【編者按】回首十年，我們目睹了他汀類藥物在治療血脂異常上空前的勝利！通過孟德爾隨機(jī)化,、人源單克隆抗體、基因治療,、RNA靶向和動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白（而不是低密度脂蛋白膽固醇）進(jìn)行靶向定位,，都推進(jìn)了血脂異常治療的進(jìn)程。
本文是NATURE雜志“DECADE IN REVIEW”系列之血脂異常,，約稿作者是來自阿姆斯特丹大學(xué)學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心血管醫(yī)學(xué)系主任,、內(nèi)科學(xué)教授John J. P. Kastelein，就研究和治療的十年進(jìn)展作出簡要概述?，F(xiàn)將全文編譯如下,，與讀者分享。
一,、奠基者——他汀類藥物
1994年11月16日,，Terje Pedersen在美國特克薩斯州達(dá)拉斯市的美國心臟病學(xué)會(huì)科學(xué)會(huì)議上首次公布了北歐人的辛伐他汀生存研究的結(jié)果。那時(shí),，他本人并沒有意識到,，他的研究開創(chuàng)了他汀類藥物治療的新紀(jì)元。
20年后的今天,，他汀類藥物是應(yīng)用最廣泛的處方類藥物,，至今沒有藥物在對血脂異常的療效上優(yōu)于他汀類藥物。如磷脂酶抑制劑,、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）,、膽固醇的吸收、過氧化物酶體增殖激活受體激動(dòng)劑,、甲狀腺素受體和尼克酸,，都有毒性或者無益于預(yù)后。
然而,，并非這十年來都是他汀類藥物在血脂異常的治療上一枝獨(dú)秀,！
二、十年進(jìn)展
2003年,，Boileau及其同事們在編碼前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9型（PCSK9）的基因上,，對家族性高膽固醇血癥相關(guān)的位點(diǎn)進(jìn)行基因定位。但Boileau等萬萬沒想到該研究發(fā)現(xiàn)，可以演變成時(shí)下最有效的降脂藥——循環(huán)PCSK9的單克隆抗體,。
回首十年,，以上兩大發(fā)現(xiàn)極大地推動(dòng)了血脂異常領(lǐng)域的進(jìn)展！
2004年,，研究的作者又進(jìn)一步確定了他汀類藥物在治療心血管疾病上的重要性,，使得原來的假說——LDL膽固醇越少越好——直接變成治療上的核心原則。
Cannon及其合作伙伴通過PROVE?IT研究,，很有說服力地證明了：在急性冠脈綜合征（ACS）之后緊急用藥治療,，80mg的阿伐他汀的預(yù)后參數(shù)優(yōu)于40mg的普伐他汀，這些參數(shù)包括死亡,、心肌梗死,、不穩(wěn)定性心絞痛和血管重建。
該研究轉(zhuǎn)變了ACS患者的治療方式,。如今,，在大多數(shù)國家的冠心病監(jiān)護(hù)室,，ACS發(fā)生后直接應(yīng)用80mg的阿伐他汀已經(jīng)成為常規(guī)的臨床途徑,。這個(gè)治療策略拯救了無數(shù)冠脈疾病患者的生命，而且還有著預(yù)防復(fù)發(fā)的效果,。
同樣是在2004年,，LaRosa及其同事所主導(dǎo)的TNT研究證明了：對于穩(wěn)定型CAD患者，80mg的阿伐他汀劑量優(yōu)于10mg,。相比較于低劑量的阿伐他汀,，高劑量降低了22%的主要終點(diǎn)（主要心血管事件的發(fā)生）。
TNT研究還可以進(jìn)行許多二級研究,，可以借此進(jìn)一步了解他汀類藥物治療期間的腎功能變化,，以及低LDL膽固醇水平的臨床安全性。而且,，不良臨床預(yù)后的減少與幾乎所有的基準(zhǔn)患者特征的變化無關(guān),，包括LDL膽固醇水平本身的變化。
2008年,，通過JUPITER試驗(yàn),，這些“他汀原則”也適用于一級預(yù)防的范圍。Ridker等納入了C-反應(yīng)蛋白升高但沒有CAD的患者作為研究對象,，結(jié)果證實(shí)了：與安慰劑對照組相比,，每日20mg的瑞舒伐他汀可以強(qiáng)有力地降低主要不良心血管事件的發(fā)生率。
而且,，在其他亞組中也發(fā)現(xiàn)了藥物的有效性,，包括女性組和男性組、老年組和青年組、吸煙組和不吸煙組,、有和無代謝綜合征組,。更重要的是，JUPITER試驗(yàn)的結(jié)果凸顯了炎癥,、血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病之間的聯(lián)系,，造就了時(shí)下可選擇性抗炎治療策略的發(fā)展。
2006年和2008年分別發(fā)表了一篇調(diào)脂相關(guān)研究的文章,，研究人員都應(yīng)用了時(shí)下最先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù),。
第一個(gè)研究中，對有輕微血脂異常的志愿者皮下給予小分子寡核苷酸,，即mRNA,，抗載脂蛋白B-100（apoB-100），發(fā)現(xiàn)所有動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的水平都有所降低,。這些結(jié)果促進(jìn)了小分子RNA抑制劑,、mRNA抑制劑和鎖定的核酸酶抑制劑（靶向血管生成素相關(guān)的蛋白3、apoB-100,、載脂蛋白C-III,、載脂蛋白α和PCSK9），這些都進(jìn)入了一期臨床或者進(jìn)一步的臨床研究階段,。
然而,，以上所提到的都只是冰山一角，相信接下來的十年將會(huì)涌現(xiàn)出更多的發(fā)現(xiàn),。
第二個(gè)研究中,，作者Stroes以及同事首次提出應(yīng)用概念驗(yàn)證性研究對血脂異常進(jìn)行基因治療，但該文章發(fā)布時(shí)并沒有引起過多的關(guān)注,?；蛑委熕幬颎lybera（Alipogene tiparvovec）可以促進(jìn)餐后乳糜微粒的移除，這種顆?？梢鸺毙曰驖撛诘闹旅猿鲅砸认傺紫嚓P(guān)的一系列綜合征,。
這種來自荷蘭生物技術(shù)公司uniQure藥物是第一種被西方國家批準(zhǔn)用于任何適應(yīng)癥的基因治療產(chǎn)品。
自1994年以來,，與降低LDL膽固醇相關(guān)的生物學(xué),、病理學(xué)和治療學(xué)領(lǐng)域都有了很大的進(jìn)展。在許多協(xié)會(huì)展示的大型孟德爾隨機(jī)化研究之后,，才逐漸明確了CAD與載脂蛋白α,、富含甘油三酯脂蛋白和殘粒膽固醇之間的聯(lián)系。
這些發(fā)現(xiàn)更新了我們對動(dòng)脈粥樣硬化的理解,，帶動(dòng)了全世界的研究人員的熱情,，探究降低血脂蛋白的新方法。
此外，這些來自孟德爾隨機(jī)研究的結(jié)果,，如Nordestgaard和 Kathiresan所展示的,，質(zhì)疑了HDL膽固醇和CAD之間的聯(lián)系，這或許可以解釋為什么時(shí)下升高HDL膽固醇水平的治療方案效果不佳,。
相比之下,，孟德爾隨機(jī)化和干預(yù)研究都驗(yàn)證了降低LDL膽固醇水平的作用，起到治療血脂異常的效果,。結(jié)果,，研究人員發(fā)現(xiàn)CETP、載脂蛋白α和富含甘油三酯脂蛋白都與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),，繼而探究能夠安全降低這些蛋白水平還有載脂蛋白C-III和PCSK9的有效成分,。
孟德爾隨機(jī)化研究已然成為時(shí)下研究血脂異常治療藥物進(jìn)展的整合性研究理論方法！
在過去十年的進(jìn)展中,，Stein及其同事在2012年發(fā)表了一篇名為“game changer”的文章,。該研究發(fā)現(xiàn)，無論是普通脂質(zhì)水平的志愿者還是有家族性高膽固醇血癥的患者,，抗PCSK9的單克隆抗體都有效地降低了LDL膽固醇水平,，超過60%。藥物所展示的如此優(yōu)秀的安全性,，得到了廣大臨床醫(yī)生的青睞,。
另外兩個(gè)PCSK9抑制劑bococizumab and evolocumab相關(guān)的研究也得到了類似的結(jié)果，而且這三種抗PCSK9單克隆抗體也已經(jīng)處于III期預(yù)后試驗(yàn)階段,。
從Boileau及其同事首次發(fā)現(xiàn)PCSK9到Stein及其同事的研究文章發(fā)表。僅僅過去了9年,！這迅猛的發(fā)展能成為現(xiàn)實(shí),，離不開重組DNA和抗體技術(shù)的功勞。
從脂蛋白酯酶（LPL）基因的克隆到LPL的基因治療,，筆者所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)花了超過25年的時(shí)間,，相比之下，PCSK9為基礎(chǔ)的技術(shù)進(jìn)展上所取得的成就更加輝煌,。
然而,，PCSK9單克隆抗體的發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)對哪種患者最有好處呢？筆者有幸親眼目睹各種可以有效降低家族性高膽固醇血癥患者的LDL膽固醇水平的方法,，這是一件非常振奮人心的事情,。
從1986年的辛伐他汀試驗(yàn)到去年的RUTHERFORD研究中的evolocumab藥物試驗(yàn)，已然實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)步降血脂——從9.6 mmol/l (371 mg/dl) 降到1.7 mmol/l (65 mg/dl),。
既然抗PCSK9單克隆抗體可以將LDL膽固醇降到這樣的程度,，已經(jīng)基本上可以治愈家族性高膽固醇血癥患者。實(shí)際上，雖然實(shí)現(xiàn)了LDL膽固醇水平的降低,，但是幅度過大,，甚至出現(xiàn)低于正常人群的情況。十年前,，恐怕也沒人有膽識可以預(yù)料到今日的成就吧,！
三、結(jié)語
憑借以上所提到的成果,，我們有理由相信在接下來的十年里,，新型的小分子化學(xué)物、單克隆抗體和RNA技術(shù)將轉(zhuǎn)變血脂異常的治療方式,，步入自1994年以來的第二次快速發(fā)展期,。
或許在不遠(yuǎn)的將來，我們可以徹底根除血脂異常以及后續(xù)的動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾??！
微信關(guān)注“丁香園心血管時(shí)間”，即可瀏覽更多相關(guān)資訊,。
