眾所周知,，高脂血癥尤其是高低密度脂蛋白膽固醇酯（LDL-C）血癥的患者，是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）的高危人群,，需要給予他汀類(lèi)藥物治療，降低 LDL-C 水平,，從而降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。
當(dāng)常規(guī)劑量他汀不能使患者 LDL-C 達(dá)標(biāo)時(shí),，我們有兩種選擇：
1. 調(diào)高他汀的劑量或采用更加強(qiáng)效的他汀,，即他汀強(qiáng)化治療；
2. 在中等劑量他汀的基礎(chǔ)上聯(lián)合一種非他汀類(lèi)降脂藥。
在早些年,，幾乎所有的指南都認(rèn)為,，要強(qiáng)化降脂就要進(jìn)行強(qiáng)化他汀治療。但他汀類(lèi)藥物有一個(gè)為人熟知的「6 原則」,，即：他汀劑量翻倍,，只能使 LDL-C 再降低 6%。且隨著他汀劑量的增加,，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之增高,。
近些年來(lái)，隨著一些新型降脂藥物問(wèn)世并取得了一定的治療效果,，有人提出,，他汀與非他汀類(lèi)降脂藥聯(lián)合治療，降低 LDL-C 的效果可能要優(yōu)于強(qiáng)化他汀,。
那么,，他汀與非他汀聯(lián)合的效果，是否要優(yōu)于強(qiáng)化他汀呢,？
他汀強(qiáng)化治療能進(jìn)一步降低心血管事件
1. 強(qiáng)化治療獲益更多：五項(xiàng)試驗(yàn)的匯總分析
從五項(xiàng)臨床試驗(yàn)的匯總分析結(jié)果顯示,，與中等劑量他汀相比，強(qiáng)效他汀平均可使 LDL-C 再降低 0.5 mmol/L,，并進(jìn)一步顯著降低心肌梗死,、卒中等心血管事件的發(fā)生率。
圖 1? 五項(xiàng)他汀強(qiáng)化治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果
2. 真實(shí)世界大數(shù)據(jù)：他汀強(qiáng)度與全因死亡率
美國(guó)的一項(xiàng)研究對(duì)超過(guò) 50 萬(wàn)例已確診冠心病的患者進(jìn)行了隨訪(fǎng),，平均隨訪(fǎng) 492 天,，根據(jù)患者出院后他汀使用情況分為 4 個(gè)亞組：未用他汀、小劑量他汀,、中等劑量他汀,、強(qiáng)效他汀（他汀劑量根據(jù)美國(guó) 2013 年指南確定）,。各組患者的全因死亡率見(jiàn)圖 2：
圖 2? 不同劑量他汀治療組患者死亡率
從上圖可以看出,，不同他汀劑量組之間的死亡率均有顯著性差異，他汀劑量與死亡率之間成明顯負(fù)相關(guān),。在大劑量他?。ò⑼蟹ニ?40～80 mg/d）組中，又進(jìn)行了 40 mg/d 與 80 mg/d 的亞組分析,，結(jié)果顯示 80 mg/d 組患者的死亡率又顯著低于 40 mg/d 組,。
由此可見(jiàn)，提高他汀治療的劑量和強(qiáng)度,，可以顯著降低心血管事件的全因死亡率,。他汀的強(qiáng)化治療可以帶來(lái)顯著的臨床獲益,。
他汀與非他汀聯(lián)合不能進(jìn)一步降低心血管事件
他汀劑量翻倍，LDL-C 只能降低 6%,。但他汀與非他汀聯(lián)合,，可以降低 LDL-C 達(dá) 30% 甚至 40%，那么是否可以獲得更好的治療效果呢,？
恐怕這種想法是錯(cuò)誤的,。
他汀與部分非他汀降脂藥物聯(lián)合，雖然能顯著降低 LDL-C 水平,，但并不能降低心血管事件的發(fā)生率,。需要明確的觀點(diǎn)是，他汀治療的根本目的,，并非降低 LDL-C,，而是降低臨床心血管事件。降低 LDL-C 只是一種手段,，降低事件才是目的,。
1. 代謝綜合征患者動(dòng)脈硬化血栓形成干預(yù)試驗(yàn)（AIM-HIGH 研究）
煙酸曾是一種被寄予厚望的藥物，它可以全面改善血脂譜,，降低 LDL-C,、甘油三酯，同時(shí)升高 HDL-C,。
AMI-HIGH 研究,，將入選的 3414 位患者隨機(jī)分為兩組：
對(duì)照組：中等劑量他汀（40～80 mg/d）,；
實(shí)驗(yàn)組：在中等劑量他?。?0～80 mg/d）基礎(chǔ)上加用煙酸（500～2000 mg/d）。
平均隨訪(fǎng) 36 個(gè)月,。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比,，中等劑量他汀+煙酸治療組患者的 LDL-C 進(jìn)一步降低了 13.6%（P＜0.001），但兩組患者的主要不良心血管事件發(fā)生率并無(wú)差異,，不良反應(yīng)發(fā)生率卻有所增加,。
圖 3? AMI-HIGH 研究?jī)山M患者 LDL-C 變化情況
圖 4? AMI-HIGH 研究?jī)山M患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率
有人認(rèn)為該研究納入的樣本量過(guò)少而對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生質(zhì)疑。
2 個(gè)月后,，另一項(xiàng)納入了 2 萬(wàn)多例患者的臨床試驗(yàn),，采用同樣的藥物和方法進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果仍然顯示,，中等劑量他汀+煙酸雖然能顯著降低 LDL-C,，但并未降低主要心血管不良事件，反而增加不良事件發(fā)生率,。
2. Evacetrapib 不能降低高?；颊咝难苁录ˋCCELERATE 試驗(yàn)）
Evacetrapib 是一種膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑,。
ACCELERATE 研究,，納入 12092 例 ASCVD 患者,，隨機(jī)分為兩組：
實(shí)驗(yàn)組： 中等劑量他汀+Evacetrapib；
對(duì)照組：中等劑量他汀+安慰劑,。
平均隨訪(fǎng) 26 個(gè)月,。結(jié)果顯示：中等劑量他汀+Evacetrapib 組較對(duì)照組進(jìn)一步降低 LDL-C 達(dá) 37%，但主要聯(lián)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率并未下降,。
圖 5? ACCELERATE 研究?jī)山M患者 LDL-C 平均變化值
圖 6? ACCELERATE 研究?jī)山M患者主要心血管不良事件累積發(fā)生率
綜上所述,，煙酸和 Evacetrapib，雖然可以在他汀基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低 LDL-C,，但不能降低主要終點(diǎn)事件,，不符合臨床治療目標(biāo)。
在今年的 ESC 年會(huì)上,，另一種 CETP 抑制劑?Anacetrapib 相關(guān)的?REVEAL 研究結(jié)果公布,，并受到了廣泛關(guān)注。該研究結(jié)果顯示,，平均隨訪(fǎng) 4.1 年,，在常規(guī)劑量他汀的基礎(chǔ)上聯(lián)用 Anacetrapib，可以使 ASCVD 患者的 HDL-C 增加 104%,，LDL-C 降低40.6%,，但是心血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)僅下降 1%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降 9%,。
近日,，Anacetrapib 的研發(fā)公司已宣布放棄其上市申請(qǐng)，CETP 抑制劑的研發(fā)也不會(huì)再有投入,。
他汀與某些非他汀聯(lián)合能進(jìn)一步小幅度降低心血管事件
1. 依折麥布改善預(yù)后國(guó)際試驗(yàn)（IMPROVE-IT 試驗(yàn)）
也有一部分非他汀藥物,，與他汀聯(lián)合可以降低終點(diǎn)事件發(fā)生率，但降低的幅度不如強(qiáng)效他汀,。
依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑,，可以減少腸道膽固醇的吸收，降低 LDL-C 的作用機(jī)制與他汀類(lèi)不同,。
IMPROVE-IT 研究,，納入了 18144 例 ACS 后穩(wěn)定性冠心病患者，隨機(jī)分為兩組：
對(duì)照組：中等劑量他?。ㄐ练ニ?40 mg/d）,；
實(shí)驗(yàn)組：中等劑量他汀（辛伐他汀 40 mg/d）+依折麥布（10 mg/d）,。
平均隨訪(fǎng)時(shí)間 6 年,。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比,，實(shí)驗(yàn)組多降低 LDL-C 20% 以上，相當(dāng)于他汀劑量翻了三倍,，但聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率僅降低 6%（P = 0.016）,。
圖 7? IMPROVE-IT 研究?jī)山M患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率
2. 普伐他汀或阿托伐他汀評(píng)價(jià)研究（PROVE-IT）
PROVE-IT 研究，對(duì)中效他?。ㄆ辗ニ,。┡c強(qiáng)效他汀（阿托伐他?。┻M(jìn)行了比較,。研究納入 4162 位 ACS 患者，平均隨訪(fǎng) 2 年,，結(jié)果顯示阿托伐他汀組患者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率較普伐他汀組降低 16%,。
可見(jiàn)，中等劑量他汀+依折麥布的聯(lián)合方案,，雖然能在一定程度上降低患者心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率,，但降低幅度遠(yuǎn)遜于強(qiáng)化他汀。
日本研究者重復(fù)了 IMPROVE-IT 研究（HIJ-PROPER）,，結(jié)果顯示中等劑量他汀+依折麥布組的聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率與對(duì)照組相比有所下降,，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P = 0.152）。
由此可見(jiàn),，中等劑量他汀+依折麥布,，至少在西方人群中可有效降低終點(diǎn)事件發(fā)生率，但東方人群中未得到證實(shí),。
現(xiàn)在回到文章開(kāi)頭的問(wèn)題：他汀與非他汀聯(lián)合的效果,，是否要優(yōu)于強(qiáng)化他汀呢？更進(jìn)一步：降低 LDL-C 到一定的水平,，是否一定能獲得相應(yīng)的心血管獲益呢,？
答案顯然是否定的。
表 1? 他汀強(qiáng)化和他汀聯(lián)合的降脂及臨床療效
總結(jié)
1. 中等強(qiáng)度他汀血脂不達(dá)標(biāo)患者,，首先考慮強(qiáng)化他汀治療,，顯著減低心血管事件；
2. 中等強(qiáng)度他汀聯(lián)合非他汀,，可用于不耐受強(qiáng)化他汀的患者,。中等強(qiáng)度他汀與某些非他汀藥物聯(lián)合無(wú)臨床獲益，與依折麥布聯(lián)合小幅度降低心血管事件,；
3. 降低 LDL-C 非常重要,，如何降低 LDL-C 也很重要。
（本文根據(jù)上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院心臟科施仲偉教授在 2017 年長(zhǎng)城國(guó)際心血管病學(xué)會(huì)議上的講課內(nèi)容整理）
