家族性高膽固醇血癥（FH）是一種臨床上較為少見的遺傳性疾病,，亞型為純合型家族性高膽固醇血癥（HoFH）及雜合型家族性高膽固醇血癥（HeFH）。前者臨床更為罕見,。

HoFH因其罕見性并未得到重視,，但隨著近幾年有關(guān)FH基因異質(zhì)性研究的深入，該疾病表型的代表性特征以及對HoFH人群分布的新觀點(diǎn),，臨床亟需有關(guān)FH及HoFH的規(guī)范性指南,。

因此，歐洲動脈硬化學(xué)會（EAS）圍繞HoFH發(fā)布一篇指南意見書,，文中結(jié)合最新研究分析了FH的發(fā)病機(jī)制,，為HoFH臨床診斷及治療提供了指導(dǎo)。其中EAS指南意見匯總見附表二,，HoFH指南推薦常規(guī)診療流程見附表三,。

EAS強(qiáng)調(diào)不僅是心臟病學(xué)者及脂質(zhì)學(xué)者需要這份指南，初級保健醫(yī)生,、兒科醫(yī)生,、皮膚科醫(yī)生及內(nèi)分泌醫(yī)生也應(yīng)該閱讀這份指南，因?yàn)樵谂R床治療中,，這些領(lǐng)域的醫(yī)生很可能接觸到HoFH患者,。

一、HoFH背景介紹

1.HoFH疾病流行病學(xué)分布

• HoFH人群比例約為1/160000至1/30000。

• 一些特殊人群,，如法裔加拿大人,、南非白人及黎巴嫩人，HoFH人群比例較高

• 亞洲地區(qū)HoFH較高

• HeFH人群分布約為1/200

2.致HoFH的基因突變

• 低密度脂蛋白受體（LDLR）基因突變是HoFH常見病因,，患者父母多為HeFH,。

• 載脂蛋白B（ApoB）基因突變，可致LDL無法正常與LDLR結(jié)合,。

• PCSK9基因突變,，PCSK9可致LDLR降解，突變后加速降解,。

• 低密度脂蛋白銜接蛋白1（LDLRAP1）基因突變,，LDLRAP1是LDL-LDLR復(fù)合物胞吞作用的介導(dǎo)因素，突變后降低LDL-LDLR復(fù)合物胞吞,。

• 患者基因型多為同一基因突變相同的純合子,、同一基因突變不同的復(fù)合雜合子或在兩種基因皆存在突變的雙重雜合子。

3.HoFH患者基因異質(zhì)性致表型變異

• 臨床使用殘余LDLR功能評估HoFH患者表型,，分為受體功能陰性（功能＜2%）及受體功能缺陷（功能為2%至25%）,，后者預(yù)后更差。

• HoFH患者LDL-C水平升高程度一般為,，HeFH＜雙重突變雜合子＜ApoB或PCSK9單突變純合子＜LDLR陰性+LDLR缺陷復(fù)合突變雜合子＜LDLR陰性突變純合子,。

• SNP小突變、基因-基因作用,、基因-環(huán)境作用及表觀遺傳學(xué)因素也會影響HoFH患者表型,。

4.HoFH患者代謝特征

• LDLR相關(guān)脂代謝通路損害直接導(dǎo)致肝LDL攝取功能缺陷。

• ApoB代謝與HoFH關(guān)系尚不明確,。

• HoFH與患者血漿Lp（a）升高相關(guān),，機(jī)制不明。

• HoFH患者HDL-C水平較低,，機(jī)制或?yàn)榧铀貶DL的ApoA-Ⅰ轉(zhuǎn)化及因HDL缺陷致膽固醇外流,。

二、HoFH臨床診治

1.HoFH診斷

診斷標(biāo)準(zhǔn)見附表一,，注意事項(xiàng)如下：

• HoFH患者LDL-C水平或低于13 mmol/L,，尤其是兒童患者；不要將LDL-C作為診斷HoFH的唯一指標(biāo),。

• HoFH患者或出現(xiàn)神經(jīng)癥狀,、認(rèn)知功能障礙和眼科癥狀伴LDL-C升高，這些可用以鑒別診斷HoFH與腦腱黃瘤病,。

• 患者父母LDL-C或正常，掌握家族史及基因診斷可以幫助診斷。

• 注意鑒別診斷HoFH與谷甾醇血癥,，三個方面：谷甾醇血癥患者血漿植物甾醇濃度多顯著升高30倍以上,；飲食控制及藥物治療可以很好的控制谷甾醇血癥患者膽固醇水平；有條件可行基因診斷,，谷甾醇血癥患者多為ABCG5或ABCG8突變,。

2.HoFH合并癥、病程及指南推薦檢測

HoFH心血管合并癥如下：

• 動脈粥樣硬化加速進(jìn)展使HoFH的一大特征,，通常會影響主動脈根,。

• 若患者未接受治療或父母為LDLR功能陰性患者，其首次心血管合并癥多發(fā)于青少年時期,。

• 對于年齡較小的兒童患者,，因瓣膜膽固醇積累，主動脈狹窄及返流多為首發(fā)心血管合并癥,。

• 主動脈及其瓣膜區(qū)合并癥在患者血脂控制后依然會進(jìn)展惡化,，必須做好監(jiān)測及診療工作。
  

患者病程發(fā)展要點(diǎn)：

• HoFH患者病程特征表現(xiàn)為,，患者出生后LDL-C升高引起的早發(fā)動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋCVD），及ACVD合并癥后遺癥,。

• LDLR陰性HoFH患者不接受治療,，多于20歲之前死亡。LDLR缺陷HoFH患者預(yù)后較好,，但30歲之前也會出現(xiàn)ACVD,。

• HoFH膽固醇沉淀等癥狀多出現(xiàn)于患者20歲之前?；颊咂鸪趸驘o癥狀,，僅有皮膚或肌腱黃色瘤，主動脈瓣心臟雜音,。兒童患者起始癥狀多為主動脈狹窄及反流,。

• HoFH成人患者多出現(xiàn)胸主動脈嚴(yán)重鈣化、瓣膜疾病,、心臟血流動力學(xué)紊亂及左心室全心功能衰竭,。

• 心絞痛癥狀可出現(xiàn)于各個年齡段的HoFH患者。

EAS指南推薦臨床醫(yī)生關(guān)注監(jiān)測疑似HoFH患者的亞臨床動脈粥樣硬化情況,，包括以下要點(diǎn)：

• 每年行多普勒超聲心動圖,，條件允許的基礎(chǔ)上，最少每5年行一次CT冠脈造影（CTCA）,。

• 壓力測試僅作為CTCA輔助檢測,；MRI及經(jīng)食道超聲可替代CTCA評估動脈粥樣硬化情況,。

3.HoFH傳統(tǒng)治療措施

EAS指南指出雖然臨床醫(yī)生應(yīng)鼓勵HoFH患者進(jìn)行飲食控制規(guī)避潛在的風(fēng)險因素，但是飲食控制近乎無法改善HoFH患者癥狀,；積極控制吸煙,、高血壓及糖尿病等因素；阿司匹林對于無癥狀患者具有治療意義,。

事實(shí)上,，HoFH治療目標(biāo)的核心是降低LDL-C水平，可采用以下方式：

• 藥物治療,，根據(jù)臨床試驗(yàn)證據(jù),，EAS指南推薦HoFH患者盡早進(jìn)行降脂治療以達(dá)到延緩ACVD的目的。HoFH兒童患者降脂目標(biāo)為小于2.5 mmol/L,，成人為小于1.8mmol/L,。他汀是HoFH患者的理想降脂藥物，但是單用降脂效果不足,，配合依澤替米,、貝膽汁酸螯合劑、煙酸,、貝特類藥物或普羅布考可更理想的控制HoFH患者LDL-C水平,。

• 脂蛋白分離技術(shù)，盡管該治療方式較為昂貴且時間成本較高,，其依然是HoFH重要的輔助治療方式,。長期使用可以控制LDL-C水平，甚至消除皮膚黃色瘤,。其不良反應(yīng)包括低血壓,、腹痛、惡心,、低鈣血癥,、缺鐵性貧血及過敏性反應(yīng)。因此,，EAS指南推薦HoFH患者條件允許的情況下盡早接受脂蛋白分離術(shù)治療,。

• 肝移植及其他手術(shù)治療，肝移植術(shù)可清除患者基因缺陷的肝臟,，重新激活LDL清除,。近期有患者在肝移植的基礎(chǔ)上并行心臟移植獲得了良好治療效果。

總之,，傳統(tǒng)治療措施雖然可以控制HoFH患者LDL-C水平,，但是效果有待提高。EAS專家組認(rèn)為僅依靠傳統(tǒng)降脂治療效果欠佳,，而脂蛋白分離技術(shù)存在限制條件,。因此,，嘗試新的治療選擇作用勢在必行。

4.HoFH治療新選擇

FDA近期認(rèn)可洛美他派（Lomitapide）與米泊美生（mipomersen）可以分別作為18歲以上患者及12歲以上患者的HoFH輔助治療藥物,。這兩種藥物都可以降低體內(nèi)含ApoB脂蛋白的生成與分泌,。EAS指南指出這兩種藥物可以作為治療HoFH的新選擇。

• 洛美他派是一種微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP）口服抑制劑,，MTP可介導(dǎo)甘油及磷脂轉(zhuǎn)移至小腸內(nèi)的CM或肝內(nèi)的VLDL。該藥物的不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀及肝臟脂肪堆積,，前者或可通過漸進(jìn)增量方式避免,。

• 米泊美生是一種二代反義寡核苷酸類藥物，通過皮下注射起效,。其目標(biāo)靶點(diǎn)為ApoB的mRNA,，該藥物可以在翻譯水平抑制ApoB表達(dá)。該藥物常見不良反應(yīng)為注射處反應(yīng),，包括長期流感樣癥狀,，多發(fā)生與注射后2天。肝臟脂肪堆積亦可能存在,。

5.HoFH未來選擇

EAS專家組指出仍有一些其他新型治療手段可以緩解或治療HoFH癥狀,，部分仍然處于實(shí)驗(yàn)階段，如：

• PCSK9為靶點(diǎn)的單克隆抗體治療,。

• PCSK9抑制劑evolocumab可降低HoFH患者LDL-C水平,。

• 膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑類藥物被證實(shí)可降低體內(nèi)LDL-C水平。

• 動物模型顯示AAV8基礎(chǔ)的基因治療或可改善HoFH患者體內(nèi)LDLR水平,。

附表一,、HoFH診斷標(biāo)準(zhǔn)

注：之所以主要診斷標(biāo)準(zhǔn)二需要輔助診斷,，是因?yàn)殡m然LDL-C升高具有一定的診斷意義,，但是不能因LDL-C水平較低排除HoFH，因?yàn)榻邮苤委煹幕颊呒皟和颊週DL-C水平可能不符合診斷標(biāo)準(zhǔn),。

附錄二,、EAS專家組指南推薦內(nèi)容匯總

附表三,、HoFH指南推薦常規(guī)診療流程

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