血栓形成可導(dǎo)致多種嚴(yán)重甚至致命的心血管疾病，抗栓治療即對(duì)血小板功能和凝血通路進(jìn)行調(diào)節(jié),，在心血管治療中至關(guān)重要,。抗栓治療一般包括抗血小板和抗凝，其中抗凝比抗血小板更為復(fù)雜,，更加難以掌握,。掌握抗凝療法并選擇正確、及時(shí),、合適,、有效的抗凝策略，是每個(gè)心血管醫(yī)生的必備技能,！
今天,，我們就來(lái)聊一聊抗凝療法。
1. 能夠影響華法林作用的藥物和食物有哪些,？
注：證據(jù)等級(jí)序號(hào)越靠前,，可信度越高。
食物：主要是富含 VitK 的食物會(huì)影響華法林的抗凝作用,，富含 VitK 的食物有：酸奶酪,、蛋黃、大豆油,、魚(yú)肝油,、動(dòng)物內(nèi)臟、海藻類,、綠葉蔬菜,。綠葉蔬菜以菠菜、韭菜,、油菜較高,，大白菜、芹菜莖,、蘿卜,、菜花、黃瓜,、獼猴桃,、青豌豆、卷心菜,、生菜,、西柚汁等也有影響。
2. 應(yīng)用華法林的患者,，抗凝強(qiáng)度為多少,？如何監(jiān)測(cè)患者的 INR？
華法林的抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè)推薦使用 INR,，一般抗凝強(qiáng)度為 INR 2-3，但在機(jī)械瓣膜、聯(lián)用抗血小板藥等情況時(shí)需要適當(dāng)調(diào)整,。
INR 的監(jiān)測(cè)一般有兩種情況,，主要根據(jù)起始劑量來(lái)決定：
（1）采取起始劑量為 10 mg、5 mg 維持的方法：（注：國(guó)人通常不適合這種方法,，特別是體重較輕者）,，給藥后第二天便需開(kāi)始監(jiān)測(cè)，INR 不足 1.5,，繼續(xù)應(yīng)用大于 5 mg 的華法林,，INR 大于 1.5，則 5 mg 維持,；第一周內(nèi)基本需要每天監(jiān)測(cè),。達(dá)到目標(biāo)值后，每周監(jiān)測(cè) 2-3 次,，共 1-2 周,；以后至少每月監(jiān)測(cè) 1 次。
（2）采取起始劑量為 5 mg,、2.5 mg 左右維持的方法（國(guó)內(nèi)最常應(yīng)用）：該法一般在 3 天之后才會(huì)達(dá)到 INR 2.0,，故第一周可從第三天開(kāi)始監(jiān)測(cè) INR（可每天或每隔一天），達(dá)到目標(biāo)值后的監(jiān)測(cè)同上,。
特別提醒：
華法林有進(jìn)口（規(guī)格為 3 mg）和國(guó)產(chǎn)（2.5 mg）,。進(jìn)口的工藝很好，每片的劑量很恒定,，監(jiān)測(cè)起來(lái)很容易,。而國(guó)產(chǎn)的，不同產(chǎn)家,、同一產(chǎn)家但不同批號(hào),，甚至同一盒中的不同板，劑量都不恒定,，所以,，在患者換下一板、換下一盒或其他產(chǎn)家的,，需增加監(jiān)測(cè)頻度,。
3. 抗凝治療的禁忌證是什么呢？
（1）有出血疾病或出血傾向者：如腦出血,、出血性腦梗死,、活動(dòng)性潰瘍病、活動(dòng)性肺結(jié)核等,。
（2）外科手術(shù)后：如腦,、骨科手術(shù)后 7-10 天以內(nèi),。
（3）妊娠、分娩及產(chǎn)后,。華法林禁用于哺乳期,、妊娠早期及后期。
（4）嚴(yán)重肝,、腎,、心臟功能不全。
（5）惡病質(zhì),、惡性高血壓,。
（6）其他：嚴(yán)重創(chuàng)傷、血管瘤,、嚴(yán)重感染,、藥物過(guò)敏者。因條件限制不能做凝血時(shí)間及凝血酶原時(shí)間檢測(cè)者,。
4. 抗凝治療的適應(yīng)證有哪些,？
預(yù)防性抗凝：
（1）心血管系統(tǒng)手術(shù)：體外循環(huán)、心臟直視手術(shù),、動(dòng)脈修補(bǔ),、血管吻合及搭橋術(shù)等。
（2）顯微外科：斷肢,、斷指再植,。
（3）其他：人工腎血透、心臟導(dǎo)管檢查,、腦血管導(dǎo)管造影檢查等,。
治療性抗凝：
（1）急性重要器官的動(dòng)、靜脈血栓形成,。
（2）急性栓塞性動(dòng)脈炎,、血栓性靜脈炎。
（3）急性肺栓塞,、急性冠脈綜合征,。
（4）急性腦血管疾病：特別是腦栓塞,、進(jìn)展性卒中及暫短性腦缺血發(fā)作等,。
（5）彌散性血管內(nèi)凝血，急進(jìn)性腎小球腎炎,。
（6）高凝狀態(tài),。
（7）腦部大動(dòng)脈狹窄或潰瘍，腦靜脈或靜脈竇血栓形成,。
（8）房撲/房顫,、晚期 COPD,。
5. 心血管系統(tǒng)血栓形成的三個(gè)條件是什么，為什么,？
（1）血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷
心血管內(nèi)皮的損傷,，是血栓形成的最重要和最常見(jiàn)的原因。心血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷引起血栓形成,，多見(jiàn)于風(fēng)濕性和細(xì)菌性心內(nèi)膜炎病變的瓣膜上、心肌梗死區(qū)的心內(nèi)膜以及嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化斑塊潰瘍,、創(chuàng)傷性或炎癥性的血管損傷部位,。
（2）血流狀態(tài)的改變
血流狀態(tài)改變主要是血流減慢和血流產(chǎn)生漩渦等改變，有利于血栓形成,。
靜脈血栓比動(dòng)脈發(fā)生血栓多 4 倍,，而靜脈血栓常發(fā)生于心力衰竭、久病臥床或靜脈曲張患者的靜脈內(nèi),。靜脈內(nèi)有靜脈瓣,，血流緩慢，且有漩渦,。靜脈血栓形成常以瓣膜囊為起始點(diǎn),。
靜脈不似動(dòng)脈那樣隨心搏動(dòng)而舒張，其血流有時(shí)甚至可出現(xiàn)短暫的停滯,；靜脈壁較薄,，容易受壓；血流通過(guò)毛細(xì)血管到靜脈后,，血液的粘性也會(huì)有所增加等因素都有利于血栓形成,。
而心臟和動(dòng)脈內(nèi)的血流快，不易形成血栓,，但在二尖瓣狹窄時(shí)的左心房,、動(dòng)脈瘤內(nèi)或血管分支處血流緩慢及出現(xiàn)渦流時(shí)，則易并發(fā)血栓形成,。
（3）血液凝固性增加
是指血液中血小板和凝血因子增多,，或纖維蛋白溶解系統(tǒng)的活性降低，導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài),。此狀態(tài)可見(jiàn)于遺傳性和獲得性疾病,。在高凝血遺傳性原因中，最常見(jiàn)為第 V 因子和凝血酶原的基因突變,。
在嚴(yán)重創(chuàng)傷,、大面積燒傷、大手術(shù)后或產(chǎn)后導(dǎo)致大失血時(shí)血液濃縮,，血中纖維蛋白原,、凝血酶原及其它凝血因子（Ⅻ,、Ⅶ）的含量增多，以及血中補(bǔ)充大量幼稚的血小板,，其粘性增加,，易于發(fā)生粘集形成血栓。
上述血栓形成的條件往往是同時(shí)存在的,，并常以某一條件為主,。
而除以上病理學(xué)解釋外，《心血管病理生理學(xué)》第三版所述（李天德,、智光主譯）,，個(gè)人更認(rèn)同，亦供大家參考,。
（1）心血管系統(tǒng)血栓形成成分的暴露,。
（2）血小板凝血系統(tǒng)被激活。
（3）血液凝血酶原系統(tǒng)的激活,，導(dǎo)致纖維蛋白凝集的形成,。
6. 常用抗凝藥物有哪些？各自的作用特點(diǎn)是什么,？
（1）肝素：主要通過(guò)對(duì)抗凝血酶 Ⅲ 發(fā)揮作用,，分子量較大，不透過(guò)胎盤(pán),，對(duì)胎兒無(wú)影響,；可為魚(yú)精蛋白所中和，最大缺點(diǎn)除了出血外,，可誘導(dǎo)血小板減少,。
（2）低分子肝素：為普通肝素解聚后產(chǎn)生的片段，主要通過(guò)高抗Ⅹa/低抗Ⅱa 發(fā)揮作用,；應(yīng)用時(shí)不須監(jiān)測(cè) APTT,，不被魚(yú)精蛋白所中和，不透過(guò)胎盤(pán),，對(duì)胎兒無(wú)影響,，并發(fā)癥較普通肝素少見(jiàn)。
（3）華法林：為維生素 K 拮抗劑,，半衰期很長(zhǎng),，起效慢，眾多疾病,、藥物和食物可影響其作用,，須動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) INR；能透過(guò)胎盤(pán),。
7. 房顫患者抗凝治療的藥物選擇以什么作為依據(jù),？常用的藥物有哪些,？
房顫患者抗凝治療的藥物選擇主要以發(fā)生卒中危險(xiǎn)因素分層及出血風(fēng)險(xiǎn)作為依據(jù)。常用的藥物有普通肝素,、低分子肝素及華法林,。
華法林主要用于長(zhǎng)期的抗凝治療。而普通肝素,、低分子肝素一般作為其急性情況下的簡(jiǎn)化抗凝,，如急診電復(fù)律。
8. 如何對(duì)房顫患者血栓栓塞進(jìn)行危險(xiǎn)分層及抗凝治療,？
房顫血栓栓塞危險(xiǎn)分層主要有兩種：
一是將危險(xiǎn)因素分為低危,、中危和高危。
（1）低危：女性,、年齡＜74 歲、冠心病,、甲亢,。
（2）中危：年齡 ≥ 75 歲、高血壓,、心衰,、LVEF ≤ 35%、糖尿病,。
（3）高危：既往腦卒中,、TIA 或血栓栓塞史，二尖瓣狹窄,，人工瓣膜,。
任何高危因素或一項(xiàng)以上中危因素均需華法林抗凝，一項(xiàng)中危因素者可用華法林或阿司匹林,。
二是 CHADS2 積分系統(tǒng),，可參考《心血管病診療指南解讀 第 3 版》。
9. 對(duì)華法林治療有禁忌證或不接受該治療的患者,，如何選擇更好地替代方案,？
華法林的缺點(diǎn)大家是知道的，尋找其替代方案也是研究的熱點(diǎn),。
（1）阿司匹林+氯吡格雷：雖 06 年的 ACTIVE-W 研究結(jié)果認(rèn)為兩藥療效不如華法林,，09 年的 ACTIVE-A 雙盲對(duì)照研究提示兩藥預(yù)防腦卒中的療效為華法林的 75% 左右，也不失為不錯(cuò)的替代方案,。
（2）其他口服抗凝劑：如達(dá)比加群酯,，09 年 RE-LY 研究發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯比華法林似乎有更大的優(yōu)勢(shì)。還有 Betrixaban 等,。(目前國(guó)內(nèi)尚未上市),。
10. 房撲與房顫的抗凝建議有何區(qū)別,？
06 年美國(guó)房顫指南認(rèn)為房撲與房顫的抗凝建議相同（證據(jù) C），也主要根據(jù)房顫的危險(xiǎn)分層給予治療,。
11. 「前三后四」指的是什么,？為什么這樣規(guī)定？
「前三后四」指的是房顫復(fù)律前至少華法林抗凝 3 周,，復(fù)律后繼續(xù)抗凝 4 周,。因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間的房顫使轉(zhuǎn)復(fù)后心房肌或左心耳仍處于頓抑狀態(tài)，約 1 個(gè)月左右才能完全恢復(fù)機(jī)械收縮功能,，血栓在在此期間形成,，在機(jī)械功能恢復(fù)后血栓脫落。
而復(fù)律前有效的抗凝可以使心房?jī)?nèi)新鮮血栓消失,；而未能溶掉的附壁血栓逐漸機(jī)化而牢固地附著于心房壁,，這個(gè)過(guò)程估計(jì)約需 2 周時(shí)間；這樣在心房收縮恢復(fù)后不易碎裂或脫落引起栓塞,。
12. 妊娠合并房顫如何進(jìn)行抗凝,？
（1）對(duì)于所有妊娠合并房顫患者，建議整個(gè)妊娠期間注意預(yù)防血栓栓塞,；應(yīng)根據(jù)妊娠階段選擇治療（Ⅰ類）,。
（2）對(duì)于合并有血栓栓塞危險(xiǎn)因素的患者，在妊娠的頭 3 個(gè)月和最后一個(gè)月可考慮應(yīng)用肝素,，APPT 達(dá)對(duì)照值 1.5-2 倍（Ⅱb 類）,。在妊娠的頭 3 個(gè)月和最后一個(gè)月可考慮應(yīng)用低分子肝素（Ⅱb 類 C）。
（3）對(duì)于合并血栓栓塞高危的患者,，在妊娠 4-6 個(gè)月建議口服抗凝劑（華法林）（Ⅱb 類 C）,。
參考：《心血管病診療指南解讀. 第 3 版》
13. 房顫合并急性心肌梗死的抗凝選擇？
（1）在 06 年房顫指南中提到,，房顫合并急性心肌梗死,，如無(wú)禁忌，建議應(yīng)用普通肝素連續(xù)靜滴或間歇皮下注射,，使 APPT 達(dá)對(duì)照值 1.5-2 倍（Ⅰ類 C）,。
（2）07 年美國(guó)心梗指南更新中，只提了一句話：應(yīng)給予肝素（Ⅰ類）
（3）08 年歐洲心梗指南更中,，如此講：靜脈給予治劑量的肝素或用低分子肝素（Ⅰ類 C）,。
14. 房顫合并冠心病抗凝治療的方案如何選擇？
這是一個(gè)存在很大爭(zhēng)議的領(lǐng)域,，雖然冠心病對(duì)房顫來(lái)說(shuō)僅是個(gè)低危因素,。就目前而言，可以選擇的藥物也只是三種：阿司匹林、噻吩吡啶類及華法林,，是一個(gè)玩如何組合的問(wèn)題,。
方案的選擇以危險(xiǎn)分層、出血風(fēng)險(xiǎn)以及冠心病本身治療策略為依據(jù),。危險(xiǎn)分層見(jiàn)上述,。但是，冠心病有藥物保守治療及藥物+PCI 之別,。
（1）對(duì)于 PCI 者,，06 年美國(guó)房顫指南建議：
A．冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）或外科血運(yùn)重建術(shù)后的房顫患者，為預(yù)防缺血事件,，抗凝同時(shí)給予小劑量阿司匹林（每天小于 100 mg）和/或氯吡格雷（每天 75 mg）,，但是這種方法還沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格評(píng)估，可能增加出血風(fēng)險(xiǎn),。（C）（為Ⅱb 類）,。
B．進(jìn)行 PCI 的患者，需要中斷抗凝治療以預(yù)防外周動(dòng)脈穿刺部位的出血,，但是術(shù)后應(yīng)該盡早恢復(fù)維生素 K 拮抗劑治療,，并將劑量調(diào)整到目標(biāo)范圍。中斷抗凝治療期間,，可臨時(shí)應(yīng)用阿司匹林，但長(zhǎng)期維持治療應(yīng)聯(lián)用氯吡格雷（每天 75 mg）和華法林（INR 2.0-3.0）,。
聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整藥物劑量避免出血危險(xiǎn),。（C）此后若無(wú)冠脈事件，可單用華法林（為Ⅱb 類）（注：目前 PCI 指南認(rèn)為氯吡格雷的應(yīng)用 DES 至少 12 個(gè)月,，BMS 者至少 1 個(gè)月,，建議 12 個(gè)月）。
C. 09 年我國(guó) PCI 指南認(rèn)為：華法林和阿司匹林長(zhǎng)期合用：
華法林聯(lián)用阿司匹林和（或）氯吡格雷時(shí)可增加出血風(fēng)險(xiǎn),，應(yīng)盡量選用 BMS,，且術(shù)后應(yīng)密切觀察出血情況（I 類推薦，證據(jù)水平 B）,。
PCI 后需用華法林,、氯吡格雷和阿司匹林時(shí)，建議 INR 應(yīng)控制在 2.0-2.5,，阿司匹林采用低劑量 (75 mg/d）,，氯毗格雷 75 mg/d（I 類推薦，證據(jù)水平 C）,。
（2）對(duì)于腦卒中低危的房顫合并冠心病患者,，可單用阿司匹林或聯(lián)用氯吡格雷。
（3）三重抗栓方案：顯然,，出血風(fēng)險(xiǎn)是最值得顧慮的,，特別是老年患者,。目前指南認(rèn)為，如能接受一定的出血風(fēng)險(xiǎn),，可選擇性選用該方案,，其中阿司匹林采用最小劑量（75-81 mg/L）、氯吡格雷（75 mg/L）,，INR 值 2-2.5,。DES 者，也可前 3-6 個(gè)月三重抗栓方案,，之后改為氯吡格雷+華法林,。
（4）阿司匹林+華法林方案效果不如氯吡格雷+華法林方案。
注：個(gè)人的選擇：氯吡格雷+阿司匹林或氯吡格雷+華法林,。參考：《心血管病診療指南解讀. 第 3 版》,；《心血管熱點(diǎn)薈萃 2010》
