家族性高膽固醇血癥（FH）是一種臨床上較為少見(jiàn)的遺傳性疾病,，亞型為純合型家族性高膽固醇血癥（HoFH）及雜合型家族性高膽固醇血癥（HeFH）。前者臨床更為罕見(jiàn),。

HoFH因其罕見(jiàn)性并未得到重視,，但隨著近幾年有關(guān)FH基因異質(zhì)性研究的深入,，該疾病表型的代表性特征以及對(duì)HoFH人群分布的新觀點(diǎn),，臨床亟需有關(guān)FH及HoFH的規(guī)范性指南。

因此,，歐洲動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)（EAS）圍繞HoFH發(fā)布一篇指南意見(jiàn)書，文中結(jié)合最新研究分析了FH的發(fā)病機(jī)制,，為HoFH臨床診斷及治療提供了指導(dǎo)。其中EAS指南意見(jiàn)匯總見(jiàn)附表二,，HoFH指南推薦常規(guī)診療流程見(jiàn)附表三。

EAS強(qiáng)調(diào)不僅是心臟病學(xué)者及脂質(zhì)學(xué)者需要這份指南,，初級(jí)保健醫(yī)生,、兒科醫(yī)生、皮膚科醫(yī)生及內(nèi)分泌醫(yī)生也應(yīng)該閱讀這份指南,，因?yàn)樵谂R床治療中，這些領(lǐng)域的醫(yī)生很可能接觸到HoFH患者,。

一,、HoFH背景介紹

1.HoFH疾病流行病學(xué)分布

• HoFH人群比例約為1/160000至1/30000,。

• 一些特殊人群,，如法裔加拿大人、南非白人及黎巴嫩人,，HoFH人群比例較高

• 亞洲地區(qū)HoFH較高

• HeFH人群分布約為1/200

2.致HoFH的基因突變

• 低密度脂蛋白受體（LDLR）基因突變是HoFH常見(jiàn)病因,，患者父母多為HeFH。

• 載脂蛋白B（ApoB）基因突變,，可致LDL無(wú)法正常與LDLR結(jié)合,。

• PCSK9基因突變，PCSK9可致LDLR降解,，突變后加速降解,。

• 低密度脂蛋白銜接蛋白1（LDLRAP1）基因突變,，LDLRAP1是LDL-LDLR復(fù)合物胞吞作用的介導(dǎo)因素，突變后降低LDL-LDLR復(fù)合物胞吞,。

• 患者基因型多為同一基因突變相同的純合子,、同一基因突變不同的復(fù)合雜合子或在兩種基因皆存在突變的雙重雜合子。

3.HoFH患者基因異質(zhì)性致表型變異

• 臨床使用殘余LDLR功能評(píng)估HoFH患者表型,，分為受體功能陰性（功能＜2%）及受體功能缺陷（功能為2%至25%），后者預(yù)后更差,。

• HoFH患者LDL-C水平升高程度一般為,，HeFH＜雙重突變雜合子＜ApoB或PCSK9單突變純合子＜LDLR陰性+LDLR缺陷復(fù)合突變雜合子＜LDLR陰性突變純合子。

• SNP小突變,、基因-基因作用,、基因-環(huán)境作用及表觀遺傳學(xué)因素也會(huì)影響HoFH患者表型。

4.HoFH患者代謝特征

• LDLR相關(guān)脂代謝通路損害直接導(dǎo)致肝LDL攝取功能缺陷,。

• ApoB代謝與HoFH關(guān)系尚不明確,。

• HoFH與患者血漿Lp（a）升高相關(guān)，機(jī)制不明,。

• HoFH患者HDL-C水平較低,，機(jī)制或?yàn)榧铀貶DL的ApoA-Ⅰ轉(zhuǎn)化及因HDL缺陷致膽固醇外流。

二,、HoFH臨床診治

1.HoFH診斷

診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)附表一,，注意事項(xiàng)如下：

• HoFH患者LDL-C水平或低于13 mmol/L，尤其是兒童患者,；不要將LDL-C作為診斷HoFH的唯一指標(biāo),。

• HoFH患者或出現(xiàn)神經(jīng)癥狀、認(rèn)知功能障礙和眼科癥狀伴L(zhǎng)DL-C升高,，這些可用以鑒別診斷HoFH與腦腱黃瘤病,。

• 患者父母LDL-C或正常，掌握家族史及基因診斷可以幫助診斷,。

• 注意鑒別診斷HoFH與谷甾醇血癥,，三個(gè)方面：谷甾醇血癥患者血漿植物甾醇濃度多顯著升高30倍以上；飲食控制及藥物治療可以很好的控制谷甾醇血癥患者膽固醇水平,；有條件可行基因診斷,，谷甾醇血癥患者多為ABCG5或ABCG8突變。

2.HoFH合并癥,、病程及指南推薦檢測(cè)

HoFH心血管合并癥如下：

• 動(dòng)脈粥樣硬化加速進(jìn)展使HoFH的一大特征,，通常會(huì)影響主動(dòng)脈根。

• 若患者未接受治療或父母為L(zhǎng)DLR功能陰性患者,，其首次心血管合并癥多發(fā)于青少年時(shí)期,。

• 對(duì)于年齡較小的兒童患者,，因瓣膜膽固醇積累，主動(dòng)脈狹窄及返流多為首發(fā)心血管合并癥,。

• 主動(dòng)脈及其瓣膜區(qū)合并癥在患者血脂控制后依然會(huì)進(jìn)展惡化,，必須做好監(jiān)測(cè)及診療工作。
  

患者病程發(fā)展要點(diǎn)：

• HoFH患者病程特征表現(xiàn)為,，患者出生后LDL-C升高引起的早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ACVD）,，及ACVD合并癥后遺癥,。

• LDLR陰性HoFH患者不接受治療，多于20歲之前死亡,。LDLR缺陷HoFH患者預(yù)后較好,，但30歲之前也會(huì)出現(xiàn)ACVD。

• HoFH膽固醇沉淀等癥狀多出現(xiàn)于患者20歲之前,?；颊咂鸪趸驘o(wú)癥狀，僅有皮膚或肌腱黃色瘤,，主動(dòng)脈瓣心臟雜音,。兒童患者起始癥狀多為主動(dòng)脈狹窄及反流。

• HoFH成人患者多出現(xiàn)胸主動(dòng)脈嚴(yán)重鈣化,、瓣膜疾病,、心臟血流動(dòng)力學(xué)紊亂及左心室全心功能衰竭。

• 心絞痛癥狀可出現(xiàn)于各個(gè)年齡段的HoFH患者,。

EAS指南推薦臨床醫(yī)生關(guān)注監(jiān)測(cè)疑似HoFH患者的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化情況,，包括以下要點(diǎn)：

• 每年行多普勒超聲心動(dòng)圖，條件允許的基礎(chǔ)上,，最少每5年行一次CT冠脈造影（CTCA）,。

• 壓力測(cè)試僅作為CTCA輔助檢測(cè)；MRI及經(jīng)食道超聲可替代CTCA評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化情況,。

3.HoFH傳統(tǒng)治療措施

EAS指南指出雖然臨床醫(yī)生應(yīng)鼓勵(lì)HoFH患者進(jìn)行飲食控制規(guī)避潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素,，但是飲食控制近乎無(wú)法改善HoFH患者癥狀；積極控制吸煙,、高血壓及糖尿病等因素,；阿司匹林對(duì)于無(wú)癥狀患者具有治療意義。

事實(shí)上,，HoFH治療目標(biāo)的核心是降低LDL-C水平,，可采用以下方式：

• 藥物治療，根據(jù)臨床試驗(yàn)證據(jù),，EAS指南推薦HoFH患者盡早進(jìn)行降脂治療以達(dá)到延緩ACVD的目的,。HoFH兒童患者降脂目標(biāo)為小于2.5 mmol/L,，成人為小于1.8mmol/L。他汀是HoFH患者的理想降脂藥物,，但是單用降脂效果不足,，配合依澤替米、貝膽汁酸螯合劑,、煙酸,、貝特類藥物或普羅布考可更理想的控制HoFH患者LDL-C水平。

• 脂蛋白分離技術(shù),，盡管該治療方式較為昂貴且時(shí)間成本較高,，其依然是HoFH重要的輔助治療方式。長(zhǎng)期使用可以控制LDL-C水平,，甚至消除皮膚黃色瘤,。其不良反應(yīng)包括低血壓、腹痛,、惡心,、低鈣血癥、缺鐵性貧血及過(guò)敏性反應(yīng),。因此,，EAS指南推薦HoFH患者條件允許的情況下盡早接受脂蛋白分離術(shù)治療。

• 肝移植及其他手術(shù)治療,，肝移植術(shù)可清除患者基因缺陷的肝臟,，重新激活LDL清除。近期有患者在肝移植的基礎(chǔ)上并行心臟移植獲得了良好治療效果,。

總之,，傳統(tǒng)治療措施雖然可以控制HoFH患者LDL-C水平，但是效果有待提高,。EAS專家組認(rèn)為僅依靠傳統(tǒng)降脂治療效果欠佳,，而脂蛋白分離技術(shù)存在限制條件。因此,，嘗試新的治療選擇作用勢(shì)在必行,。

4.HoFH治療新選擇

FDA近期認(rèn)可洛美他派（Lomitapide）與米泊美生（mipomersen）可以分別作為18歲以上患者及12歲以上患者的HoFH輔助治療藥物。這兩種藥物都可以降低體內(nèi)含ApoB脂蛋白的生成與分泌,。EAS指南指出這兩種藥物可以作為治療HoFH的新選擇,。

• 洛美他派是一種微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP）口服抑制劑，MTP可介導(dǎo)甘油及磷脂轉(zhuǎn)移至小腸內(nèi)的CM或肝內(nèi)的VLDL,。該藥物的不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀及肝臟脂肪堆積,，前者或可通過(guò)漸進(jìn)增量方式避免。

• 米泊美生是一種二代反義寡核苷酸類藥物,，通過(guò)皮下注射起效,。其目標(biāo)靶點(diǎn)為ApoB的mRNA,，該藥物可以在翻譯水平抑制ApoB表達(dá)。該藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)為注射處反應(yīng),，包括長(zhǎng)期流感樣癥狀,，多發(fā)生與注射后2天。肝臟脂肪堆積亦可能存在,。

5.HoFH未來(lái)選擇

EAS專家組指出仍有一些其他新型治療手段可以緩解或治療HoFH癥狀,，部分仍然處于實(shí)驗(yàn)階段，如：

• PCSK9為靶點(diǎn)的單克隆抗體治療,。

• PCSK9抑制劑evolocumab可降低HoFH患者LDL-C水平,。

• 膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑類藥物被證實(shí)可降低體內(nèi)LDL-C水平。

• 動(dòng)物模型顯示AAV8基礎(chǔ)的基因治療或可改善HoFH患者體內(nèi)LDLR水平,。

附表一,、HoFH診斷標(biāo)準(zhǔn)

注：之所以主要診斷標(biāo)準(zhǔn)二需要輔助診斷，是因?yàn)殡m然LDL-C升高具有一定的診斷意義,，但是不能因LDL-C水平較低排除HoFH,，因?yàn)榻邮苤委煹幕颊呒皟和颊週DL-C水平可能不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。

附錄二,、EAS專家組指南推薦內(nèi)容匯總

附表三,、HoFH指南推薦常規(guī)診療流程

關(guān)注“丁香園心血管時(shí)間”，即可獲得5個(gè)丁當(dāng)獎(jiǎng)勵(lì),。