近期,，在心血管時(shí)間（dxy_heart_today）上發(fā)布的《心衰與 BNP 臨床 10 問》文章評論區(qū),，有不少讀者留言：BNP 有治療作用，當(dāng)心衰患者 BNP 相當(dāng)高的時(shí)候,，為什么起不到治療效果,？

對于這個(gè)問題，我們從以下幾方面進(jìn)行解釋,。

?體內(nèi) BNP 的產(chǎn)生原理

首先,，我們來看下 BNP 在體內(nèi)的產(chǎn)生原理：

利鈉肽（NP）是個(gè)大家族，最初人們發(fā)現(xiàn),，將心房組織喂食大鼠后可增加其尿量,，后來 Kangawak 將其分離并命名為心房利鈉肽（ANP）。隨后日本學(xué)者 Sudoh 在 1988 年從豬腦中分離出一種新的利鈉肽,，并參照分泌部位將其命名為腦利鈉肽（BNP）,。但隨后人們發(fā)現(xiàn)，BNP 大量存在于人類心肌組織中,，且主要由心肌細(xì)胞分泌,。在后續(xù)研究中，科學(xué)家還成功分離出了 CNP,、DNP ,、RNP,、VNP 等。

和我們熟悉的 BNP 一樣,，利鈉肽家族是脊椎動(dòng)物體內(nèi)用于調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)容量和滲透壓的一大類物質(zhì),。臨床中 BNP 使用最多，主要存在于心室隔膜顆粒中,，其分泌有賴于心室容積擴(kuò)張和壓力負(fù)荷的增加,。當(dāng)心肌細(xì)胞收到牽拉刺激后，首先分泌 pre-proBNP,，隨后形成 proBNP,。proBNP 在內(nèi)切酶的作用下裂解為有利鈉、利尿,、擴(kuò)血管等生物活性的 BNP 和無生物活性的 NT-proBNP（N 末端 B 型利鈉肽原）,。兩者以 1:1 的比例釋放到血液中。

心衰患者體內(nèi)的 BNP 含量

在這個(gè)問題下,，我們需要考慮正常人和心衰患者的 BNP 含量是在怎樣一個(gè)數(shù)量級,？

1）正常人 BNP 含量

正常人 BNP 含量隨著年齡的增加而升高，如表1 ,。另外,， 女性的正常值往往稍高于男性。盡管原因尚不明朗,，但可能為老年女性的左心室功能要優(yōu)于同年齡段的男性,。腎衰末期（透析前）和將要接受透析的患者 BNP 的含量增高。這可能由流動(dòng)壓力超負(fù)荷引起,。因?yàn)樵谕肝龊?，BNP 含量顯著下降，盡管沒下降到正常水平,。?

表1 不同年齡BNP平均含量表

注：P<0.001;（資料存檔 FDA,，Biosite?Diagnostics? 圣地亞哥，CA）

2）心衰與 BNP?

心衰時(shí) BNP 水平升高,，與慢性心力衰竭紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能分級相關(guān),。基本上,，心功能不全越嚴(yán)重,，BNP 水平越高。紐約心功能分級（NHY）心衰Ⅰ級平均 BNP 水平是 152±16?pg/ml,；Ⅱ級是 332±25?pg/ml,；Ⅲ級是 590±31?pg/ml；Ⅳ級是 960±34?pg/ml,。

急性心力衰竭患者 NT-proBNP ＞5000 pg/ml 提示短期死亡率較高,，NT-proBNP ＞1000 pg/ml 提示長期死亡率較高,。在任何一個(gè)給出的分級標(biāo)準(zhǔn)中，女性稍高于男性,。NT-proBNP 和 BNP 臨床應(yīng)用價(jià)值相似,，二者都是在心臟受到壓力負(fù)荷下釋放的產(chǎn)物，其水平可用來反映心肌功能和損害程度,，與心衰嚴(yán)重程度相關(guān),，是臨床應(yīng)用最多的心衰生物標(biāo)志物。

相較而言,， BNP 的半衰期僅 20 分鐘,，而 NT-proBNP 雖無生物學(xué)活性，但半衰期長達(dá) 60~120 分鐘,，且血液中 NT-proBNP 含量約為 BNP 的 16~20 倍,。同時(shí),，NT-proBNP 在個(gè)體內(nèi)變異小,，幾乎無晝夜變化；而且在血清與血漿中穩(wěn)定性良好,，室溫下可穩(wěn)定 3 天以上,，采血體位對樣本結(jié)果無明顯影響，且其檢測結(jié)果不受重組 BNP 等藥物干擾,。因此,，NT-proBNP 更易于檢測、更靈敏,，是臨床上更為理想的心衰標(biāo)志物,。

國內(nèi)常用診斷分級標(biāo)準(zhǔn)：

治療劑量的重組 BNP

BNP 是在病因誘導(dǎo)下發(fā)生心力衰竭后人體應(yīng)激大量產(chǎn)生的一種補(bǔ)充代償?shù)臋C(jī)制。也就是說,，病理狀態(tài)下,，我們用于診斷心衰的自體 BNP 數(shù)值在 1000pg/ml 以上，已經(jīng)是比較嚴(yán)重的心衰了,，臨床上也能見到 BNP 到達(dá)上萬的,，那么現(xiàn)在我們來看下治療劑量的重組 BNP。

基因重組人腦鈉肽（rhBNP）這種人工復(fù)制體,，結(jié)構(gòu)上完全等同于內(nèi)源性的 BNP,。首先在美國研制成功并已成為新一代靜脈注射用治療 CHF 的藥物。目前,，在開發(fā) rhBNP 治療心衰過程中,，已進(jìn)行 10 余項(xiàng)臨床試驗(yàn)，有數(shù)萬例患者參加,。1999 年 Roger 等,，報(bào)告了一個(gè)大型的隨機(jī),、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果,，證實(shí)了在綜合療法的基礎(chǔ)上使用 rhBNP 對急性充血性心力衰竭具有可靠的療效,。rhBNP 已于 2001 年 8 月經(jīng)美國 FDA 批準(zhǔn)上市，成為治療充血性心力衰竭的新藥,。???

目前 rh-BNP 應(yīng)用一般分為負(fù)荷量期,、劑量調(diào)整期和維持量期，可與多種血管活性藥物,、強(qiáng)心利尿劑協(xié)同治療心衰,。

以國產(chǎn)凍干重組人腦利鈉肽為例，其規(guī)格為 0.5 mg/支,，推薦的常用劑量首先以 1.5 μg/kg 靜脈沖擊后,， 以 0.0075~0.01 μg/kg/min 的速度連續(xù)靜脈滴注。臨床常采用連續(xù)靜脈滴注 24 小時(shí)持續(xù)給藥 3 天至一周的給藥方式,。以維持劑量 0.0075 μg/kg/min 為例,，計(jì)算 3 天可靜脈輸注重組 BNP 總量約為 1.62×109 pg, 而心衰 IV 級患者診斷標(biāo)準(zhǔn)（以 BNP 為例，因 NT-BNP 無生物活性）大于 1000pg/ml,，按人體 4000 ml 血液計(jì)算,，瞬時(shí)總量為 4×106 pg，根本不在同一個(gè)數(shù)量級上,。

圖 1 ?rh-BNP 用于治療心衰原理簡圖

而內(nèi)源性 BNP 和外源性 rh-BNP 均為有活性的 BNP,，其清除方式和速率相似，都主要通過 BNP 受體及中性內(nèi)肽酶,，由此可見心衰時(shí)自體有活性 BNP 數(shù)量起不到治療作用,。

小結(jié)

因此，我們可以這樣理解,，當(dāng)心衰患者心肌功能損害到一定程度開始,，自體 BNP 因?yàn)榇鷥敊C(jī)制開始分泌，試圖減輕癥狀,。但由于心衰誘因沒有解除,，如心肌病，心肌梗死等,，內(nèi)源性 BNP 數(shù)量顯然不足以逆轉(zhuǎn)或者改善心衰,，身體進(jìn)入失代償階段。

而 rh-BNP 用于治療的原理即在此,，以高內(nèi)源性 BNP 幾個(gè)數(shù)量級的量幫助改善失衡狀態(tài),，再聯(lián)合應(yīng)用其他抗心衰藥物，因此能收到較好的效果。