背景介紹
他汀類藥物（3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑）是動脈粥樣硬化性心血管疾病一級預防和二級預防的基石,。全世界有超過兩億人服用此類藥物，僅美國就有3000多萬人,。
他汀類藥物一級預防和二級預防的隨機對照試驗（RCTs）和meta分析發(fā)現(xiàn),，他汀可明顯降低所有患者心血管疾病所引發(fā)的心肌梗死、卒中和死亡風險及高?；颊叩娜蛩劳鲲L險,。除了降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）之外，他汀類藥物還具有抗炎及直接作用于斑塊的作用，從而可穩(wěn)定冠脈斑塊甚至部分逆轉(zhuǎn)粥樣硬化,。
他汀類藥物作為通常為無癥狀人群的一級預防用藥,，并且會長期服用。因此需要慎重地權(quán)衡相關(guān)利弊,。除了具有降脂作用外,，他汀還表現(xiàn)出其它作用，即多效性作用,，而這種作用可能是通過降低全身炎癥,、改善內(nèi)皮功能和降低血小板高反應性而實現(xiàn)。
然而,，他汀類藥物也可通過過度降低膽固醇或其它機制產(chǎn)生有害作用,。盡管大部分人群可耐受他汀，但他汀類藥物使用后的潛在害處也引起了廣泛的關(guān)注,。
臨床試驗中他汀類藥物有關(guān)的非心血管危害包括肌病和糖尿病,，而非心血管獲益則可減少造影劑腎病和胰腺炎發(fā)生率。未來臨床試驗及注冊研究需要細致評估他汀類藥物的相關(guān)作用,，這將有助于區(qū)分哪部分患者最有可能或最不可能出現(xiàn)哪種作用,。
在現(xiàn)有的證據(jù)下，來自約翰霍普金斯Ciccarone心臟病預防中心的Chintan S Desai等詳細評估了他汀類藥物潛在的非心血管危害和益處,。相關(guān)文章在線發(fā)表于7月17日的BMJ雜志,。
肌病
肌病會以不同形式發(fā)生，其特定定義在各個研究中也不盡相同,。他汀類藥物最嚴重的肌病表現(xiàn)為橫紋肌溶解,，通常定義為肌酸激酶超過正常上限40倍以上或過高的肌酸激酶引發(fā)腎衰竭。肌炎（肌?。┒x為與肌酸激酶超過正常上限10倍相關(guān)的肌肉疼痛,。肌痛則指出現(xiàn)肌肉疼痛不伴肌酸激酶升高。
膽固醇治療試驗（CTT）協(xié)作組對26項隨機對照試驗共17萬例患者進行了一項meta分析,，研究者分析了人體試驗中橫紋肌溶解的個例,。其中5項試驗比較高強度他汀（估計降LDL-C≥50%）與低強度他?。ü烙嫿礚DL-C為30-45%）的試驗發(fā)現(xiàn)額外風險為4人/10000人（14例 VS 6例）,。有21項試驗為安慰劑與他汀比較，橫紋肌溶解的額外風險為1人/10000人（14例 VS 9例）,。
在兩項比較辛伐他汀80mg與20mg的試驗中,，高劑量組橫紋肌溶解的發(fā)生均大于低劑量組。估計肌炎和橫紋肌溶解的總發(fā)病率為0.5/1000人年和0.1/1000人年,。
一項系統(tǒng)綜述評估了35個他汀試驗（74102例患者）中肌病風險與他汀使用的關(guān)系,。有16項試驗（68110例患者）報告了橫紋肌溶解,，未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物較安慰劑的風險明顯升高（相對風險=1.06）。此外,，有近乎60%的橫紋肌溶解發(fā)生在同時服用與他汀相互作用藥物（如貝特類藥物）的患者身上,。
根據(jù)研究設定的閾值，16項試驗（41457例）出現(xiàn)肌酸激酶升高,，部分患者出現(xiàn)肌肉疼痛,，但肌酸激酶的升高與他汀治療沒有關(guān)系。21項試驗（48138例）出現(xiàn)肌痛不伴肌酸激酶升高,。他汀類藥物較安慰劑出現(xiàn)肌痛的相對風險為0.99（0.96-1.03）,。當對個別藥物進行評估時，與安慰劑相比,，只有阿托伐他汀肌痛的發(fā)生率較高（5.1% v 1.6%）,。
對西立伐他汀的單獨分析顯示，西立伐他汀發(fā)生橫紋肌溶解的風險是安慰劑的12倍,。由于橫紋肌溶解的風險，該藥已于2001年撤市,。
近期的第3個meta分析同樣評估了肌病,，在14項一級預防研究中（46262例患者），9項報告了肌痛,，但未出現(xiàn)肌酸激酶升高,。他汀類藥物與安慰劑的風險無明顯區(qū)別（7.9% v 7.6%），兩組間肌炎（0.3% VS 0.2%）和橫紋肌溶解未見明顯增加,。
對隨機對照試驗的meta分析顯示,，他汀類藥物可輕度增加肌炎和橫紋肌溶解的風險，但與肌痛無關(guān),。而相關(guān)風險大部分局限于高劑量的他汀,，特別是辛伐他汀80mg（現(xiàn)已不推薦使用），美國食品藥品監(jiān)督管理局也建議有限使用,。他汀相關(guān)的肌病同樣容易發(fā)生在同時服用增加他汀有效血藥濃度藥物的患者身上,。
關(guān)注和爭議
盡管這些可靠的數(shù)據(jù)來源于隨機試驗，但他汀類藥物相關(guān)的肌病仍引起了人們的廣泛關(guān)注,。大部分關(guān)注來源于非對照觀察性研究中他汀相關(guān)肌痛的發(fā)生率高于隨機試驗,。
在全美健康和營養(yǎng)測試調(diào)查中，研究者對3580例成人進行了橫斷面觀察性研究,，他汀服用者和非他汀服用者所有骨骼肌疼痛的患病率分別為22%與16.7%,。在法國一項對7924例連續(xù)性患者的研究（PRIMO研究）中，10.5%的患者出現(xiàn)骨骼肌疼痛,。
隨機試驗中也同樣出現(xiàn)了類似較高發(fā)生率的肌痛癥狀,，但他汀類藥物與安慰劑未見明顯區(qū)別,，在心臟保護研究（HPS）為期中位5年的隨訪中，33%分配至辛伐他汀或安慰劑的患者出現(xiàn)某種程度的肌肉疼痛,，但兩組間沒有差別,。
對他汀試驗常見的批評為他汀不耐受患者及排除了慢性腎臟病的患者。盡管部分對阿托伐他汀的研究有臨床試驗前的導入期,，如HPS研究和TNT研究,，但仍有許多試驗尚未進行，包括斯堪的納維亞辛伐他汀調(diào)查研究,、空軍/德州冠脈粥樣硬化預防研究及北蘇格蘭冠脈預防組,。總之,，最大的幾個他汀試驗均未進行臨床試驗前的導入試驗,，但中-大型試驗卻有。
對他汀試驗外部真實性的另一個常見批評為腎臟病患者不良事件較高的發(fā)生率且被排除在外,。在AURORA試驗中,，長期血液透析患者隨機分配至瑞舒伐他汀組或安慰劑組，盡管該試驗尚未達到有效性的主要終點,，但瑞舒伐他汀并未增加不良事件的風險,，這也包括骨骼肌的副作用（22% VS 24%，P=0.28）和橫紋肌溶解（他汀組3例,，安慰劑組2例,，P=-0.66）。
近期,，他汀對肌肉力量和功能的影響也逐漸引起了人們的關(guān)注,。在他汀類藥物對骨骼肌功能和表現(xiàn)（STOMP）研究中，420例患者隨機接受80mg阿托伐他汀或安慰劑,，并進行為期6個月的隨訪,。
盡管服用阿托伐他汀患者的肌酸激酶并未超過正常上限的10倍，但這部分患者的肌酸激酶平均增加了20.8U/L,。阿托伐他汀組較安慰劑組肌痛的發(fā)生幾乎增加了一倍（19 v 10,，P=0.05），這在統(tǒng)計學上達到臨界的意義,。讓人安慰的是,，阿托伐他汀對人體的肌肉的和運動功能尚無有害作用。
肌病的遺傳易感性
許多研究著眼于他汀相關(guān)肌病遺傳易感性增加的患者的鑒別,。一項全基因組相關(guān)研究評估了85例確診的辛伐他汀誘導肌病患者及90例對照患者,，研究發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因的單核苷酸多態(tài)性與他汀相關(guān)肌病密切相關(guān),，SLCO1B1基因編碼調(diào)節(jié)肝臟攝取他汀的有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白,。
次要等位基因的的每次復制將使肌病的風險增加4倍,。對HPS研究中16664名基因型患者進行復制時，次要等位基因的每次復制導致辛伐他汀誘導肌病出現(xiàn)的相對風險為2.6（1.3-2.5）,。
隨后許多研究證實了SLCO1B1基因多態(tài)性在他汀誘導肌病中的作用,。有趣的是，一項對服用阿托伐他汀患者的研究并未發(fā)現(xiàn)肌病的發(fā)生與SLCO1B1基因單核苷酸多態(tài)性有關(guān),。因此,，基因多態(tài)性與他汀誘導肌病的關(guān)系與他汀類藥物的種類有關(guān)，基因型指導用藥是否有助于減少他汀相關(guān)肌病的發(fā)生仍需進一步研究,。
他汀不耐受停用后再次服用
近期一項觀察性研究顯示,，大部分服用他汀類藥物的患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀后可再次安全服用此類藥物。對克利夫蘭醫(yī)院1605例連續(xù)性他汀不耐受患者的研究顯示,，1163（73%）例患者至少可以間歇耐受他汀達中位時間31個月,。在耐受他汀類藥物的患者中，1014（67%）例患者可耐受每日劑量,，余下患者則可耐受間歇服藥,。
可耐受間歇服藥患者的LDL-C降幅明顯高于不耐受患者（(21.3% VS 8.3%，二者P<0.001）,。Kaplan-Meier估計顯示可耐受任何劑量他汀類藥物患者的全因死亡率達到臨界有意義的下降（P=0.08）,。該研究中，瑞舒伐他汀是最容易耐受的他汀類藥物,。
相似的是，在對6579例因副作用停用他汀患者的觀察性隊列研究中,，92%的患者可耐受再次開始服用,。在該研究隊列中，27%的患者記錄到有肌肉相關(guān)的不良反應,，然而幾乎所有的這部分患者均可耐受再次服用,。再次服用后通常未出現(xiàn)相關(guān)癥狀的事實表明，這些癥狀與他汀類藥物無關(guān),。
對糖尿病的影響
觀察性研究顯示他汀治療可持續(xù)增加發(fā)生糖尿病的風險,。盡管相關(guān)機制仍未明確，但抑制3-羥基-3甲基戊二酸-輔酶A還原酶可導致胰島素敏感葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4的表達下降,，這一機制在糖代謝受損方面可能發(fā)揮著重要作用,。實驗性研究則發(fā)現(xiàn)他汀類藥物同樣可降低胰腺β細胞的功能并促進其凋亡，從而減少了胰島素分泌,。
在JUPITER研究中,，患者隨機接受每日瑞舒伐他汀20mg或安慰劑。擬定試驗方案中,，醫(yī)師報告的糖尿病發(fā)病為預先設定的次級終點,，該試驗將所有的糖尿病患者排除在外,。經(jīng)過中位1.9年的隨訪后，瑞舒伐他汀組患者的糖尿病發(fā)病明顯高于安慰劑組（(3.0% v 2.4%,，P=0.01）,。在診斷糖尿病的患者中，服用瑞舒伐他汀患者的診斷的時間只比安慰劑患者早5周,。
隨后的一項對13個他汀試驗（比較安慰劑與他汀類藥物）共91140例無糖尿病患者的meta分析顯示,，經(jīng)過中位4年（加權(quán)平均試驗）的隨訪，服用他汀類藥物患者出現(xiàn)糖尿病高于服用安慰劑的患者（4.9% v 4.5%,，OR 1.09, 1.02 -1.17）,。
最近的一項meta分析發(fā)現(xiàn)，他汀與糖尿病的關(guān)系受他汀類藥物劑量和效能的影響,。該研究觀察了5個他汀試驗（強效他汀與中效他汀比較）中32752例基線期無糖尿病的患者,。不同研究中對糖尿病的定義也各不相同。只有TNT研究及IDEAL試驗按研究草案測定空腹血糖,。與中等劑量他汀比較,，高劑量他汀可使糖尿病的發(fā)生幾率增加12%。
他汀類藥物增加糖尿病風險似乎主要局限于糖尿病高危人群中,。在JUPITER試驗中,，隨訪期內(nèi)出現(xiàn)了486起糖尿病事件，其中有77%的事件發(fā)生在隨機化之前就有空腹血糖受損的患者中,。
此外,，所有的糖尿病事件均發(fā)生在至少有一項糖尿病危險因素的患者中，如空腹血糖受損,、BMI＞30,、代謝綜合征或糖化血紅蛋白＞6%（42 mmol/mol）。在出現(xiàn)以上4種主要危險因素中至少一項的參與患者中,，每發(fā)生54起糖尿病事件的同時,，134起血管事件和死亡得到避免。
在缺少糖尿病主要危險因素的患者中,，86起血管事件或死亡得到避免且無糖尿病發(fā)生,。兩組給予瑞舒伐他汀患者的大血管事件主要結(jié)局相對風險均出現(xiàn)明顯下降，擁有至少一項糖尿病危險因素患者的風險降低了39%,，無糖尿病危險因素的患者則為52%,。
至今為止的他汀試驗仍受限于不統(tǒng)一的診斷方法和糖尿病系統(tǒng)評估的缺乏，所以仍需要額外的試驗數(shù)據(jù),，以明確他汀類藥物和糖尿病風險的關(guān)系,。然而，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示他汀治療可輕度增加糖尿病的風險,，特別是對應用高強度他汀治療方案并且伴2-3項代謝綜合征組成的患者,。
最新的美國指南認為他汀類藥物可增加糖尿病的風險,，并推薦接受他汀治療的患者須根據(jù)現(xiàn)有的糖尿病篩查指南進行新發(fā)糖尿病的評估，指南未對高強度他汀治療作出特殊推薦,。
對肝臟的影響
他汀類藥物可通過改變脂代謝影響肝臟的化學過程,，但這一現(xiàn)象在其它降脂藥中同樣可出現(xiàn)。
一項來自13個安慰劑對照試驗共43275例患者的meta分析評估了他汀類藥物對肝臟毒性的影響,，其中27276例接受他汀治療,。其中普伐他汀試驗5項（n=2619），洛伐他汀試驗4項（n=16085）,，氟伐他汀試驗2項（n=2106）,，辛伐他汀試驗2項（n=5605）。
經(jīng)過中位3.6年的隨訪后,，接受任一他汀類藥物或安慰劑的患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高超過正常上限3倍的發(fā)生率分別為1.14%和1.05%（OR=1.26,，0.99-1.62）。對單一他汀類藥物進行分析后發(fā)現(xiàn),，只有氟伐他汀較安慰劑明顯升高轉(zhuǎn)氨酶水平（1.13% v 0.29%; 3.54, 1.1-11.6）,。
另一項meta分析則評了估轉(zhuǎn)氨酶水平與LDL-C降幅之間的關(guān)系，該分析匯總了16個隨機對照試驗中23個他汀治療組共75317例患者的數(shù)據(jù),。23個他汀治療組包括洛伐他?。?項）、辛伐他?。?項）,、普伐他汀（5項）,、氟伐他?。?項）及阿托伐他汀（6項）,，未發(fā)現(xiàn)LDL-降低的百分比與轉(zhuǎn)氨酶的增加有關(guān)。
對他汀劑量進行分析后發(fā)現(xiàn),，10萬人年的隨訪時間內(nèi)LDL-C降低10%,，高劑量、中等劑量及低劑量他汀轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生分別為271,、195,、114。這種相關(guān)性與某一特定的他汀類藥物有關(guān),，如高劑量阿托伐他汀轉(zhuǎn)氨酶異常的風險是低劑量阿托伐他汀的4倍,。
兩項臨床試驗的meta分析均未出現(xiàn)肝衰竭。西方在1987—2000年間只報告了30例他汀誘導的肝衰竭,。他汀服用患者肝衰竭的發(fā)生率估計為1例/100萬人年使用,，這一數(shù)據(jù)與全美人口相似,。
對服用他汀后出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高的患者，盡管繼續(xù)服用但轉(zhuǎn)氨酶水平仍趨于正常,，這或許是由于肝臟脂肪變性減輕的緣故,。除此之外，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高或許反映肝臟對低水平血清膽固醇的適應,，而不是他汀類藥物直接肝臟毒性作用,。
現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示中高劑量的他汀可輕微增加肝轉(zhuǎn)氨酶，但這種變化通常是可逆性的且無癥狀出現(xiàn),。
2012年,，F(xiàn)DA修改了他汀類藥物的產(chǎn)品標簽，不再推薦服用他汀的患者常規(guī)監(jiān)測肝功能,。美國的指南推薦啟動他汀治療前應監(jiān)測基線轉(zhuǎn)氨酶水平,，只有當懷疑肝臟病變時才有必要再次監(jiān)測肝功能。指南未對肝功能定期監(jiān)測作出推薦,。
對白內(nèi)障的影響
近期,，人們注意到他汀類藥物有可能增加白內(nèi)障的發(fā)病率。他汀類藥物可減輕氧化應激,，但這也可能妨礙了晶狀體上皮細胞的正常發(fā)育,，從而有可能成為白內(nèi)障發(fā)病的潛在機制。另一個可能的機制則是晶狀體大部分是無血管結(jié)構(gòu),，只能依靠內(nèi)源性合成滿足膽固醇需求,。
隨機試驗尚未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與白內(nèi)障有關(guān)。在EXCEL試驗中,，8032例患者隨機分配至洛伐他汀40mg/20mg每日一次或每日兩次平行組或安慰劑組,。患者分別于基線期和第48周隨訪期接受裂隙燈檢查,。研究發(fā)現(xiàn),，他汀組與安慰劑組在眼渾濁、視力,、白內(nèi)障摘除或自我報告的眼科疾病方面無明顯差異,。
另一項對539例隨機接受辛伐他汀40mg、辛伐他汀20mg或安慰劑的隨機對照試驗中,，第6個月與第18個月的眼科詳細評估未發(fā)現(xiàn)各組間有明顯區(qū)別,，包括折射測量、眼內(nèi)壓和牛津白內(nèi)障評分系統(tǒng),。
然而,，盡管隨機對照試驗的偏倚和混雜最小，但隨訪時間較短是其局限性。
最近,，觀察性研究對他汀使用和白內(nèi)障發(fā)生的關(guān)系得出了不一致的結(jié)果,。一項對1299例服用他汀的參與者為期5年的人群研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整年齡后白內(nèi)障的發(fā)生風險為45%,，低于未服用他汀的參與者,。
另一項對英國200萬人的人群研究發(fā)現(xiàn)服用他汀可使白內(nèi)障的風險增加16-40%。如所有的觀察性研究一樣,，這些研究固有地受制于“健康參與者”和處方偏倚的影響,，尋求治療的患者更有可能會服用他汀治療，而不容易出現(xiàn)醫(yī)學問題,。因此,，至今仍未有來自隨機試驗的強有力證據(jù)證明他汀類藥物增加白內(nèi)障的發(fā)病率，盡管相關(guān)數(shù)據(jù)有其局限性所在,。
對癡呆與認知的影響
2012年,，F(xiàn)DA對他汀類藥物增加了一項警告：部分患者有可能出現(xiàn)“定義不明確的失憶”和“困惑”。這項警告主要是基于小型隨機試驗和觀察性的研究,，包括個案報告,。從那以后，對他汀類藥物降低認知功能的恐懼就充斥于媒體,。
人們提出了多種機制解釋他汀類藥物與認知功能之間的關(guān)系,。過度抑制膽固醇的合成有可能損害神經(jīng)細胞膜的完整性。親脂性他?。ㄐ练ニ『桶⑼蟹ニ,。┩ㄟ^血腦屏障或可對神經(jīng)元產(chǎn)生直接不利作用。
相反的是,，他汀類藥物也可以通過多種機制對認知功能產(chǎn)生有益作用,，如改善內(nèi)皮細胞功能、降低自由基形成及減輕炎癥,。他汀類藥物還可減少動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生—這也是血管性癡呆的危險因素,。
隨機對照試驗通常顯示他汀類藥物對癡呆和認知功能的影響為中性。PROSPER試驗將5804例年齡為70-82歲的患者隨機分配至普伐他汀組或安慰劑組,，進行為為期中位3.5年的隨訪,。認知功能為該試驗預先設定的結(jié)局之一，使用一連串的神經(jīng)心理測試評估患者的認知功能,，如簡易精神狀態(tài)監(jiān)測,、執(zhí)行功能額外檢測,、處理速度和記憶,。
分別于隨機化前、基線期、第9個月,、第18個月,、第30個月及研究結(jié)束時評估患者的認知功能。
在這一老年人隊列研究中,，所有的患者均出現(xiàn)認知功能的下降,，與服用他汀類藥物或安慰劑無關(guān)，各組間無明顯差異（各組間P>0.3）,。
HPS研究同樣評估了認知功能,，盡管缺少基線期的評估，只在研究結(jié)束時通過電話隨訪進行了評估,。與PROSPER相似,，辛伐他汀與安慰劑對認知功能的影響未見明顯差異。
在近期對隨機試驗和嚴格觀察性研究的系統(tǒng)綜述和meta分析中,，研究者評估了基線期無認知功能障礙人群服用他汀對短期（＜1年）和長期（≥1年）認知功能的影響,。短期認知功能評估中有3項試驗（296例）符合納入標準，未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對短期認知功能有影響,。
有8項試驗（共23433例）可用于長期認知功能的定量分析,，其中3項試驗發(fā)現(xiàn)與他汀類藥物無關(guān)，5項試驗發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可改善長期認知功能,。經(jīng)過中位6.2年的隨訪后,，他汀使用與癡呆的匯總估計危害比為0.71（0.61-0.82）。
近期另一項對10個隊列研究的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn),，他汀服用者較未服用他汀者阿爾茨海默病的風險降低了21%,，未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物增加輕度認知受損的風險。
在評估他汀類藥物與癡呆和認知障礙的關(guān)系時,，服用他汀的慢性腎臟病患者是一類特定的亞組人群,。在LORD研究中，57例基線期肌酐大于1.4 mg/dL（(1 mg/dL=88.4 μmol/L）的患者隨機接受阿托伐他汀10mg或安慰劑,，隨訪時間為期12周,。分別于基線期和第12周進行神經(jīng)心理學評估（注意力和集中力）。未發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀組與安慰劑組的任何參數(shù)有明顯區(qū)別,。
盡管受限于小樣本及相對較短的隨訪時間,，但這一分析增加了相關(guān)證據(jù)——他汀類藥物與短期認知功能無關(guān)。
下一步的研究方向?qū)⑦M行特定設計的隨機試驗,，以回答他汀是否可以預防癡呆這一問題,。但這樣一個試驗受到主要倫理和實踐上的挑戰(zhàn)，未發(fā)現(xiàn)有這樣的試驗正在進行,。
對靜脈血栓栓塞的影響
他汀類藥物一個重要的多效性體現(xiàn)在減輕血管炎癥和血栓形成因素水平,，包括C反應蛋白和D二聚體。在觀察性研究中，JUPITER研究將靜脈血栓栓塞作為研究預先設定的終點之一,，在17802例參與者中,，經(jīng)過中位1.9年的隨訪共出現(xiàn)94起靜脈血栓栓塞事件，阿托伐他汀組患者和安慰劑組患者靜脈血栓栓塞發(fā)生率分別為0.18/100人年和0.32/100人年（HR=0.57,，0.37-0.86）,。
瑞舒伐他汀對隱匿性靜脈血栓栓塞和明顯誘因的靜脈血栓栓塞的風險降低相似。
2012年發(fā)表的一項meta分析比較了他汀類藥物與安慰劑對靜脈血栓栓塞風險的影響,，已發(fā)表的數(shù)據(jù)中只有JUPITE試驗和PROSPER試驗可用,。對105759例隨機接受他汀類物或安慰劑患者的分析顯示，兩組間靜脈血栓栓塞的發(fā)生率無明顯區(qū)別（0.9% v 1.0%,，OR= 0.89,，0.72—1.01）。該分析的局限因素包括不同試驗中他汀劑量的不同和對未發(fā)表數(shù)據(jù)的依賴,。
基于上述研究數(shù)據(jù),，他汀類藥物與靜脈血栓栓塞的關(guān)系仍未明確。
對腎臟的影響
1.造影劑腎病
碘造影劑常用于心血管疾病的診斷和介入治療,，而急性腎損傷是暴露于碘造影劑患者常見的不良事件,。造影劑腎病的發(fā)生機制包括腎血流量血流液動力學的改變和直接腎小管毒性。有研究者提出他汀類藥物通過抑制造影劑的重吸收降低造影劑腎病的發(fā)生,，因此也抑制了造影劑暴露導致的炎癥,、細胞凋亡和應激效應。
一項meta分析（7個試驗共1399例患者）發(fā)現(xiàn)服用大劑量他汀較低劑量他汀或安慰劑大幅減少造影劑腎病的發(fā)生,。該研究中所有的患者均接受冠狀動脈造影檢查,，其中有5項試驗對高劑量他汀和安慰劑進行了比較；兩項為阿托伐他汀試驗,，另5項為辛伐他汀試驗,。有6項試驗將造影劑腎病定義為血清肌酐升高大于0.5mg/dl或較基線升高25%，另一項試驗的則定義為使用造影的5天內(nèi)血清肌酐升高了0.5mg/dl,。
總的來說,，大劑量他汀使造影劑腎病的發(fā)病下降了49%（RR=0.51，0.34-0.76）,。出現(xiàn)需要腎移植的腎衰竭少見,，這在高劑量他汀組與安慰劑組無區(qū)別。但該研究受限于不同研究中他汀治療方案的不同,，且無法比較住院時間之間的差異,。
近期的隨機對照研究顯示，即使給予單次的大劑量他汀也可減少造影劑腎病的發(fā)生,。NAPLES II研究中,，接受選擇性冠狀動脈造影的慢性腎臟病患者隨機接受阿托伐他汀80mg或安慰劑治療,，他汀組和安慰劑組造影劑腎病的發(fā)病分別4.5%和18%（OR=0.22，0.07-0.69,，P=0.005）。這種保護作用并未受到糖尿病或慢性腎臟病嚴重程度的影響,。
最近的PRATO-ACS研究則將504名接受侵入性冠脈造影的急性冠脈綜合征患者隨機分配至瑞舒伐他汀組或安慰劑組,。瑞舒伐他汀組與安慰劑組造影劑腎病的發(fā)病分別為6.7%和15.1%（OR=0.38，0.2-0.71,，P=0.003）,。
隨機對照試驗和meta分析發(fā)現(xiàn)冠狀動脈造影前預先給予他汀類藥物可明顯減少造影劑腎病的發(fā)病。未來的試驗將進一步研究在其它情況下預先給予他汀是否可以減少造影劑腎病,，如計算機斷層掃描時,。
2.急性腎損傷
JUPITER隨機對照研究比較了每日一次20mg的瑞舒伐他汀與安慰劑，發(fā)現(xiàn)急性腎損傷并未增加（RR=1.19,0.61-2.31）,，盡管可信區(qū)間并不能排除加倍的風險,。
一項觀察性研究比較了加拿大、英國和美國共200萬多名患者服用高劑量他汀與低劑量他汀對造影劑腎病的發(fā)病區(qū)別,。研究者使用傾向得分匹配進行了比較,，發(fā)現(xiàn)在無慢性腎臟病的患者中，高劑量他汀較低劑量他汀在120天內(nèi)使急性腎損傷而住院的風險增加了34%（RR=1.34,，1.21-1.43）,。
上述觀察性研究的的本質(zhì)意味著受到適應癥這一混雜因素的影響—病情較重的患者更有可能給予高劑量的他汀。實際上,，在服用高劑量他汀但無慢性腎臟病的患者中,，6.2%的他汀服用者有心力衰竭，而未服用者這一數(shù)字為4.5%,。在服用他汀的慢性腎臟病患者中,，31%的患者診斷為心力衰竭，未服用者心力衰竭的比例為24%,。
因此,，高劑量他汀對急性腎損傷發(fā)病的影響尚未明確，仍須進一步的研究,。
對胰腺炎的影響
他汀類藥物降低膽汁中膽固醇的含量,，從而降低膽結(jié)石的風險，有人提出這或許是他汀類藥物對急性胰腺炎風險的潛在機制,。
一項對發(fā)表的和未發(fā)表的臨床試驗的meta分析評估了他汀和安慰劑對胰腺炎風險的作用,。對16項安慰劑對照試驗共113800名患者進行了加權(quán)平均4.1年的隨訪，他汀組和安慰劑組分別有134例和175例出現(xiàn)胰腺炎（RR=0.77,0.62-0.97）,，5年內(nèi)需治療人數(shù)為1175例,。
與靜脈血栓栓塞相似,，胰腺炎不是他汀試驗中預先設定的結(jié)局，發(fā)表的數(shù)據(jù)中只有兩項研究可用,。盡管有諸多限制,，但這項meta分析顯示他汀類藥物可減少胰腺炎的發(fā)病。
對勃起功能障礙的影響
有多項研究探討了藥物與勃起功能障礙之間的關(guān)系,，有研究者認為他汀可通過改善內(nèi)皮及增加一氧化氮的可用性而改善勃起功能,。在動物模型研究中，給予阿托伐他汀后可通過調(diào)節(jié)RhoA-Rho激酶途徑改善勃起,，RhoA-Rho激酶途徑在糖尿病患者的尤其重要,。
但也有研究者注意到，他汀類藥物在理論上可通過減少睪酮合成而惡化部分男性的勃起功能,。
勃起功能障礙和他汀試驗將173例勃起功能障礙患者隨機分配至40mg辛伐他汀組或安慰劑組,，隨訪為期30周。通過問卷調(diào)查評估后發(fā)現(xiàn)兩組勃起功能障礙的改善無明顯差異（1.28 VS 0.07,，P=0.27）,。服用辛伐他汀患者的男性勃起功能障礙特定生活質(zhì)量得到了明顯改善（5% v 2%，P=0.04）,，盡管這只是該試驗的次級終點,，并且未達到主要終點。
基于上述數(shù)據(jù),，他汀類藥物對勃起功能障礙的作用尚無明確結(jié)論,，仍須進一步的研究。
對慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的影響
炎癥是COPD病理生理中的重要組成成分,，有研究者認為他汀類藥物可降低嗜中性粒細胞數(shù)量、T細胞活化及內(nèi)皮素-1活化,，從而有可能改善COPD的結(jié)局及繼發(fā)性肺動脈高壓,。
部分小型隨機對照試驗評估了他汀類藥物對COPD和繼發(fā)性肺動脈高壓的影響。第一個試驗將53例COPD和肺動脈高壓患者隨機分配至每日一次40mg的普伐他汀組或安慰劑組,，并進行了為期6個月的隨訪,。研究的主要終點為6分鐘步行試驗的活動時間。研究發(fā)現(xiàn),，普伐他汀組患者的活動時間平均增加了346秒,，而安慰劑組則無變化（P<0.001）。
此外,，在服用普伐他汀的患者中,，患者的Brog呼吸困難問卷評分明顯降低，超聲心動圖評估的肺動脈收縮壓平均下降了7mmHg,，但該項研究無法評估普伐他汀對死亡率的影響,。
而在第二個試驗中,，45例COPD和肺動脈高壓患者隨機接受阿托伐他汀或安慰劑，進行為期6個月的隨訪,。隨訪后發(fā)現(xiàn)兩組間6分鐘步行試驗和肺動脈收縮壓并無明顯區(qū)別,。
一項大部分由觀察性研究組成的系統(tǒng)綜述顯示，他汀類藥物可減少COPD相關(guān)的死亡和急性發(fā)作,，盡管這些發(fā)現(xiàn)須在臨床試驗中得到驗證和值得進一步探討,。
考慮到COPD的高患病率及其相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，這一重要問題有必要在大型隨機試驗的進一步探討,。
對癌癥的影響
盡管有個別的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)他汀治療后出現(xiàn)過高的胃腸道癌癥和乳腺癌發(fā)病，但meta分析和隨機試驗尚未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與癌癥有關(guān),。
CTT研究分析了27項有關(guān)他汀的隨機對照試驗中癌癥的風險,。其中67258名患者接受他汀，67279例患者接受安慰劑,，中位隨訪時間為5年,，兩組中所有癌癥的的發(fā)病率均為1.4%（RR=1，0.96-1.05）,。兩組間癌癥的死亡率均為0.5%,，未發(fā)現(xiàn)較高劑量的他汀對此有影響，對兩組間23個試驗點或何時總計癌癥分析后仍未見差異,。
這些來自隨機對照試驗的大型Met分析顯示,，他汀類藥物不會增加癌癥風險。
對疲勞的影響
JUPITER作為迄今最大的隨機對照試驗評估了他汀對疲勞的影響（n=17802）,。安慰劑組與瑞舒伐他汀組患者疲勞的發(fā)生率幾乎一致,。
相似的是，牛津膽固醇研究組對621例參與者進行了一項隨訪152周的隨機對照試驗,，發(fā)現(xiàn)每日一次20-40mg的辛伐他汀與安慰劑對疲勞的影響無明顯區(qū)別,。
相比之下，一項來自加州大學圣迭戈分校的他汀研究（1016例參與者）發(fā)現(xiàn),，他汀對運動評分（EnergyFatigEx評分）評估精力和疲勞組成的復合終點具有輕微的負面影響,。EnergyFatigEx評分作為未預先設定的第三位探討結(jié)局，大部分患者的基線期評分均估算而來,，且其主要結(jié)局從未發(fā)表過,。再者，在該試驗完成后未發(fā)表主要結(jié)果的8年后,，考慮到文章中該報告的發(fā)布,，選擇性地報告相關(guān)結(jié)果是一項重要的偏倚。
在CORONA研究中,，小部分服用瑞舒伐他汀的收縮性心力衰竭老年人出現(xiàn)疲勞的加重,，盡管該發(fā)現(xiàn)的臨床意義還未明確,。總之,，盡管額外的隨機對照試驗數(shù)據(jù)可進一步明確他汀類藥物對疲勞的影響,，但現(xiàn)今最強的證據(jù)仍是讓人放心的。
隨機研究VS觀察性研究
許多患者開始服用他汀后會出現(xiàn)一些短暫的癥狀,。這通常讓患者和醫(yī)護人員認為這些副作用（如肌痛,、失憶）由他汀類藥物引起，甚至在沒有隨機研究數(shù)據(jù)支持的情況下,。
盡管這種假設可以理解,，但使用觀察性研究數(shù)據(jù)評估主觀不良反應具有固有的偏倚。這種觀念在近期由8名服用他汀后出現(xiàn)肌痛患者組成的“單個患者的隨機對照試驗”得到闡述,，服用他汀后出現(xiàn)肌痛或肌炎的患者隨機接受安慰劑或再次服用同種他汀,，以患者自身為對照，交替服用安慰劑和他汀,。每周使用視覺模擬量表評估疼痛和干擾對生活的影響,。
就單個患者而言，他汀和安慰劑對肌痛評分的影響無明顯區(qū)別,，5例患者重新開始他汀治療,。對于如失憶等其它潛在的副作用，這種試驗設計有助于闡述他汀類藥物對個體患者的真正影響,。
權(quán)衡利弊
近期的美國膽固醇治療指南有可能使他汀治療的成人增加1300萬,。
新指南的證據(jù)基于多項大型隨機對照試驗和meta分析，這些證據(jù)顯示服用他汀可持續(xù)明顯地降低絕大部分人群的心血管事件和全因死亡率,。CTT研究中,，在不考慮基線LDL-C水平和全部心血管風險的情況下，LDL-C每降低1.0mmol/L,，他汀使用患者的相對風險下降了21%,。
因此，基于上述研究數(shù)據(jù)和本文對他汀類藥物非心血管作用的回顧,，對于大部分患者,，他汀類藥物的益處遠大于害處。
未來的研究
對個體化心血管風險評估的再次強調(diào)促進了患者和醫(yī)生在他汀利弊方面基于證據(jù)的討論,。
下一步研究應專注于基因和臨床標志物,，以識別出現(xiàn)他汀相關(guān)的特定不良反應的高危人群，特別是對肌病和糖尿病高危人群的鑒別,。他汀相關(guān)糖尿病的臨床意義仍須更多的研究數(shù)據(jù),，出現(xiàn)他汀相關(guān)的糖尿病患者的心血管風險是否也會增加，是否與其它糖尿病患者相似，或服用他汀是否會降低這種風險,，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)仍然不能回答這些問題,。
停止他汀治療是否可以逆轉(zhuǎn)這部分人群的糖尿病或任何有關(guān)的風險，現(xiàn)在仍然未知,?？紤]到在談論他汀治療時強壯的患者經(jīng)常心不在焉，臨床醫(yī)師可通過說明他汀治療的風險進一步通知談話,?；蛟S這可以基于臨床表現(xiàn)，使用和華法林治療相關(guān)出血風險評估相似的方法,。
早期的他汀試驗缺少對糖尿病,、認知功能和勃起功能障礙的評估，直到最近才引起人們的關(guān)注,。未來的臨床研究應考慮將這些影響作為預先設定的結(jié)局并進行系統(tǒng)的評估結(jié)和裁決,。
近期他汀對敗血癥和呼吸機相關(guān)肺炎的的影響也引起了人們的關(guān)注。毋庸置疑,，其它與他汀相關(guān)的影響還會出現(xiàn),，特別是越來越多的成人需要接受他汀治療,。來自專業(yè)學會的指南和藥物信息標簽的建議應科學地權(quán)衡利弊,，使用臨床試驗和注冊研究的數(shù)據(jù)闡述與他汀使用相關(guān)事件的發(fā)生頻率。
新型療法
對他汀不耐受患者或接受他汀治療后LDL-C仍然持續(xù)升高的患者,，人們對研發(fā)阻斷膽固醇途徑其他作用點的新型藥物有強烈的研究興趣,。蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/可馨—9絲氨酸蛋白酶基因（PSCK9）的無意義突變可增加血清LDL的清除，使LDL-C平均降低28%,，冠心病降低47%,。
根據(jù)這些研究數(shù)據(jù)，PSCK-9抑制劑（AMG145）在160名他汀不耐受患者中進了一項II期隨機對照試驗,。服用AMG145和依擇麥布患者的LDL-C降低了41-63%,，而服用依擇麥布的患者降低了15%（P<0.001）。III期試驗的結(jié)果計劃于2014年發(fā)布,。在納入指南之前,，新藥物不僅要能夠降低LDL-C，還需要較低硬臨床終點,。
結(jié)語
本文主要回顧了高等級證據(jù)的隨機對照研究和系統(tǒng)回顧,。基于此,，隨機對照研究顯示他汀類藥物可輕度增加嚴重肌病的發(fā)病,，但不會明顯增加肌痛的風險。肌肉毒性經(jīng)常出現(xiàn)在高劑量他?。ㄐ练ニ?0mg,，不推薦使用）或同時服用與他汀相互作用的藥物（如貝特類藥物吉非羅齊）的情況下,。
他汀類藥物確實可增加糖尿病的發(fā)病。盡管這種風險局限在預先有糖尿病風險的患者中,，JUPITER試驗中,，他汀類藥物使患者確診為糖尿病的時間僅提前了平均5周的時間。
meta分析和隨機試驗顯示他汀類藥物可降低造影劑腎病和胰腺炎的發(fā)病,。他汀類藥物與認知,、勃起功能障礙、慢性阻塞性肺疾病和白內(nèi)障的關(guān)系仍須進一步的研究,。
閱讀更多相關(guān)資訊,，請關(guān)注“丁香園心血管時間”。
