近期,，在心血管時間（dxy_heart_today）上發(fā)布的《心衰與 BNP 臨床 10 問》文章評論區(qū)，有不少讀者留言：BNP 有治療作用,，當(dāng)心衰患者 BNP 相當(dāng)高的時候,，為什么起不到治療效果？
對于這個問題,，我們從以下幾方面進行解釋,。
?體內(nèi) BNP 的產(chǎn)生原理
首先，我們來看下 BNP 在體內(nèi)的產(chǎn)生原理：
利鈉肽（NP）是個大家族,，最初人們發(fā)現(xiàn),，將心房組織喂食大鼠后可增加其尿量，后來 Kangawak 將其分離并命名為心房利鈉肽（ANP）,。隨后日本學(xué)者 Sudoh 在 1988 年從豬腦中分離出一種新的利鈉肽,，并參照分泌部位將其命名為腦利鈉肽（BNP）。但隨后人們發(fā)現(xiàn),，BNP 大量存在于人類心肌組織中,，且主要由心肌細胞分泌。在后續(xù)研究中,，科學(xué)家還成功分離出了 CNP,、DNP 、RNP,、VNP 等,。
和我們熟悉的 BNP 一樣，利鈉肽家族是脊椎動物體內(nèi)用于調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)容量和滲透壓的一大類物質(zhì),。臨床中 BNP 使用最多,，主要存在于心室隔膜顆粒中，其分泌有賴于心室容積擴張和壓力負荷的增加,。當(dāng)心肌細胞收到牽拉刺激后,，首先分泌 pre-proBNP,，隨后形成 proBNP。proBNP 在內(nèi)切酶的作用下裂解為有利鈉,、利尿,、擴血管等生物活性的 BNP 和無生物活性的 NT-proBNP（N 末端 B 型利鈉肽原）。兩者以 1:1 的比例釋放到血液中,。
心衰患者體內(nèi)的 BNP 含量
在這個問題下,，我們需要考慮正常人和心衰患者的 BNP 含量是在怎樣一個數(shù)量級？
1）正常人 BNP 含量
正常人 BNP 含量隨著年齡的增加而升高,，如表1 ,。另外， 女性的正常值往往稍高于男性,。盡管原因尚不明朗,，但可能為老年女性的左心室功能要優(yōu)于同年齡段的男性。腎衰末期（透析前）和將要接受透析的患者 BNP 的含量增高,。這可能由流動壓力超負荷引起,。因為在透析后，BNP 含量顯著下降,，盡管沒下降到正常水平,。?
表1 不同年齡BNP平均含量表
注：P<0.001;（資料存檔 FDA，Biosite?Diagnostics? 圣地亞哥,，CA）
2）心衰與 BNP?
心衰時 BNP 水平升高,，與慢性心力衰竭紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能分級相關(guān)?；旧?，心功能不全越嚴(yán)重，BNP 水平越高,。紐約心功能分級（NHY）心衰Ⅰ級平均 BNP 水平是 152±16?pg/ml；Ⅱ級是 332±25?pg/ml,；Ⅲ級是 590±31?pg/ml,；Ⅳ級是 960±34?pg/ml。
急性心力衰竭患者 NT-proBNP ＞5000 pg/ml 提示短期死亡率較高,，NT-proBNP ＞1000 pg/ml 提示長期死亡率較高,。在任何一個給出的分級標(biāo)準(zhǔn)中，女性稍高于男性,。NT-proBNP 和 BNP 臨床應(yīng)用價值相似,，二者都是在心臟受到壓力負荷下釋放的產(chǎn)物，其水平可用來反映心肌功能和損害程度,，與心衰嚴(yán)重程度相關(guān),，是臨床應(yīng)用最多的心衰生物標(biāo)志物,。
相較而言， BNP 的半衰期僅 20 分鐘,，而 NT-proBNP 雖無生物學(xué)活性,，但半衰期長達 60~120 分鐘，且血液中 NT-proBNP 含量約為 BNP 的 16~20 倍,。同時,，NT-proBNP 在個體內(nèi)變異小，幾乎無晝夜變化,；而且在血清與血漿中穩(wěn)定性良好,，室溫下可穩(wěn)定 3 天以上，采血體位對樣本結(jié)果無明顯影響,，且其檢測結(jié)果不受重組 BNP 等藥物干擾,。因此，NT-proBNP 更易于檢測,、更靈敏,，是臨床上更為理想的心衰標(biāo)志物。
國內(nèi)常用診斷分級標(biāo)準(zhǔn)：
治療劑量的重組 BNP
BNP 是在病因誘導(dǎo)下發(fā)生心力衰竭后人體應(yīng)激大量產(chǎn)生的一種補充代償?shù)臋C制,。也就是說,，病理狀態(tài)下，我們用于診斷心衰的自體 BNP 數(shù)值在 1000pg/ml 以上,，已經(jīng)是比較嚴(yán)重的心衰了,，臨床上也能見到 BNP 到達上萬的，那么現(xiàn)在我們來看下治療劑量的重組 BNP,。
基因重組人腦鈉肽（rhBNP）這種人工復(fù)制體,，結(jié)構(gòu)上完全等同于內(nèi)源性的 BNP。首先在美國研制成功并已成為新一代靜脈注射用治療 CHF 的藥物,。目前,，在開發(fā) rhBNP 治療心衰過程中，已進行 10 余項臨床試驗,，有數(shù)萬例患者參加,。1999 年 Roger 等，報告了一個大型的隨機,、雙盲,、安慰劑對照的多中心臨床試驗結(jié)果，證實了在綜合療法的基礎(chǔ)上使用 rhBNP 對急性充血性心力衰竭具有可靠的療效,。rhBNP 已于 2001 年 8 月經(jīng)美國 FDA 批準(zhǔn)上市,，成為治療充血性心力衰竭的新藥。???
目前 rh-BNP 應(yīng)用一般分為負荷量期,、劑量調(diào)整期和維持量期,，可與多種血管活性藥物,、強心利尿劑協(xié)同治療心衰。
以國產(chǎn)凍干重組人腦利鈉肽為例,，其規(guī)格為 0.5 mg/支,，推薦的常用劑量首先以 1.5 μg/kg 靜脈沖擊后， 以 0.0075~0.01 μg/kg/min 的速度連續(xù)靜脈滴注,。臨床常采用連續(xù)靜脈滴注 24 小時持續(xù)給藥 3 天至一周的給藥方式,。以維持劑量 0.0075 μg/kg/min 為例，計算 3 天可靜脈輸注重組 BNP 總量約為 1.62×109 pg, 而心衰 IV 級患者診斷標(biāo)準(zhǔn)（以 BNP 為例,，因 NT-BNP 無生物活性）大于 1000pg/ml,，按人體 4000 ml 血液計算，瞬時總量為 4×106 pg,，根本不在同一個數(shù)量級上,。
圖 1 ?rh-BNP 用于治療心衰原理簡圖
而內(nèi)源性 BNP 和外源性 rh-BNP 均為有活性的 BNP，其清除方式和速率相似,，都主要通過 BNP 受體及中性內(nèi)肽酶,，由此可見心衰時自體有活性 BNP 數(shù)量起不到治療作用。
小結(jié)
因此,，我們可以這樣理解,，當(dāng)心衰患者心肌功能損害到一定程度開始，自體 BNP 因為代償機制開始分泌,，試圖減輕癥狀,。但由于心衰誘因沒有解除，如心肌病,，心肌梗死等,，內(nèi)源性 BNP 數(shù)量顯然不足以逆轉(zhuǎn)或者改善心衰，身體進入失代償階段,。
而 rh-BNP 用于治療的原理即在此,，以高內(nèi)源性 BNP 幾個數(shù)量級的量幫助改善失衡狀態(tài)，再聯(lián)合應(yīng)用其他抗心衰藥物,，因此能收到較好的效果,。
