華法林是目前國(guó)內(nèi)外最常用的口服抗凝藥，人工瓣膜置換術(shù)后,、房顫,、肺栓塞、深靜脈血栓等疾病患者多需要長(zhǎng)期口服華法林抗凝治療,，以預(yù)防血栓形成,。由于華法林個(gè)體差異較大，影響因素多,，很容易出現(xiàn)抗凝不足及抗凝過(guò)度的情況,。想在臨床中用好華法林,，你需要知道下面這些事兒。

1. 華法林的作用機(jī)制

華法林是目前國(guó)內(nèi)外最常用的口服抗凝藥,，通過(guò)干擾肝臟合成依賴(lài)于維生素 K 的凝血因子Ⅱ,、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ,，從而達(dá)到抑制血液凝固,，預(yù)防血栓形成的目的。華法林是一種間接抗凝藥,，體外無(wú)抗凝作用,，僅在體內(nèi)起效。凝血因子 VII,、IX,、X、II 半衰期分別約 6,、24,、40、60 小時(shí), 因此服用藥物后需 2～3 天開(kāi)始發(fā)揮抗凝作用, 停藥后 3～5 天這些凝血因子濃度恢復(fù)正常, 藥物的抗凝作用才消失,。

2. 華法林的適應(yīng)證

對(duì)于血栓高危疾病如人工瓣膜置換術(shù)后,、房顫、肺栓塞,、深靜脈血栓等疾病,，需要行長(zhǎng)期抗凝治療，預(yù)防血栓形成,。機(jī)械瓣膜置換術(shù)后需要終生服用華法林抗凝,，生物瓣膜和或單獨(dú)的成形環(huán)置入術(shù)后需要進(jìn)行 6 個(gè)月的抗凝治療。

深靜脈血栓和肺栓塞的患者口服華法林可以抑制新的血栓形成,，急性期過(guò)后仍需維持應(yīng)用一段時(shí)間,，以減少血栓的復(fù)發(fā)。房顫患者 CHA2DS2-VASc評(píng)分≧2 分,，需要長(zhǎng)期口服華法林,，降低房顫患者腦卒中發(fā)生率。

3. 服用方法

每天服用一次,，飯前飯后均可,，最好下午或晚上固定同一時(shí)間服用，不可漏服,；

忘記服藥之后 4 小時(shí)內(nèi)請(qǐng)當(dāng)時(shí)補(bǔ)上,，超過(guò) 4 小時(shí)請(qǐng)勿補(bǔ)服，第 2 天繼續(xù)正常用藥，不能因?yàn)橥浄幎诘?2 天加倍用藥,。

如果連續(xù)兩天漏服，需按照重新開(kāi)始服藥處理,。應(yīng)該按醫(yī)生或藥師建議的劑量來(lái)服用,，不能隨便停藥或進(jìn)行劑量調(diào)整；

除了適當(dāng)加大前幾天的劑量外,，最重要的是立刻復(fù)查 INR（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）,，并在其后的幾天內(nèi)每天復(fù)查，直至 INR 達(dá)到適當(dāng)范圍,。

為了方便監(jiān)測(cè),，每次檢測(cè) INR、調(diào)整華法林劑量,、增減藥物時(shí),，請(qǐng)?jiān)谌A法林抗凝記錄表中進(jìn)行記錄。

4. 抗凝治療的管理

華法林的個(gè)體差異較大,，初始口服劑量需要考慮患者的肝功能,、心功能、營(yíng)養(yǎng)狀況,、用藥情況,、出血風(fēng)險(xiǎn)及患者的臨床狀況來(lái)決定。肝功能不全,、營(yíng)養(yǎng)不良,、充血性心衰、高齡,、高出血風(fēng)險(xiǎn)等一般狀況差的患者宜從小劑量開(kāi)始,。

對(duì)于深靜脈血栓或肺動(dòng)脈栓塞的病人，盡管早期 INR 達(dá)標(biāo),，也至少要和低分子肝素重疊使用 5 天,。需要注意的是，口服華法林后早期（24～48 h）查 INR 可能升高,，這是由于 VII 耗竭導(dǎo)致的,，而 II 和 X 因子消耗掉需要更長(zhǎng)的時(shí)間，所以此時(shí)的抗凝并不充分,。

服用華法林必須要注意監(jiān)測(cè) INR? 值,，以保證華法林使用的有效性和安全性?？鼓_(dá)標(biāo),，可以防止血栓形成，抗凝不達(dá)標(biāo)或過(guò)量,，會(huì)引起血栓形成或出血,，甚至卒中,，瓣膜失功等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

對(duì)于?INR 值控制建議范圍：主動(dòng)脈瓣置換 1.5～1.8,，MVR 1.8～2.3,，TVR 2.5～3。

因主動(dòng)脈瓣處血流最快,，不容易形成血栓,，INR 值要求最低，二尖瓣處血流速度次之,，INR 值居中,，三尖瓣處血流最慢，INR 值要求最高,，肺動(dòng)脈栓塞,，INR 控制在 2～3。這個(gè)目標(biāo)值并不是一成不變的,，需要根據(jù)病人的具體情況,，有無(wú)抗凝并發(fā)癥進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

INR 連續(xù)測(cè)得結(jié)果在目標(biāo)范圍之外再開(kāi)始調(diào)劑量,，一次升高或降低不必急于改變劑量,，而應(yīng)尋找 INR 波動(dòng)原因；調(diào)整劑量時(shí),，一般情況下每次增減劑量 1/4 片,，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)；INR 異常升高和出血密切相關(guān),，INR＞3 時(shí)應(yīng)停用華法林,，并進(jìn)行相應(yīng)處理。

5. 抗凝監(jiān)測(cè)

開(kāi)始服用華法林期間,，需每日檢測(cè)凝血酶原時(shí)間 INR,，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥劑量，待 INR?維持在達(dá)標(biāo)后,，可逐步減少檢測(cè)次數(shù),，并將檢測(cè)間隔逐漸延長(zhǎng)至 3 天、1 周,、2 周,，甚至 4 周。如使用華法林期間出現(xiàn)藥物累積過(guò)量或不足,，應(yīng)隨時(shí)對(duì)用藥量進(jìn)行微調(diào),。一般來(lái)說(shuō)，從開(kāi)始使用至達(dá)到良好而穩(wěn)定的凝血狀態(tài)約需 2 周。由于老年患者藥物清除速度減慢,，常合并其他疾病或合并用藥較多,，故應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。具體監(jiān)測(cè)頻率應(yīng)遵醫(yī)囑,。

目前我國(guó)患者的 INR 檢測(cè)主要在醫(yī)院檢驗(yàn)科完成,，需使用靜脈血標(biāo)本，在一定程度上影響了患者的依從性,。INR 即時(shí)檢測(cè)技術(shù)（point-of-care test, POCT），只需一滴指血,，可即時(shí)報(bào)告檢測(cè)結(jié)果,，大大簡(jiǎn)化了抗凝治療的檢測(cè)流程，為 INR 的門(mén)診,、急診快速檢測(cè)以及患者家庭監(jiān)測(cè)提供了便利,。臨床研究顯示，與每月進(jìn)行一次中心實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)相比,，服用華法林的患者應(yīng)用 POCT 進(jìn)行家庭自我監(jiān)測(cè)同樣安全,、有效。

6. 華法林與食物,，藥物相互作用

日常生活中的一些藥物和食物可能會(huì)影響華法林的抗凝效果,。其相互作用主要為以下兩個(gè)機(jī)制：

一是影響細(xì)胞色素 P450 酶，華法林在體內(nèi)的代謝主要是通過(guò)肝臟細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素 P450 酶代謝,，因此能夠抑制細(xì)胞色素 P450 酶活性的藥物均可使華法林的代謝減慢,，半衰期延長(zhǎng)，增強(qiáng)抗凝作用,，反之能誘導(dǎo)細(xì)胞色素 P450 酶活性的藥物,，可減弱華法林的抗凝作用。

二是與血漿蛋白結(jié)合,，華法林與血漿蛋白（主要是白蛋白）的結(jié)合率高達(dá) 98%～99%,，因此，與血漿蛋白結(jié)合率升高的藥物和食物,，可以競(jìng)爭(zhēng)性的抑制華法林與血漿蛋白的結(jié)合,，增強(qiáng)其抗凝作用。

富含維生素 K 的食物菠菜,、花菜,、甘藍(lán)、胡蘿卜,、蛋黃,、豬肝、綠茶等, 均可使華法林抗凝作用下降，不要突然增大或減少一天內(nèi)的攝入量,。豆奶,、海藻等通過(guò)改變?nèi)A法林代謝, 并影響其吸收, 減弱華法林抗凝作用。人參和西洋參等含有人參皂苷, 也可誘導(dǎo)肝臟相關(guān)藥物代謝酶, 增加華法林代謝,，從而減弱華法林的抗凝作用,。

有些食物可增強(qiáng)華法林的抗凝效果。如大蒜與華法林合用可使華法林抗凝作用增強(qiáng),。葡萄柚中含有香豆素類(lèi)化合物,，同時(shí)可抑制肝臟藥物代謝酶的活性,，減少華法林的代謝,，增強(qiáng)華法林抗凝作用,。芒果中含有維生素 A,、C,、B1,、B6 等, 與華法林合用也可增強(qiáng)其抗凝作用,。魚(yú)油可抑制血小板聚集, 降低凝血相關(guān)血栓素和維生素 K 依賴(lài)性凝血因子的水平, 從而增強(qiáng)華法林的抗凝作用,。

雖說(shuō)某些食物可能影響華法林的抗凝效果,，但在日常飲食中不必禁止吃某些食物,，應(yīng)盡量保持維生素 K 攝入量穩(wěn)定，否則會(huì)影響 INR,，進(jìn)而需調(diào)整華法林的用量,。因此，為了維持華法林抗凝療效的穩(wěn)定,，有必要讓患者保持飲食結(jié)構(gòu)的相對(duì)平衡,，服藥期間不要隨意調(diào)換蔬菜的種類(lèi)和數(shù)量，不要刻意的偏食或禁食某種食物,。

臨床上很多藥物都會(huì)影響華法林的抗凝效果,，華法林與藥物的相互作用見(jiàn)表?1。

表 1. 華法林與藥物的相互作用

7. 疾病本身及身體情況對(duì)華法林抗凝效果的影響

某些疾病和身體情況的變化對(duì)華法林的抗凝效果有一定影響,。如長(zhǎng)期腹瀉或嘔吐,、甲狀腺功能亢進(jìn)、長(zhǎng)期發(fā)熱,、肝功能受損,、充血性心衰可增強(qiáng)華法林藥效，甲狀腺功能減退可減弱華法林藥效,。

吸煙與飲酒會(huì)加快華法林的代謝，患者應(yīng)盡量戒煙并避免酗酒,。

8. 華法林的不良反應(yīng)

華法林常見(jiàn)的并發(fā)癥是出血,。華法林目標(biāo)為 INR 2~3 時(shí)嚴(yán)重出血的發(fā)生率為每年 1.40% ~ 3.40%，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為 0.4%~0.8%,。輕微出血癥狀有牙齦出血,、鼻出血、月經(jīng)出血量多,、皮膚出現(xiàn)瘀斑等,，可根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整華法林劑量；嚴(yán)重出血癥狀有血尿,、血便,、咯血、嘔血,、顱內(nèi)出血等,，應(yīng)立即停用華法林，并予以處理,。應(yīng)用華法林后,，若月經(jīng)量明顯增多，可將華法林劑量減少 1/4 片或更多,，經(jīng)期結(jié)束后再恢復(fù)至原來(lái)的劑量,。

9．服用華法林的注意事項(xiàng)

口服抗凝治療不影響正常生活習(xí)慣，可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng),，如散步,、游泳等,。應(yīng)注意安全，避免參加易受傷的活動(dòng)或運(yùn)動(dòng),。

服用華法林期間需要拔牙,、做胃鏡檢查、接受外科手術(shù)等,，應(yīng)該跟經(jīng)治醫(yī)生說(shuō)明您正在服用華法林,，按照醫(yī)生的醫(yī)囑決定是否停藥或者是否需要應(yīng)用其他藥物替代。不同廠(chǎng)家因制劑工藝不同,，華法林溶出度也會(huì)有差異,，所以盡量服用同一廠(chǎng)家的藥品，并在購(gòu)買(mǎi)時(shí)予以注意,；如果更改藥物廠(chǎng)家,，也要多監(jiān)測(cè) INR 值。

10. 服用華法林期間,，需要進(jìn)行有創(chuàng)檢查或者外科手術(shù)怎么辦

臨床經(jīng)常會(huì)遇到長(zhǎng)期服用華法林的患者需要進(jìn)行有創(chuàng)檢查或者外科手術(shù),。此時(shí)，患者繼續(xù)或中斷抗凝治療都有危險(xiǎn),，若非急診手術(shù)，多數(shù)患者一般術(shù)前 5 天停用華法林,，根據(jù)血栓栓塞的危險(xiǎn)程度可采取以下幾種方法（表 2）

表 2. 不同血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)對(duì)措施

若 INR>1.5 但患者需要及早手術(shù),，可予靜脈或肌注維生素 K,，血漿或人凝血酶原復(fù)合物補(bǔ)充凝血因子，使 INR 盡快恢復(fù)正常,。

雖然華法林有很多局限性,，劑量調(diào)整和監(jiān)測(cè)都比較繁瑣，但通過(guò)專(zhuān)業(yè)門(mén)診對(duì)病人隨訪(fǎng)和教育并進(jìn)行系統(tǒng)化管理能夠明顯增強(qiáng)患者的依從性和用藥的安全性,。因此,，建議在有條件的醫(yī)院建立專(zhuān)業(yè)門(mén)診，加強(qiáng)對(duì)長(zhǎng)期服用抗凝治療患者的抗凝管理,。按要求監(jiān)測(cè) INR 是保障患者安全有效抗凝治療的重要措施,。應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行系統(tǒng)的管理,，將患者教育、系統(tǒng) INR 監(jiān)測(cè),、隨訪(fǎng)和與患者良好的溝通融合起來(lái),。

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