眾所周知,，高脂血癥尤其是高低密度脂蛋白膽固醇酯（LDL-C）血癥的患者,，是動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）的高危人群,，需要給予他汀類藥物治療,，降低 LDL-C 水平，從而降低心血管事件的風險。
當常規(guī)劑量他汀不能使患者 LDL-C 達標時,，我們有兩種選擇：
1. 調高他汀的劑量或采用更加強效的他汀,，即他汀強化治療；
2. 在中等劑量他汀的基礎上聯(lián)合一種非他汀類降脂藥,。
在早些年,，幾乎所有的指南都認為，要強化降脂就要進行強化他汀治療,。但他汀類藥物有一個為人熟知的「6 原則」,，即：他汀劑量翻倍，只能使 LDL-C 再降低 6%,。且隨著他汀劑量的增加,，藥物不良反應發(fā)生率也隨之增高。
近些年來,，隨著一些新型降脂藥物問世并取得了一定的治療效果,，有人提出，他汀與非他汀類降脂藥聯(lián)合治療,，降低 LDL-C 的效果可能要優(yōu)于強化他汀,。
那么，他汀與非他汀聯(lián)合的效果,，是否要優(yōu)于強化他汀呢,？
他汀強化治療能進一步降低心血管事件
1. 強化治療獲益更多：五項試驗的匯總分析
從五項臨床試驗的匯總分析結果顯示，與中等劑量他汀相比,，強效他汀平均可使 LDL-C 再降低 0.5 mmol/L,，并進一步顯著降低心肌梗死、卒中等心血管事件的發(fā)生率,。
圖 1? 五項他汀強化治療的臨床試驗結果
2. 真實世界大數(shù)據(jù)：他汀強度與全因死亡率
美國的一項研究對超過 50 萬例已確診冠心病的患者進行了隨訪,，平均隨訪 492 天，根據(jù)患者出院后他汀使用情況分為 4 個亞組：未用他汀,、小劑量他汀,、中等劑量他汀、強效他?。ㄋ┝扛鶕?jù)美國 2013 年指南確定）,。各組患者的全因死亡率見圖 2：
圖 2? 不同劑量他汀治療組患者死亡率
從上圖可以看出，不同他汀劑量組之間的死亡率均有顯著性差異,，他汀劑量與死亡率之間成明顯負相關,。在大劑量他汀（阿托伐他汀 40～80 mg/d）組中,，又進行了 40 mg/d 與 80 mg/d 的亞組分析,，結果顯示 80 mg/d 組患者的死亡率又顯著低于 40 mg/d 組,。
由此可見，提高他汀治療的劑量和強度,，可以顯著降低心血管事件的全因死亡率,。他汀的強化治療可以帶來顯著的臨床獲益。
他汀與非他汀聯(lián)合不能進一步降低心血管事件
他汀劑量翻倍,，LDL-C 只能降低 6%,。但他汀與非他汀聯(lián)合，可以降低 LDL-C 達 30% 甚至 40%,，那么是否可以獲得更好的治療效果呢,？
恐怕這種想法是錯誤的。
他汀與部分非他汀降脂藥物聯(lián)合,，雖然能顯著降低 LDL-C 水平,，但并不能降低心血管事件的發(fā)生率。需要明確的觀點是,，他汀治療的根本目的,，并非降低 LDL-C，而是降低臨床心血管事件,。降低 LDL-C 只是一種手段，降低事件才是目的,。
1. 代謝綜合征患者動脈硬化血栓形成干預試驗（AIM-HIGH 研究）
煙酸曾是一種被寄予厚望的藥物,，它可以全面改善血脂譜，降低 LDL-C,、甘油三酯,，同時升高 HDL-C。
AMI-HIGH 研究,，將入選的 3414 位患者隨機分為兩組：
對照組：中等劑量他?。?0～80 mg/d）；
實驗組：在中等劑量他?。?0～80 mg/d）基礎上加用煙酸（500～2000 mg/d）,。
平均隨訪 36 個月。結果顯示：與對照組相比,，中等劑量他汀+煙酸治療組患者的 LDL-C 進一步降低了 13.6%（P＜0.001）,，但兩組患者的主要不良心血管事件發(fā)生率并無差異，不良反應發(fā)生率卻有所增加,。
圖 3? AMI-HIGH 研究兩組患者 LDL-C 變化情況
圖 4? AMI-HIGH 研究兩組患者主要終點事件發(fā)生率
有人認為該研究納入的樣本量過少而對試驗結果產生質疑,。
2 個月后，另一項納入了 2 萬多例患者的臨床試驗,，采用同樣的藥物和方法進行試驗,，結果仍然顯示,，中等劑量他汀+煙酸雖然能顯著降低 LDL-C，但并未降低主要心血管不良事件,，反而增加不良事件發(fā)生率,。
2. Evacetrapib 不能降低高危患者心血管事件（ACCELERATE 試驗）
Evacetrapib 是一種膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑,。
ACCELERATE 研究,，納入 12092 例 ASCVD 患者，隨機分為兩組：
實驗組： 中等劑量他汀+Evacetrapib,；
對照組：中等劑量他汀+安慰劑,。
平均隨訪 26 個月。結果顯示：中等劑量他汀+Evacetrapib 組較對照組進一步降低 LDL-C 達 37%,，但主要聯(lián)合終點事件的發(fā)生率并未下降,。
圖 5? ACCELERATE 研究兩組患者 LDL-C 平均變化值
圖 6? ACCELERATE 研究兩組患者主要心血管不良事件累積發(fā)生率
綜上所述，煙酸和 Evacetrapib,，雖然可以在他汀基礎上進一步降低 LDL-C,，但不能降低主要終點事件，不符合臨床治療目標,。
在今年的 ESC 年會上,，另一種 CETP 抑制劑?Anacetrapib 相關的?REVEAL 研究結果公布，并受到了廣泛關注,。該研究結果顯示,，平均隨訪 4.1 年，在常規(guī)劑量他汀的基礎上聯(lián)用 Anacetrapib,，可以使 ASCVD 患者的 HDL-C 增加 104%,，LDL-C 降低40.6%，但是心血管事件絕對風險僅下降 1%,，相對風險下降 9%,。
近日，Anacetrapib 的研發(fā)公司已宣布放棄其上市申請,，CETP 抑制劑的研發(fā)也不會再有投入,。
他汀與某些非他汀聯(lián)合能進一步小幅度降低心血管事件
1. 依折麥布改善預后國際試驗（IMPROVE-IT 試驗）
也有一部分非他汀藥物，與他汀聯(lián)合可以降低終點事件發(fā)生率,，但降低的幅度不如強效他汀,。
依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑，可以減少腸道膽固醇的吸收,，降低 LDL-C 的作用機制與他汀類不同,。
IMPROVE-IT 研究，納入了 18144 例 ACS 后穩(wěn)定性冠心病患者,，隨機分為兩組：
對照組：中等劑量他?。ㄐ练ニ?40 mg/d）,；
實驗組：中等劑量他汀（辛伐他汀 40 mg/d）+依折麥布（10 mg/d）,。
平均隨訪時間 6 年,。結果顯示：與對照組相比，實驗組多降低 LDL-C 20% 以上,，相當于他汀劑量翻了三倍,，但聯(lián)合終點事件發(fā)生率僅降低 6%（P = 0.016）。
圖 7? IMPROVE-IT 研究兩組患者主要終點事件發(fā)生率
2. 普伐他汀或阿托伐他汀評價研究（PROVE-IT）
PROVE-IT 研究,，對中效他?。ㄆ辗ニ。┡c強效他?。ò⑼蟹ニ,。┻M行了比較。研究納入 4162 位 ACS 患者,，平均隨訪 2 年,，結果顯示阿托伐他汀組患者的主要終點事件發(fā)生率較普伐他汀組降低 16%。
可見,，中等劑量他汀+依折麥布的聯(lián)合方案,，雖然能在一定程度上降低患者心血管終點事件發(fā)生率，但降低幅度遠遜于強化他汀,。
日本研究者重復了 IMPROVE-IT 研究（HIJ-PROPER）,，結果顯示中等劑量他汀+依折麥布組的聯(lián)合終點事件發(fā)生率與對照組相比有所下降，但沒有統(tǒng)計學差異（P = 0.152）,。
由此可見，中等劑量他汀+依折麥布,，至少在西方人群中可有效降低終點事件發(fā)生率,，但東方人群中未得到證實。
現(xiàn)在回到文章開頭的問題：他汀與非他汀聯(lián)合的效果,，是否要優(yōu)于強化他汀呢,？更進一步：降低 LDL-C 到一定的水平，是否一定能獲得相應的心血管獲益呢,？
答案顯然是否定的,。
表 1? 他汀強化和他汀聯(lián)合的降脂及臨床療效
總結
1. 中等強度他汀血脂不達標患者，首先考慮強化他汀治療,，顯著減低心血管事件,；
2. 中等強度他汀聯(lián)合非他汀，可用于不耐受強化他汀的患者,。中等強度他汀與某些非他汀藥物聯(lián)合無臨床獲益,，與依折麥布聯(lián)合小幅度降低心血管事件,；
3. 降低 LDL-C 非常重要，如何降低 LDL-C 也很重要,。
（本文根據(jù)上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院心臟科施仲偉教授在 2017 年長城國際心血管病學會議上的講課內容整理）
