雜,。另外,，風濕性瓣膜病還往往與三尖瓣、肺動脈高壓和右心功能不全之間存在相關(guān)性,。
即使不存在瓣膜阻塞,，主動脈瓣膜鈣化也增加不良心血管事件發(fā)生。在心血管健康研究中,，無已知冠脈疾病的65歲以上主動脈瓣膜硬化患者5年心血管死亡和心肌梗死風險在調(diào)整已知心血管危險因素情況下分別增加52%和40%,。在納入較高危人群的LIFE研究中，無已知心血管疾病的主動脈瓣膜硬化患者心血管風險加倍,。
在納入人群與CHS研究相似的多種族動脈粥樣硬化研究（MESA）中,，主動脈瓣鈣化使心血管事件風險增加50%。相似的,，Heinz Nixdorf? Recall研究表明主動脈瓣膜鈣化程度為Framingham心臟研究心血管事件預(yù)測危險因素提供了附加價值,。主動脈瓣膜硬化是否是冠脈疾病的標志或反映系統(tǒng)性炎癥等潛在危險因素有待進一步研究證實。
主動脈瓣置換時機
主動脈瓣狹窄患者臨床轉(zhuǎn)歸取決于臨床癥狀,、瓣膜阻塞嚴重程度和左心室對壓力負荷的反應(yīng),。患者評估和臨床決策需對以上三方面進行全面考慮,。
臨床證據(jù)有無是臨床決策的關(guān)鍵因素,。充分的證據(jù)顯示不論癥狀類型或嚴重性或?qū)λ幬镏委煹姆磻?yīng)如何，主動脈瓣置換延長癥狀嚴重主動脈瓣狹窄患者的生命,。但是,，我們需要準確的測量狹窄的程度來保證癥狀是由瓣膜阻塞引起的,，而非冠脈、肺動脈或系統(tǒng)性疾病引起的,。研究表明,，有典型臨床癥狀，最大跨瓣膜速度≥4m/s而且瓣葉鈣化不動可確診為嚴重主動脈瓣狹窄,。
相反,，對于無癥狀主動脈瓣狹窄且左心室收縮功能正常患者,，測量狹窄嚴重程度的用處在于識別很快將會出現(xiàn)癥狀的患者,，因此也就意味著需要頻繁隨訪并考慮選擇性干預(yù)。干預(yù)措施直至出現(xiàn)癥狀后才需要實施,，因為猝死風險少于干預(yù)風險,，即便是在瓣膜阻塞很嚴重的情況下。對于狹窄十分嚴重的患者,，癥狀發(fā)生率非常高,，因此，選擇性瓣膜置換在某些病例中是合理的,。
考慮到臨床癥狀對于臨床決策的重要性,，家庭醫(yī)生和心臟科醫(yī)生面對有勞力性呼吸困難、胸痛或眩暈癥狀的老年人時需警惕收縮期雜音的出現(xiàn),。對于主動脈瓣嚴重狹窄但無癥狀的患者,，應(yīng)詳細詢問運動耐量，因為瓣膜阻塞逐漸惡化的過程中患者可能為了緩解癥狀不自覺的限制運動,。如臨床病史不明確,，標準跑步機運動測試或有助于發(fā)現(xiàn)跑步引起的癥狀以及客觀測量運動能力。
當瓣膜出現(xiàn)鈣化,，跨瓣膜速度輕度增加（3-4m/s）或平均跨瓣膜壓力階差輕度升高（20-40mmHg）但計算的瓣膜面積小于1.0cm2時,，評估主動脈瓣狹窄嚴重程度具有一定的難度。這種情況也被稱之為低血流,、低壓力階差主動脈瓣狹窄,，往往發(fā)生于左室射血分數(shù)小于50%的患者。這些患者可能存在嚴重主動脈瓣狹窄且后負荷匹配不佳從而導(dǎo)致左室功能障礙,，主動脈瓣膜置換有助于延長生存并改善射血分數(shù),。
另外，低劑量多巴酚丁胺負荷超聲對于此類患者是一種有用的附加測試手段,，負荷試驗期間,，若跨瓣膜速度增加至≥4m/s而瓣膜面積持續(xù)<1.0cm2，說明主動脈瓣膜嚴重狹窄,。相反,，若跨瓣膜速度小于4m/s或瓣膜面積增加則考慮中度瓣膜阻塞,，需要進一步考慮導(dǎo)致左心室功能不全的其他原因和心衰藥物治療,。
診斷射血分數(shù)正常的低血流,、低壓力階差重度主動脈瓣狹窄非常具有挑戰(zhàn)性，因為該診斷取決于瓣膜面積和體積流率,。在有癥狀主動脈瓣膜鈣化和瓣葉運動減弱的患者中,，瓣膜面積0.6cm2每平方人體表面積，心搏出量小于35ml/m2,，可以診斷為重度主動脈瓣狹窄,。這種情況多見于左室肥厚、心室容積小,、舒張功能不全以及軸向縮短減小的老年女性,。
主動脈瓣膜置換術(shù)
主動脈瓣狹窄的干預(yù)目標是緩解癥狀，改善運動能力和生活治療并延長生命,。間接的生理獲益包括改善左室功能和逆轉(zhuǎn)左室肥厚,。如果患者總生存期限大于1年，術(shù)后2年癥狀改善且生存可能性大于25%,，可以考慮行主動脈瓣置換,。
判斷手術(shù)風險和正確選擇干預(yù)措施需要多方面考量，包括評估并存的冠脈疾病,、其它瓣膜病變和非心臟疾病,、體質(zhì)、侵入性和非侵入性檢查結(jié)果和總生存期限等,。對于這些方面的評估需要瓣膜病專家,、影像學(xué)專家、介入心臟科醫(yī)生,、外科醫(yī)生,、麻醉師以及老年學(xué)科專家等多學(xué)科臨床醫(yī)生共同參與才能達到最佳效果，不同學(xué)科醫(yī)生組成“心臟團隊”,，制定個體化的主動脈瓣置換風險-獲益分析,。另外，患者及家屬也應(yīng)該參與到臨床決策中,，從而體現(xiàn)患者的選擇和價值,。
外科主動脈瓣置換仍是標準治療方案，除了不適合手術(shù)或預(yù)計外科死亡風險高的患者,。單純主動脈瓣置換,，30天外科死亡率少于3%，而主動脈瓣置換聯(lián)合冠脈搭橋手術(shù)死亡率接近4.5%,。主動脈瓣置換術(shù)成功并康復(fù)之后,，總生存率與年齡匹配的無主動脈瓣狹窄成年人相似,。
瓣膜置換類型包括生物瓣和機械瓣，選擇主要衡量生物瓣帶來的重復(fù)手術(shù)風險和機械瓣帶來的華法林抗凝相關(guān)風險,。機械瓣適用于年齡小于60歲且無抗凝禁忌癥 的患者,，因為機械瓣使用壽命較長。其中一個例外是育齡婦女,，育齡婦女首選生物瓣,，因為機械瓣會帶來抗凝和血栓形成風險。對于年齡大于70歲的患者,，優(yōu)先選擇生物瓣,，因為瓣膜持久性隨年齡增長而增長，而且避免了抗凝風險,。對于60-70歲之間的患者,，在醫(yī)生和患者共同商討之后，根據(jù)患者的偏好進行選擇,。
經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換（TAVR）推薦用于有癥狀嚴重主動脈瓣狹窄且存在外科手術(shù)禁忌（術(shù)后1年預(yù)測死亡或手術(shù)嚴重并發(fā)癥大于50%）,、牽涉3個主要器官系統(tǒng)的疾病狀態(tài)且術(shù)后改善可能性不大或存在瓣膜嚴重鈣化、主動脈瓣易碎等嚴重手術(shù)障礙的患者,。一項前瞻性,、隨機臨床試驗表明TAVR使2年全因死亡率從68%降至43.4%，同時改善癥狀和生活治療,。
TAVR還可以作為有癥狀的高危嚴重主動脈瓣狹窄但適合外科手術(shù)治療患者的替代治療方案,。隨機研究表明對于此類患者，TAVR和外科瓣膜置換臨床轉(zhuǎn)歸相似,，1年死亡率分別為24.2%和26.8%,，3年隨訪結(jié)果與之一致。STS-PROM評分可用于估算外科手術(shù)30天內(nèi)死亡風險,，其它測量指標也會影響手術(shù)風險,。目前手術(shù)高危定義為STS-PROM評分>8%，中重度虛弱,，多于其它兩個器官系統(tǒng)的不可逆的病變或可能的外科手術(shù)阻礙,。
隨機試驗表明TVAR術(shù)后30天內(nèi)較外科瓣膜置換術(shù)后30天內(nèi)某些類型并發(fā)癥發(fā)生更為頻繁，這些并發(fā)癥包括卒中（分別為4.9-5.5%和2.4-6.2%）,、嚴重血管并發(fā)癥（分別為5.9%-11%和1.7-3.2%）,、中重度瓣膜旁主動脈瓣返流（分別為10.0-12.2%和0.9%-1.3%）以及起搏器植入（分別為3.8-19.8%和3.6-7.1%），有研究報道TVAR相關(guān)不良事件發(fā)生率正在下降,。隨著技術(shù)的發(fā)展和臨床經(jīng)驗的愈加豐富,，并發(fā)癥尤其是殘留瓣膜旁漏的減少，TAVR的市場似乎正在擴大。
球囊主動脈瓣擴張僅部分改善血流動力學(xué),，該效益也被操作并發(fā)癥風險和6個月內(nèi)狹窄高復(fù)發(fā)率抵消,。球囊主動脈瓣擴張現(xiàn)在只偶爾用于血流動力學(xué)代償?shù)幕颊撸鳛門AVR或外科手術(shù)的橋梁,。
多學(xué)科綜合選擇治療方案的進一步重要的功能是避免術(shù)后癥狀改善或生活質(zhì)量獲益甚少的患者實施昂貴的,、高危的而且最終無效的操作。這部分患者包括生存期非常有限,、左室不可逆損傷,、嚴重肺部疾病,、因神經(jīng)或肌肉骨骼疾病而運動受損,、進展性癡呆或其它系統(tǒng)性疾病患者，對于這些患者應(yīng)給與專業(yè)的姑息治療,。
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