家族性高膽固醇血癥（FH）是一種臨床上較為少見的遺傳性疾病,，亞型為純合型家族性高膽固醇血癥（HoFH）及雜合型家族性高膽固醇血癥（HeFH）。前者臨床更為罕見,。

HoFH因其罕見性并未得到重視,，但隨著近幾年有關FH基因異質性研究的深入，該疾病表型的代表性特征以及對HoFH人群分布的新觀點,，臨床亟需有關FH及HoFH的規(guī)范性指南,。

因此，歐洲動脈硬化學會（EAS）圍繞HoFH發(fā)布一篇指南意見書,，文中結合最新研究分析了FH的發(fā)病機制,，為HoFH臨床診斷及治療提供了指導。其中EAS指南意見匯總見附表二,，HoFH指南推薦常規(guī)診療流程見附表三,。

EAS強調不僅是心臟病學者及脂質學者需要這份指南，初級保健醫(yī)生,、兒科醫(yī)生,、皮膚科醫(yī)生及內分泌醫(yī)生也應該閱讀這份指南，因為在臨床治療中,，這些領域的醫(yī)生很可能接觸到HoFH患者,。

一、HoFH背景介紹

1.HoFH疾病流行病學分布

• HoFH人群比例約為1/160000至1/30000,。

• 一些特殊人群,，如法裔加拿大人、南非白人及黎巴嫩人,，HoFH人群比例較高

• 亞洲地區(qū)HoFH較高

• HeFH人群分布約為1/200

2.致HoFH的基因突變

• 低密度脂蛋白受體（LDLR）基因突變是HoFH常見病因,，患者父母多為HeFH。

• 載脂蛋白B（ApoB）基因突變,，可致LDL無法正常與LDLR結合,。

• PCSK9基因突變，PCSK9可致LDLR降解,，突變后加速降解,。

• 低密度脂蛋白銜接蛋白1（LDLRAP1）基因突變，LDLRAP1是LDL-LDLR復合物胞吞作用的介導因素,，突變后降低LDL-LDLR復合物胞吞,。

• 患者基因型多為同一基因突變相同的純合子、同一基因突變不同的復合雜合子或在兩種基因皆存在突變的雙重雜合子,。

3.HoFH患者基因異質性致表型變異

• 臨床使用殘余LDLR功能評估HoFH患者表型,，分為受體功能陰性（功能＜2%）及受體功能缺陷（功能為2%至25%），后者預后更差。

• HoFH患者LDL-C水平升高程度一般為,，HeFH＜雙重突變雜合子＜ApoB或PCSK9單突變純合子＜LDLR陰性+LDLR缺陷復合突變雜合子＜LDLR陰性突變純合子,。

• SNP小突變、基因-基因作用,、基因-環(huán)境作用及表觀遺傳學因素也會影響HoFH患者表型,。

4.HoFH患者代謝特征

• LDLR相關脂代謝通路損害直接導致肝LDL攝取功能缺陷。

• ApoB代謝與HoFH關系尚不明確,。

• HoFH與患者血漿Lp（a）升高相關,，機制不明。

• HoFH患者HDL-C水平較低,，機制或為加速HDL的ApoA-Ⅰ轉化及因HDL缺陷致膽固醇外流,。

二、HoFH臨床診治

1.HoFH診斷

診斷標準見附表一,，注意事項如下：

• HoFH患者LDL-C水平或低于13 mmol/L,，尤其是兒童患者；不要將LDL-C作為診斷HoFH的唯一指標,。

• HoFH患者或出現(xiàn)神經(jīng)癥狀,、認知功能障礙和眼科癥狀伴LDL-C升高，這些可用以鑒別診斷HoFH與腦腱黃瘤病,。

• 患者父母LDL-C或正常,，掌握家族史及基因診斷可以幫助診斷。

• 注意鑒別診斷HoFH與谷甾醇血癥,，三個方面：谷甾醇血癥患者血漿植物甾醇濃度多顯著升高30倍以上,；飲食控制及藥物治療可以很好的控制谷甾醇血癥患者膽固醇水平；有條件可行基因診斷,，谷甾醇血癥患者多為ABCG5或ABCG8突變,。

2.HoFH合并癥、病程及指南推薦檢測

HoFH心血管合并癥如下：

• 動脈粥樣硬化加速進展使HoFH的一大特征,，通常會影響主動脈根,。

• 若患者未接受治療或父母為LDLR功能陰性患者，其首次心血管合并癥多發(fā)于青少年時期,。

• 對于年齡較小的兒童患者,，因瓣膜膽固醇積累，主動脈狹窄及返流多為首發(fā)心血管合并癥,。

• 主動脈及其瓣膜區(qū)合并癥在患者血脂控制后依然會進展惡化,，必須做好監(jiān)測及診療工作。
  

患者病程發(fā)展要點：

• HoFH患者病程特征表現(xiàn)為,，患者出生后LDL-C升高引起的早發(fā)動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋCVD）,，及ACVD合并癥后遺癥。

• LDLR陰性HoFH患者不接受治療,，多于20歲之前死亡,。LDLR缺陷HoFH患者預后較好,，但30歲之前也會出現(xiàn)ACVD,。

• HoFH膽固醇沉淀等癥狀多出現(xiàn)于患者20歲之前?；颊咂鸪趸驘o癥狀,，僅有皮膚或肌腱黃色瘤，主動脈瓣心臟雜音,。兒童患者起始癥狀多為主動脈狹窄及反流,。

• HoFH成人患者多出現(xiàn)胸主動脈嚴重鈣化、瓣膜疾病,、心臟血流動力學紊亂及左心室全心功能衰竭,。

• 心絞痛癥狀可出現(xiàn)于各個年齡段的HoFH患者。

EAS指南推薦臨床醫(yī)生關注監(jiān)測疑似HoFH患者的亞臨床動脈粥樣硬化情況,，包括以下要點：

• 每年行多普勒超聲心動圖,，條件允許的基礎上，最少每5年行一次CT冠脈造影（CTCA）,。

• 壓力測試僅作為CTCA輔助檢測,；MRI及經(jīng)食道超聲可替代CTCA評估動脈粥樣硬化情況。

3.HoFH傳統(tǒng)治療措施

EAS指南指出雖然臨床醫(yī)生應鼓勵HoFH患者進行飲食控制規(guī)避潛在的風險因素,，但是飲食控制近乎無法改善HoFH患者癥狀,；積極控制吸煙、高血壓及糖尿病等因素,；阿司匹林對于無癥狀患者具有治療意義,。

事實上，HoFH治療目標的核心是降低LDL-C水平,，可采用以下方式：

• 藥物治療,，根據(jù)臨床試驗證據(jù)，EAS指南推薦HoFH患者盡早進行降脂治療以達到延緩ACVD的目的,。HoFH兒童患者降脂目標為小于2.5 mmol/L,，成人為小于1.8mmol/L。他汀是HoFH患者的理想降脂藥物,，但是單用降脂效果不足,，配合依澤替米、貝膽汁酸螯合劑,、煙酸,、貝特類藥物或普羅布考可更理想的控制HoFH患者LDL-C水平。

• 脂蛋白分離技術，盡管該治療方式較為昂貴且時間成本較高,，其依然是HoFH重要的輔助治療方式,。長期使用可以控制LDL-C水平，甚至消除皮膚黃色瘤,。其不良反應包括低血壓,、腹痛、惡心,、低鈣血癥,、缺鐵性貧血及過敏性反應。因此,，EAS指南推薦HoFH患者條件允許的情況下盡早接受脂蛋白分離術治療,。

• 肝移植及其他手術治療，肝移植術可清除患者基因缺陷的肝臟,，重新激活LDL清除,。近期有患者在肝移植的基礎上并行心臟移植獲得了良好治療效果。

總之,，傳統(tǒng)治療措施雖然可以控制HoFH患者LDL-C水平,，但是效果有待提高。EAS專家組認為僅依靠傳統(tǒng)降脂治療效果欠佳,，而脂蛋白分離技術存在限制條件,。因此，嘗試新的治療選擇作用勢在必行,。

4.HoFH治療新選擇

FDA近期認可洛美他派（Lomitapide）與米泊美生（mipomersen）可以分別作為18歲以上患者及12歲以上患者的HoFH輔助治療藥物,。這兩種藥物都可以降低體內含ApoB脂蛋白的生成與分泌。EAS指南指出這兩種藥物可以作為治療HoFH的新選擇,。

• 洛美他派是一種微粒體甘油三酸酯轉運蛋白（MTP）口服抑制劑,，MTP可介導甘油及磷脂轉移至小腸內的CM或肝內的VLDL。該藥物的不良反應包括胃腸道癥狀及肝臟脂肪堆積,，前者或可通過漸進增量方式避免,。

• 米泊美生是一種二代反義寡核苷酸類藥物，通過皮下注射起效,。其目標靶點為ApoB的mRNA,，該藥物可以在翻譯水平抑制ApoB表達。該藥物常見不良反應為注射處反應,，包括長期流感樣癥狀,，多發(fā)生與注射后2天。肝臟脂肪堆積亦可能存在,。

5.HoFH未來選擇

EAS專家組指出仍有一些其他新型治療手段可以緩解或治療HoFH癥狀,，部分仍然處于實驗階段,，如：

• PCSK9為靶點的單克隆抗體治療。

• PCSK9抑制劑evolocumab可降低HoFH患者LDL-C水平,。

• 膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑類藥物被證實可降低體內LDL-C水平,。

• 動物模型顯示AAV8基礎的基因治療或可改善HoFH患者體內LDLR水平。

附表一,、HoFH診斷標準

注：之所以主要診斷標準二需要輔助診斷,，是因為雖然LDL-C升高具有一定的診斷意義，但是不能因LDL-C水平較低排除HoFH,，因為接受治療的患者及兒童患者LDL-C水平可能不符合診斷標準,。

附錄二、EAS專家組指南推薦內容匯總

附表三,、HoFH指南推薦常規(guī)診療流程

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