華法林是目前國內(nèi)外最常用的口服抗凝藥,人工瓣膜置換術(shù)后,、房顫,、肺栓塞、深靜脈血栓等疾病患者多需要長期口服華法林抗凝治療,,以預(yù)防血栓形成,。由于華法林個(gè)體差異較大,影響因素多,,很容易出現(xiàn)抗凝不足及抗凝過度的情況,。想在臨床中用好華法林,你需要知道下面這些事兒,。
1. 華法林的作用機(jī)制
華法林是目前國內(nèi)外最常用的口服抗凝藥,,通過干擾肝臟合成依賴于維生素 K 的凝血因子Ⅱ、Ⅶ,、Ⅸ和Ⅹ,,從而達(dá)到抑制血液凝固,預(yù)防血栓形成的目的,。華法林是一種間接抗凝藥,,體外無抗凝作用,僅在體內(nèi)起效,。凝血因子 VII,、IX、X,、II 半衰期分別約 6,、24、40,、60 小時(shí), 因此服用藥物后需 2~3 天開始發(fā)揮抗凝作用, 停藥后 3~5 天這些凝血因子濃度恢復(fù)正常, 藥物的抗凝作用才消失,。
2. 華法林的適應(yīng)證
對于血栓高危疾病如人工瓣膜置換術(shù)后、房顫,、肺栓塞,、深靜脈血栓等疾病,需要行長期抗凝治療,,預(yù)防血栓形成,。機(jī)械瓣膜置換術(shù)后需要終生服用華法林抗凝,生物瓣膜和或單獨(dú)的成形環(huán)置入術(shù)后需要進(jìn)行 6 個(gè)月的抗凝治療,。
深靜脈血栓和肺栓塞的患者口服華法林可以抑制新的血栓形成,,急性期過后仍需維持應(yīng)用一段時(shí)間,以減少血栓的復(fù)發(fā),。房顫患者 CHA2DS2-VASc評(píng)分≧2 分,,需要長期口服華法林,降低房顫患者腦卒中發(fā)生率,。
3. 服用方法
每天服用一次,,飯前飯后均可,最好下午或晚上固定同一時(shí)間服用,,不可漏服,;
忘記服藥之后 4 小時(shí)內(nèi)請當(dāng)時(shí)補(bǔ)上,超過 4 小時(shí)請勿補(bǔ)服,,第 2 天繼續(xù)正常用藥,,不能因?yàn)橥浄幎诘?2 天加倍用藥。
如果連續(xù)兩天漏服,,需按照重新開始服藥處理,。應(yīng)該按醫(yī)生或藥師建議的劑量來服用,不能隨便停藥或進(jìn)行劑量調(diào)整,;
除了適當(dāng)加大前幾天的劑量外,,最重要的是立刻復(fù)查 INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值),并在其后的幾天內(nèi)每天復(fù)查,,直至 INR 達(dá)到適當(dāng)范圍,。
為了方便監(jiān)測,,每次檢測 INR、調(diào)整華法林劑量,、增減藥物時(shí),,請?jiān)谌A法林抗凝記錄表中進(jìn)行記錄。
4. 抗凝治療的管理
華法林的個(gè)體差異較大,,初始口服劑量需要考慮患者的肝功能,、心功能、營養(yǎng)狀況,、用藥情況,、出血風(fēng)險(xiǎn)及患者的臨床狀況來決定。肝功能不全,、營養(yǎng)不良,、充血性心衰、高齡,、高出血風(fēng)險(xiǎn)等一般狀況差的患者宜從小劑量開始,。
對于深靜脈血栓或肺動(dòng)脈栓塞的病人,盡管早期 INR 達(dá)標(biāo),,也至少要和低分子肝素重疊使用 5 天,。需要注意的是,口服華法林后早期(24~48 h)查 INR 可能升高,,這是由于 VII 耗竭導(dǎo)致的,,而 II 和 X 因子消耗掉需要更長的時(shí)間,所以此時(shí)的抗凝并不充分,。
服用華法林必須要注意監(jiān)測 INR? 值,,以保證華法林使用的有效性和安全性??鼓_(dá)標(biāo),,可以防止血栓形成,抗凝不達(dá)標(biāo)或過量,,會(huì)引起血栓形成或出血,,甚至卒中,瓣膜失功等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生,。
對于?INR 值控制建議范圍:主動(dòng)脈瓣置換 1.5~1.8,,MVR 1.8~2.3,TVR 2.5~3,。
因主動(dòng)脈瓣處血流最快,,不容易形成血栓,INR 值要求最低,,二尖瓣處血流速度次之,,INR 值居中,,三尖瓣處血流最慢,INR 值要求最高,,肺動(dòng)脈栓塞,,INR 控制在 2~3。這個(gè)目標(biāo)值并不是一成不變的,,需要根據(jù)病人的具體情況,有無抗凝并發(fā)癥進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整,。
INR 連續(xù)測得結(jié)果在目標(biāo)范圍之外再開始調(diào)劑量,,一次升高或降低不必急于改變劑量,而應(yīng)尋找 INR 波動(dòng)原因,;調(diào)整劑量時(shí),,一般情況下每次增減劑量 1/4 片,調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測,;INR 異常升高和出血密切相關(guān),,INR>3 時(shí)應(yīng)停用華法林,并進(jìn)行相應(yīng)處理,。
5. 抗凝監(jiān)測
開始服用華法林期間,,需每日檢測凝血酶原時(shí)間 INR,并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整用藥劑量,,待 INR?維持在達(dá)標(biāo)后,,可逐步減少檢測次數(shù),并將檢測間隔逐漸延長至 3 天,、1 周,、2 周,甚至 4 周,。如使用華法林期間出現(xiàn)藥物累積過量或不足,,應(yīng)隨時(shí)對用藥量進(jìn)行微調(diào)。一般來說,,從開始使用至達(dá)到良好而穩(wěn)定的凝血狀態(tài)約需 2 周,。由于老年患者藥物清除速度減慢,常合并其他疾病或合并用藥較多,,故應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測,。具體監(jiān)測頻率應(yīng)遵醫(yī)囑。
目前我國患者的 INR 檢測主要在醫(yī)院檢驗(yàn)科完成,,需使用靜脈血標(biāo)本,,在一定程度上影響了患者的依從性。INR 即時(shí)檢測技術(shù)(point-of-care test, POCT),,只需一滴指血,,可即時(shí)報(bào)告檢測結(jié)果,,大大簡化了抗凝治療的檢測流程,為 INR 的門診,、急診快速檢測以及患者家庭監(jiān)測提供了便利,。臨床研究顯示,與每月進(jìn)行一次中心實(shí)驗(yàn)室的檢測相比,,服用華法林的患者應(yīng)用 POCT 進(jìn)行家庭自我監(jiān)測同樣安全,、有效。
6. 華法林與食物,,藥物相互作用
日常生活中的一些藥物和食物可能會(huì)影響華法林的抗凝效果,。其相互作用主要為以下兩個(gè)機(jī)制:
一是影響細(xì)胞色素 P450 酶,華法林在體內(nèi)的代謝主要是通過肝臟細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素 P450 酶代謝,,因此能夠抑制細(xì)胞色素 P450 酶活性的藥物均可使華法林的代謝減慢,,半衰期延長,增強(qiáng)抗凝作用,,反之能誘導(dǎo)細(xì)胞色素 P450 酶活性的藥物,,可減弱華法林的抗凝作用。
二是與血漿蛋白結(jié)合,,華法林與血漿蛋白(主要是白蛋白)的結(jié)合率高達(dá) 98%~99%,,因此,與血漿蛋白結(jié)合率升高的藥物和食物,,可以競爭性的抑制華法林與血漿蛋白的結(jié)合,,增強(qiáng)其抗凝作用。
富含維生素 K 的食物菠菜,、花菜,、甘藍(lán)、胡蘿卜,、蛋黃,、豬肝、綠茶等, 均可使華法林抗凝作用下降,,不要突然增大或減少一天內(nèi)的攝入量,。豆奶、海藻等通過改變?nèi)A法林代謝, 并影響其吸收, 減弱華法林抗凝作用,。人參和西洋參等含有人參皂苷, 也可誘導(dǎo)肝臟相關(guān)藥物代謝酶, 增加華法林代謝,,從而減弱華法林的抗凝作用。
有些食物可增強(qiáng)華法林的抗凝效果,。如大蒜與華法林合用可使華法林抗凝作用增強(qiáng),。葡萄柚中含有香豆素類化合物,同時(shí)可抑制肝臟藥物代謝酶的活性,,減少華法林的代謝,,增強(qiáng)華法林抗凝作用,。芒果中含有維生素 A、C,、B1,、B6 等, 與華法林合用也可增強(qiáng)其抗凝作用。魚油可抑制血小板聚集, 降低凝血相關(guān)血栓素和維生素 K 依賴性凝血因子的水平, 從而增強(qiáng)華法林的抗凝作用,。
雖說某些食物可能影響華法林的抗凝效果,,但在日常飲食中不必禁止吃某些食物,應(yīng)盡量保持維生素 K 攝入量穩(wěn)定,,否則會(huì)影響 INR,,進(jìn)而需調(diào)整華法林的用量。因此,,為了維持華法林抗凝療效的穩(wěn)定,,有必要讓患者保持飲食結(jié)構(gòu)的相對平衡,,服藥期間不要隨意調(diào)換蔬菜的種類和數(shù)量,,不要刻意的偏食或禁食某種食物。
臨床上很多藥物都會(huì)影響華法林的抗凝效果,,華法林與藥物的相互作用見表?1,。
表 1. 華法林與藥物的相互作用
增強(qiáng)華法林的作用 | 減弱華法林的作用 | ||
影響維生素 K 的吸收 | 廣譜抗生素,如頭孢哌酮,,頭孢唑林,,紅霉素 | 抑制口服抗凝藥的吸收 | 抑酸藥、輕瀉藥,、灰黃霉素,、利福平、格魯米特(導(dǎo)眠能),、甲丙氨酯(安寧) |
與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物 | 阿司匹林,,磺胺類,羅非昔布 | 競爭有關(guān)酶蛋白 | 維生素 K,、口服避孕藥和雌激素 |
抑制肝臟細(xì)胞色素酶活性的藥物 | 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,,胺碘酮,甲硝唑,,三環(huán)類抗抑郁藥 | ||
增加華法林與受體親和力的藥物 | 甲狀腺素,,苯乙雙胍 | ||
干擾血小板功能的藥物 | 阿司匹林,布洛芬,,吲哚美辛,,氯丙嗪,苯海拉明 |
7. 疾病本身及身體情況對華法林抗凝效果的影響
某些疾病和身體情況的變化對華法林的抗凝效果有一定影響,。如長期腹瀉或嘔吐,、甲狀腺功能亢進(jìn),、長期發(fā)熱、肝功能受損,、充血性心衰可增強(qiáng)華法林藥效,,甲狀腺功能減退可減弱華法林藥效。
吸煙與飲酒會(huì)加快華法林的代謝,,患者應(yīng)盡量戒煙并避免酗酒,。
8. 華法林的不良反應(yīng)
華法林常見的并發(fā)癥是出血。華法林目標(biāo)為 INR 2~3 時(shí)嚴(yán)重出血的發(fā)生率為每年 1.40% ~ 3.40%,,顱內(nèi)出血的發(fā)生率為 0.4%~0.8%,。輕微出血癥狀有牙齦出血、鼻出血,、月經(jīng)出血量多,、皮膚出現(xiàn)瘀斑等,可根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整華法林劑量,;嚴(yán)重出血癥狀有血尿,、血便、咯血,、嘔血,、顱內(nèi)出血等,應(yīng)立即停用華法林,,并予以處理,。應(yīng)用華法林后,若月經(jīng)量明顯增多,,可將華法林劑量減少 1/4 片或更多,,經(jīng)期結(jié)束后再恢復(fù)至原來的劑量。
9.服用華法林的注意事項(xiàng)
口服抗凝治療不影響正常生活習(xí)慣,,可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng),,如散步、游泳等,。應(yīng)注意安全,,避免參加易受傷的活動(dòng)或運(yùn)動(dòng)。
服用華法林期間需要拔牙,、做胃鏡檢查,、接受外科手術(shù)等,應(yīng)該跟經(jīng)治醫(yī)生說明您正在服用華法林,,按照醫(yī)生的醫(yī)囑決定是否停藥或者是否需要應(yīng)用其他藥物替代,。不同廠家因制劑工藝不同,華法林溶出度也會(huì)有差異,所以盡量服用同一廠家的藥品,,并在購買時(shí)予以注意,;如果更改藥物廠家,也要多監(jiān)測 INR 值,。
10. 服用華法林期間,,需要進(jìn)行有創(chuàng)檢查或者外科手術(shù)怎么辦
臨床經(jīng)常會(huì)遇到長期服用華法林的患者需要進(jìn)行有創(chuàng)檢查或者外科手術(shù)。此時(shí),,患者繼續(xù)或中斷抗凝治療都有危險(xiǎn),,若非急診手術(shù),多數(shù)患者一般術(shù)前 5 天停用華法林,,根據(jù)血栓栓塞的危險(xiǎn)程度可采取以下幾種方法(表 2)
表 2. 不同血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)對措施
血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn) | |||
低危 | 中危 | 高危 | |
處理 策略 | 可不采用橋接,,停藥后術(shù)前 ? INR 可恢復(fù)到接近正常范圍(INR<1.5) | 術(shù)前應(yīng)用低劑量 UFH ?5000 U 皮下注射或預(yù)防劑量的 LMWH ? 皮下注射,術(shù)后再開始低劑量 UFH(或 LMWH)與華法林重疊 | 當(dāng) INR 下降時(shí)(術(shù)前 2 日),,開始全劑量 UFH 或 LMWH 治療,。術(shù)前持續(xù)靜脈內(nèi)應(yīng)用 UFH,至術(shù)前 6 小時(shí)停藥,,或皮下注射 UFH 或 LMWH,,術(shù)前 24 小時(shí)停用。 |
若 INR>1.5 但患者需要及早手術(shù),,可予靜脈或肌注維生素 K,,血漿或人凝血酶原復(fù)合物補(bǔ)充凝血因子,,使 INR 盡快恢復(fù)正常,。
雖然華法林有很多局限性,劑量調(diào)整和監(jiān)測都比較繁瑣,,但通過專業(yè)門診對病人隨訪和教育并進(jìn)行系統(tǒng)化管理能夠明顯增強(qiáng)患者的依從性和用藥的安全性,。因此,建議在有條件的醫(yī)院建立專業(yè)門診,,加強(qiáng)對長期服用抗凝治療患者的抗凝管理,。按要求監(jiān)測 INR 是保障患者安全有效抗凝治療的重要措施。應(yīng)該對患者進(jìn)行系統(tǒng)的管理,,將患者教育,、系統(tǒng) INR 監(jiān)測、隨訪和與患者良好的溝通融合起來,。
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