血栓形成可導(dǎo)致多種嚴(yán)重甚至致命的心血管疾病，抗栓治療即對血小板功能和凝血通路進行調(diào)節(jié),，在心血管治療中至關(guān)重要,。抗栓治療一般包括抗血小板和抗凝,，其中抗凝比抗血小板更為復(fù)雜,，更加難以掌握。掌握抗凝療法并選擇正確,、及時,、合適、有效的抗凝策略,，是每個心血管醫(yī)生的必備技能,！
今天，我們就來聊一聊抗凝療法,。
1. 能夠影響華法林作用的藥物和食物有哪些,？
注：證據(jù)等級序號越靠前，可信度越高,。
食物：主要是富含 VitK 的食物會影響華法林的抗凝作用,，富含 VitK 的食物有：酸奶酪、蛋黃,、大豆油,、魚肝油、動物內(nèi)臟,、海藻類,、綠葉蔬菜。綠葉蔬菜以菠菜,、韭菜,、油菜較高，大白菜,、芹菜莖,、蘿卜、菜花,、黃瓜,、獼猴桃、青豌豆,、卷心菜,、生菜、西柚汁等也有影響,。
2. 應(yīng)用華法林的患者,，抗凝強度為多少？如何監(jiān)測患者的 INR,？
華法林的抗凝強度監(jiān)測推薦使用 INR,，一般抗凝強度為 INR 2-3，但在機械瓣膜,、聯(lián)用抗血小板藥等情況時需要適當(dāng)調(diào)整,。
INR 的監(jiān)測一般有兩種情況，主要根據(jù)起始劑量來決定：
（1）采取起始劑量為 10 mg,、5 mg 維持的方法：（注：國人通常不適合這種方法,，特別是體重較輕者）,，給藥后第二天便需開始監(jiān)測，INR 不足 1.5,，繼續(xù)應(yīng)用大于 5 mg 的華法林,，INR 大于 1.5，則 5 mg 維持,；第一周內(nèi)基本需要每天監(jiān)測,。達(dá)到目標(biāo)值后，每周監(jiān)測 2-3 次,，共 1-2 周,；以后至少每月監(jiān)測 1 次。
（2）采取起始劑量為 5 mg,、2.5 mg 左右維持的方法（國內(nèi)最常應(yīng)用）：該法一般在 3 天之后才會達(dá)到 INR 2.0,，故第一周可從第三天開始監(jiān)測 INR（可每天或每隔一天），達(dá)到目標(biāo)值后的監(jiān)測同上,。
特別提醒：
華法林有進口（規(guī)格為 3 mg）和國產(chǎn)（2.5 mg）,。進口的工藝很好，每片的劑量很恒定,，監(jiān)測起來很容易,。而國產(chǎn)的，不同產(chǎn)家,、同一產(chǎn)家但不同批號,，甚至同一盒中的不同板，劑量都不恒定,，所以,，在患者換下一板、換下一盒或其他產(chǎn)家的,，需增加監(jiān)測頻度,。
3. 抗凝治療的禁忌證是什么呢？
（1）有出血疾病或出血傾向者：如腦出血,、出血性腦梗死,、活動性潰瘍病、活動性肺結(jié)核等,。
（2）外科手術(shù)后：如腦,、骨科手術(shù)后 7-10 天以內(nèi)。
（3）妊娠,、分娩及產(chǎn)后,。華法林禁用于哺乳期、妊娠早期及后期。
（4）嚴(yán)重肝,、腎,、心臟功能不全。
（5）惡病質(zhì),、惡性高血壓,。
（6）其他：嚴(yán)重創(chuàng)傷,、血管瘤,、嚴(yán)重感染、藥物過敏者,。因條件限制不能做凝血時間及凝血酶原時間檢測者,。
4. 抗凝治療的適應(yīng)證有哪些？
預(yù)防性抗凝：
（1）心血管系統(tǒng)手術(shù)：體外循環(huán),、心臟直視手術(shù),、動脈修補、血管吻合及搭橋術(shù)等,。
（2）顯微外科：斷肢,、斷指再植。
（3）其他：人工腎血透,、心臟導(dǎo)管檢查,、腦血管導(dǎo)管造影檢查等。
治療性抗凝：
（1）急性重要器官的動,、靜脈血栓形成,。
（2）急性栓塞性動脈炎、血栓性靜脈炎,。
（3）急性肺栓塞,、急性冠脈綜合征。
（4）急性腦血管疾?。禾貏e是腦栓塞,、進展性卒中及暫短性腦缺血發(fā)作等。
（5）彌散性血管內(nèi)凝血,，急進性腎小球腎炎,。
（6）高凝狀態(tài)。
（7）腦部大動脈狹窄或潰瘍,，腦靜脈或靜脈竇血栓形成,。
（8）房撲/房顫、晚期 COPD,。
5. 心血管系統(tǒng)血栓形成的三個條件是什么,，為什么？
（1）血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷
心血管內(nèi)皮的損傷，是血栓形成的最重要和最常見的原因,。心血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷引起血栓形成,，多見于風(fēng)濕性和細(xì)菌性心內(nèi)膜炎病變的瓣膜上、心肌梗死區(qū)的心內(nèi)膜以及嚴(yán)重動脈粥樣硬化斑塊潰瘍,、創(chuàng)傷性或炎癥性的血管損傷部位,。
（2）血流狀態(tài)的改變
血流狀態(tài)改變主要是血流減慢和血流產(chǎn)生漩渦等改變，有利于血栓形成,。
靜脈血栓比動脈發(fā)生血栓多 4 倍,，而靜脈血栓常發(fā)生于心力衰竭、久病臥床或靜脈曲張患者的靜脈內(nèi),。靜脈內(nèi)有靜脈瓣,，血流緩慢，且有漩渦,。靜脈血栓形成常以瓣膜囊為起始點。
靜脈不似動脈那樣隨心搏動而舒張,，其血流有時甚至可出現(xiàn)短暫的停滯,；靜脈壁較薄，容易受壓,；血流通過毛細(xì)血管到靜脈后,，血液的粘性也會有所增加等因素都有利于血栓形成。
而心臟和動脈內(nèi)的血流快,，不易形成血栓,，但在二尖瓣狹窄時的左心房、動脈瘤內(nèi)或血管分支處血流緩慢及出現(xiàn)渦流時,，則易并發(fā)血栓形成,。
（3）血液凝固性增加
是指血液中血小板和凝血因子增多，或纖維蛋白溶解系統(tǒng)的活性降低,，導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài),。此狀態(tài)可見于遺傳性和獲得性疾病。在高凝血遺傳性原因中,，最常見為第 V 因子和凝血酶原的基因突變,。
在嚴(yán)重創(chuàng)傷、大面積燒傷,、大手術(shù)后或產(chǎn)后導(dǎo)致大失血時血液濃縮,，血中纖維蛋白原、凝血酶原及其它凝血因子（Ⅻ,、Ⅶ）的含量增多,，以及血中補充大量幼稚的血小板,，其粘性增加，易于發(fā)生粘集形成血栓,。
上述血栓形成的條件往往是同時存在的,，并常以某一條件為主。
而除以上病理學(xué)解釋外,，《心血管病理生理學(xué)》第三版所述（李天德,、智光主譯），個人更認(rèn)同,，亦供大家參考,。
（1）心血管系統(tǒng)血栓形成成分的暴露。
（2）血小板凝血系統(tǒng)被激活,。
（3）血液凝血酶原系統(tǒng)的激活,，導(dǎo)致纖維蛋白凝集的形成,。
6. 常用抗凝藥物有哪些,？各自的作用特點是什么？
（1）肝素：主要通過對抗凝血酶 Ⅲ 發(fā)揮作用,，分子量較大,，不透過胎盤，對胎兒無影響,；可為魚精蛋白所中和,，最大缺點除了出血外，可誘導(dǎo)血小板減少,。
（2）低分子肝素：為普通肝素解聚后產(chǎn)生的片段,，主要通過高抗Ⅹa/低抗Ⅱa 發(fā)揮作用；應(yīng)用時不須監(jiān)測 APTT,，不被魚精蛋白所中和,，不透過胎盤，對胎兒無影響,，并發(fā)癥較普通肝素少見,。
（3）華法林：為維生素 K 拮抗劑，半衰期很長,，起效慢,，眾多疾病、藥物和食物可影響其作用,，須動態(tài)監(jiān)測 INR,；能透過胎盤。
7. 房顫患者抗凝治療的藥物選擇以什么作為依據(jù),？常用的藥物有哪些,？
房顫患者抗凝治療的藥物選擇主要以發(fā)生卒中危險因素分層及出血風(fēng)險作為依據(jù),。常用的藥物有普通肝素、低分子肝素及華法林,。
華法林主要用于長期的抗凝治療,。而普通肝素、低分子肝素一般作為其急性情況下的簡化抗凝,，如急診電復(fù)律,。
8. 如何對房顫患者血栓栓塞進行危險分層及抗凝治療？
房顫血栓栓塞危險分層主要有兩種：
一是將危險因素分為低危,、中危和高危,。
（1）低危：女性、年齡＜74 歲,、冠心病,、甲亢。
（2）中危：年齡 ≥ 75 歲,、高血壓,、心衰、LVEF ≤ 35%,、糖尿病,。
（3）高危：既往腦卒中、TIA 或血栓栓塞史,，二尖瓣狹窄,，人工瓣膜。
任何高危因素或一項以上中危因素均需華法林抗凝,，一項中危因素者可用華法林或阿司匹林,。
二是 CHADS2 積分系統(tǒng)，可參考《心血管病診療指南解讀 第 3 版》,。
9. 對華法林治療有禁忌證或不接受該治療的患者,，如何選擇更好地替代方案？
華法林的缺點大家是知道的,，尋找其替代方案也是研究的熱點,。
（1）阿司匹林+氯吡格雷：雖 06 年的 ACTIVE-W 研究結(jié)果認(rèn)為兩藥療效不如華法林，09 年的 ACTIVE-A 雙盲對照研究提示兩藥預(yù)防腦卒中的療效為華法林的 75% 左右,，也不失為不錯的替代方案,。
（2）其他口服抗凝劑：如達(dá)比加群酯，09 年 RE-LY 研究發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯比華法林似乎有更大的優(yōu)勢,。還有 Betrixaban 等,。(目前國內(nèi)尚未上市)。
10. 房撲與房顫的抗凝建議有何區(qū)別,？
06 年美國房顫指南認(rèn)為房撲與房顫的抗凝建議相同（證據(jù) C）,，也主要根據(jù)房顫的危險分層給予治療,。
11. 「前三后四」指的是什么？為什么這樣規(guī)定,？
「前三后四」指的是房顫復(fù)律前至少華法林抗凝 3 周,，復(fù)律后繼續(xù)抗凝 4 周。因為長時間的房顫使轉(zhuǎn)復(fù)后心房肌或左心耳仍處于頓抑狀態(tài),，約 1 個月左右才能完全恢復(fù)機械收縮功能,，血栓在在此期間形成，在機械功能恢復(fù)后血栓脫落,。
而復(fù)律前有效的抗凝可以使心房內(nèi)新鮮血栓消失,；而未能溶掉的附壁血栓逐漸機化而牢固地附著于心房壁，這個過程估計約需 2 周時間,；這樣在心房收縮恢復(fù)后不易碎裂或脫落引起栓塞,。
12. 妊娠合并房顫如何進行抗凝？
（1）對于所有妊娠合并房顫患者,，建議整個妊娠期間注意預(yù)防血栓栓塞,；應(yīng)根據(jù)妊娠階段選擇治療（Ⅰ類）。
（2）對于合并有血栓栓塞危險因素的患者,，在妊娠的頭 3 個月和最后一個月可考慮應(yīng)用肝素,，APPT 達(dá)對照值 1.5-2 倍（Ⅱb 類）。在妊娠的頭 3 個月和最后一個月可考慮應(yīng)用低分子肝素（Ⅱb 類 C）,。
（3）對于合并血栓栓塞高危的患者，在妊娠 4-6 個月建議口服抗凝劑（華法林）（Ⅱb 類 C）,。
參考：《心血管病診療指南解讀. 第 3 版》
13. 房顫合并急性心肌梗死的抗凝選擇,？
（1）在 06 年房顫指南中提到，房顫合并急性心肌梗死,，如無禁忌,，建議應(yīng)用普通肝素連續(xù)靜滴或間歇皮下注射，使 APPT 達(dá)對照值 1.5-2 倍（Ⅰ類 C）,。
（2）07 年美國心梗指南更新中,，只提了一句話：應(yīng)給予肝素（Ⅰ類）
（3）08 年歐洲心梗指南更中，如此講：靜脈給予治劑量的肝素或用低分子肝素（Ⅰ類 C）,。
14. 房顫合并冠心病抗凝治療的方案如何選擇,？
這是一個存在很大爭議的領(lǐng)域，雖然冠心病對房顫來說僅是個低危因素,。就目前而言,，可以選擇的藥物也只是三種：阿司匹林、噻吩吡啶類及華法林,，是一個玩如何組合的問題,。
方案的選擇以危險分層,、出血風(fēng)險以及冠心病本身治療策略為依據(jù)。危險分層見上述,。但是,，冠心病有藥物保守治療及藥物+PCI 之別。
（1）對于 PCI 者,，06 年美國房顫指南建議：
A．冠狀動脈介入治療（PCI）或外科血運重建術(shù)后的房顫患者,，為預(yù)防缺血事件，抗凝同時給予小劑量阿司匹林（每天小于 100 mg）和/或氯吡格雷（每天 75 mg）,，但是這種方法還沒有經(jīng)過嚴(yán)格評估,，可能增加出血風(fēng)險。（C）（為Ⅱb 類）,。
B．進行 PCI 的患者,，需要中斷抗凝治療以預(yù)防外周動脈穿刺部位的出血，但是術(shù)后應(yīng)該盡早恢復(fù)維生素 K 拮抗劑治療,，并將劑量調(diào)整到目標(biāo)范圍,。中斷抗凝治療期間，可臨時應(yīng)用阿司匹林,，但長期維持治療應(yīng)聯(lián)用氯吡格雷（每天 75 mg）和華法林（INR 2.0-3.0）,。
聯(lián)合使用時應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整藥物劑量避免出血危險。（C）此后若無冠脈事件,，可單用華法林（為Ⅱb 類）（注：目前 PCI 指南認(rèn)為氯吡格雷的應(yīng)用 DES 至少 12 個月,，BMS 者至少 1 個月，建議 12 個月）,。
C. 09 年我國 PCI 指南認(rèn)為：華法林和阿司匹林長期合用：
華法林聯(lián)用阿司匹林和（或）氯吡格雷時可增加出血風(fēng)險,，應(yīng)盡量選用 BMS，且術(shù)后應(yīng)密切觀察出血情況（I 類推薦,，證據(jù)水平 B）,。
PCI 后需用華法林、氯吡格雷和阿司匹林時,，建議 INR 應(yīng)控制在 2.0-2.5,，阿司匹林采用低劑量 (75 mg/d），氯毗格雷 75 mg/d（I 類推薦,，證據(jù)水平 C）,。
（2）對于腦卒中低危的房顫合并冠心病患者，可單用阿司匹林或聯(lián)用氯吡格雷,。
（3）三重抗栓方案：顯然,，出血風(fēng)險是最值得顧慮的，特別是老年患者,。目前指南認(rèn)為,，如能接受一定的出血風(fēng)險,，可選擇性選用該方案，其中阿司匹林采用最小劑量（75-81 mg/L）,、氯吡格雷（75 mg/L）,，INR 值 2-2.5。DES 者,，也可前 3-6 個月三重抗栓方案,，之后改為氯吡格雷+華法林。
（4）阿司匹林+華法林方案效果不如氯吡格雷+華法林方案,。
注：個人的選擇：氯吡格雷+阿司匹林或氯吡格雷+華法林,。參考：《心血管病診療指南解讀. 第 3 版》；《心血管熱點薈萃 2010》
