過去十年,，人們對(duì)于心肌病的認(rèn)識(shí)和治療取得了巨大進(jìn)展,，Nat Rev Cardiol 雜志“DECADE IN REVIEW”系列之心肌病就十年來心肌病研究和治療進(jìn)展作出簡要概述,，現(xiàn)將全文編譯如下,，與讀者分享,。
一,、心肌病的定義和分類
目前，歐洲心臟病協(xié)會(huì)和全球范圍內(nèi)廣為接受的對(duì)于心肌病的定義是不存在導(dǎo)致可觀察到的心肌異常的冠脈疾病,、高血壓,、心臟瓣膜疾病或先天性心臟病的情況下，心肌結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)異常的一組疾病,。這一定義排除了不引起心肌結(jié)構(gòu)改變的離子通道病變,。
1961年由John Goodwin提出的肥厚型心肌病（HCM）,、擴(kuò)張型心肌?。―CM）和限制型心肌病三種表型分類承受住了時(shí)間的考驗(yàn)，同時(shí)隨著時(shí)間的發(fā)展,，新增了致心律失常型,、致密化不全型和Takotsubo（應(yīng)激型）心肌病等表型。盡管上述分類在臨床上有一定的價(jià)值,，但是這些分類并未闡明疾病的病因或分子機(jī)制,。
二、擴(kuò)張型心肌病
過去十年,，人們認(rèn)識(shí)到DCM家族性關(guān)聯(lián)遠(yuǎn)比想象中常見,，因此發(fā)現(xiàn)了大量涉及心肌不同功能蛋白的編碼基因的突變。其中一個(gè)例子便是編碼肌聯(lián)蛋白的基因（TTN）,，TTN在心臟功能中起著重要的作用,，但基因全長以及編碼的分子可以抑制序列的完整性,。14%DCM患者可通過下一代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)導(dǎo)致分子被截短的突變基因，而平行捕獲下一代測(cè)序技術(shù)可使這一比例上升至27%,。
這些發(fā)現(xiàn)大大增加了存在已知基因突變的DCM患者的診斷率,，TTN也成為與DCM關(guān)系最為密切的基因。該研究進(jìn)展將進(jìn)一步有助于研究疾病所致基因突變?nèi)蚍植记闆r,、可能的決定性因素以及潛在的生物機(jī)制,。
DCM或HCM常為常染色體顯性遺傳，X連鎖,，偶爾為常染色體隱性遺傳,。但是，這些疾病的人群發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)被低估,，它們的外顯率和表達(dá)率均很低,。大型遺傳數(shù)據(jù)庫的發(fā)展，例如1000基因工程和外顯子組測(cè)序項(xiàng)目等使得學(xué)者能夠發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)生率和可能的疾病所致變異及估計(jì)的疾病的發(fā)生率之間的差異,。
這種差異的解釋之一或許是心肌病表型受修飾基因,、表觀遺傳學(xué)或環(huán)境因素等影響。下一代測(cè)序技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展將實(shí)現(xiàn)同時(shí),、高效率并且低成本的發(fā)現(xiàn)大量基因的突變,。這一發(fā)展以及研究不同人群疾病真實(shí)發(fā)生率的正式人口研究后能部分解答這些看似復(fù)雜的問題。
圖1：心肌病遺傳機(jī)制,。a,、與肥厚型心肌病相關(guān)的突變基因（黃色星星）b、與擴(kuò)張型心肌病相關(guān)的突變基因（粉色星星）c,、與右室心肌病相關(guān)的突變基因（綠色星星）d,、與左室致密化不全心肌病相關(guān)的突變基因（NOTCH1信號(hào)通路，藍(lán)色星星）
三,、肥厚型心肌病
心肌間質(zhì)和局灶性纖維化是HCM的標(biāo)志,，纖維化導(dǎo)致HCM患者舒張和收縮功能受損。目前HCM間質(zhì)纖維化的確切分子機(jī)制尚不清楚,，較為統(tǒng)一的假設(shè)是發(fā)育生物學(xué)假設(shè),。
研究人員通過對(duì)兩種HCM動(dòng)物模型的心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞進(jìn)行全面轉(zhuǎn)錄RNA分析發(fā)現(xiàn)非心肌細(xì)胞中促纖維化基因表達(dá)的一些改變，隨后,，研究人員通過靶標(biāo)促纖維化分子等位基因特異性沉默變異轉(zhuǎn)錄抑制了心肌病理性重塑,。這一研究對(duì)于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)HCM纖維化有著重要的機(jī)制和治療指導(dǎo)意義。
過去十年,，人們開發(fā)了一系列工具來促進(jìn)對(duì)基因突變?nèi)绾无D(zhuǎn)化到臨床表型的理解,。這些工具包括分子模型、結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué),、生物化學(xué)和藥學(xué)以及生物物理學(xué)等,。
Coppini博士等通過膜片鉗技術(shù)比較26位HCM患者和健康個(gè)體的心肌組織的電機(jī)械特性,，發(fā)現(xiàn)HCM患者心肌晚期鈉離子電流存在異常，而此種異常在給予雷諾嗪（晚期鈉離子通道抑制劑）后得以糾正,。該研究除了對(duì)于理解HCM病理生理學(xué)有重要價(jià)值之外,，也促成了用雷諾嗪治療HCM患者的臨床試驗(yàn)的開展。
當(dāng)最初研究發(fā)現(xiàn)編碼肌節(jié)蛋白的基因突變可以導(dǎo)致DCM和HCM時(shí),，人們開始期望通過對(duì)抗這些分子異常從而預(yù)防或治愈這類疾病,。我們正在不斷向目標(biāo)靠近，例如,，2013年,，一項(xiàng)研究采用等位基因特異性、基因介導(dǎo)RNA干擾技術(shù)成功部分沉默HCM小鼠心臟突變分子,，這一方法足以預(yù)防小鼠出現(xiàn)HCM表型,。
基因細(xì)胞工程的出現(xiàn)或許在將來不使用病毒載體的情況下將上述技術(shù)有效應(yīng)用于心肌病患者。
四,、總結(jié)
過去十年,，我們見證了心肌病機(jī)制和治療研究的飛速發(fā)展，這些發(fā)展大大增強(qiáng)了我們對(duì)于心肌病的理解和管理,，也為接下來十年的發(fā)展提供了平臺(tái),。
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