美國加利福尼亞州千橡城,，日前– 安進(jìn)公司宣布，歐洲藥品管理局 (EMA) 人用藥品委員會(huì) (CHMP) 對(duì)于在 Repatha?（依洛尤單抗）產(chǎn)品標(biāo)簽中增加一項(xiàng)新適應(yīng)癥持肯定意見,，即 Repatha 可用于已有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（心肌梗死、腦卒中或外周動(dòng)脈疾?。┑某扇嘶颊撸ㄟ^降低 LDL-C 水平從而降低心血管風(fēng)險(xiǎn),。該產(chǎn)品標(biāo)簽的更新,，基于 Repatha 心血管結(jié)局研究 (FOURIER) 的陽性結(jié)果。標(biāo)簽中同時(shí)包括了在他汀類藥物最大耐受治療的基礎(chǔ)上,，可額外降低和預(yù)防心梗,、腦卒中和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的數(shù)據(jù)。

依洛尤單抗的心血管結(jié)局研究顯示：在平均 26 個(gè)月的隨訪期間，接受依洛尤單抗和他汀類治療的患者與接受安慰劑和他汀類治療的患者相比,，心梗發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低 27%,，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低 21%，冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)風(fēng)險(xiǎn)降低 22%,。

公司研發(fā)執(zhí)行副總裁肖恩 哈珀醫(yī)學(xué)博士稱：「我們歡迎 CHMP 在歐洲產(chǎn)品標(biāo)簽中增加這項(xiàng)新的適應(yīng)癥,，認(rèn)可了依洛尤單抗在成人心血管疾病患者中，預(yù)防發(fā)生影響生活的事件（例如心梗和腦卒中）的作用,?！雇瑫r(shí)，肖恩 哈珀博士還指出：「目前,，美國的產(chǎn)品標(biāo)簽已包括了 FOURIER 研究的數(shù)據(jù),，預(yù)計(jì)在接下來的數(shù)月內(nèi)，將對(duì)歐洲產(chǎn)品標(biāo)簽進(jìn)行更新,。我們將繼續(xù)在全球范圍內(nèi)與各支付方合作來確保較高風(fēng)險(xiǎn)的患者能獲得這一治療,。此外，我們也重視并支持包括臨床醫(yī)師,、倡導(dǎo)者和支付方在內(nèi)的各利益相關(guān)方的努力,，共同為需要 PCSK9 抑制劑治療的患者減少獲取藥物的障礙，使更多的患者能夠負(fù)擔(dān)得起這種治療,?！?/p>

目前，有權(quán)批準(zhǔn)歐盟藥品的歐洲委員會(huì) (EC) 將審核 CHMP 的肯定性意見,。如果獲得批準(zhǔn),，Repatha 在歐洲的集中上市授權(quán)將包括這一新適應(yīng)癥。作為歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū) (EEA) 成員的挪威,、冰島和列支敦士登將根據(jù) EC 的決議來采取相應(yīng)的決定,。

2017 年 12 月 1 日，美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 在對(duì)安進(jìn)公司遞交的補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)進(jìn)行優(yōu)先審核后,，批準(zhǔn)了依洛尤單抗的一項(xiàng)新適應(yīng)癥,，即依洛尤單抗可用于已有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病成人患者來預(yù)防心肌梗死、腦卒中和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建,。依洛尤單抗是第一個(gè)獲批此類適應(yīng)癥的 PCSK9 抑制劑,。

依洛尤單抗心血管結(jié)局研究（FOURIER）：主要研究結(jié)果

依洛尤單抗心血管結(jié)局研究（FOURIER）在 27564 例患者中開展，研究結(jié)果表明在優(yōu)化的他汀治療基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗,，可使由關(guān)鍵次要復(fù)合終點(diǎn)（至首次心臟病發(fā)作,、腦卒中或心血管死亡的時(shí)間）所反映的主要心血管不良事件（MACE）顯著降低 20%（p<0.001）。研究還發(fā)現(xiàn)主要復(fù)合終點(diǎn)（包括因不穩(wěn)定型心絞痛住院,、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建,、心肌梗死,、腦卒中或心血管死亡）的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低 15%（p<0.001）。

主要和關(guān)鍵次要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)降低幅度均隨著時(shí)間推移而增大,，最早在 6 個(gè)月時(shí)即開始出現(xiàn)穩(wěn)健的獲益,，直至 2.2 年（研究中位隨訪時(shí)間）獲益不斷增加,。

依洛尤單抗能使已有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低 27%（名義 p<0.001）、腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降 21%（名義 p = 0.01）以及冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)下降 22%（名義 p<0.001）1,。這一結(jié)果與其他強(qiáng)效降低 LDL-C 的研究結(jié)果保持一致,，本研究未觀察到對(duì)心血管死亡率的影響。同樣地,，也未觀察到對(duì)因不穩(wěn)定型心絞痛而住院的影響,。2-6

本研究的依洛尤單抗安全性數(shù)據(jù)與另兩項(xiàng)針對(duì)原發(fā)性高脂血癥患者（包括雜合子型家族性高膽固醇癥，HeFH）的對(duì)照研究（12 周及 52 周）的安全性數(shù)據(jù)基本一致,。

依洛尤單抗心血管結(jié)局研究（FOURIER）的研究設(shè)計(jì)

FOURIER（Further Cardiovascular?OUTcomes?Research with PCSK9?Inhibition in Subjects with?Elevated?Risk）是一項(xiàng)在多個(gè)國家開展的隨機(jī),、雙盲、安慰劑對(duì)照的 3 期臨床研究,，旨在評(píng)價(jià) Repatha 聯(lián)合高強(qiáng)度或中等強(qiáng)度他汀治療與安慰劑聯(lián)合他汀治療相比是否能夠進(jìn)一步減少心血管事件,。MACE 復(fù)合終點(diǎn)（硬終點(diǎn)）為本研究關(guān)鍵次要終點(diǎn)（至心血管死亡、心肌梗死或腦卒中的時(shí)間）,。擴(kuò)展 MACE 復(fù)合終點(diǎn)為本研究主要終點(diǎn)（至心血管死亡,、心肌梗死、腦卒中或因不穩(wěn)定型心絞痛住院或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的時(shí)間）,。

本研究由全球范圍內(nèi)超過 1300 個(gè)研究中心共同參與完成,。篩選合格的高脂血癥（LDL-C ≥ 70 mg/dL 或非高密度脂蛋白膽固醇 [非 HDL-C] ≥ 100 mg/dL）且已有心血管疾病患者被隨機(jī)分配接受 Repatha 皮下給藥，140 mg 每?jī)芍芤淮位?420 mg 每月一次,，同時(shí)聯(lián)合高強(qiáng)度或中等強(qiáng)度的有效劑量他?。换虬参縿┢は伦⑸?，每?jī)芍芤淮位蛎吭乱淮?，同時(shí)聯(lián)合高強(qiáng)度或中等強(qiáng)度他汀。方案中規(guī)定的他汀治療至少為每天 20 mg 阿托伐他汀或等效藥物,，并建議在允許的情況下使用至少 40 mg 阿托伐他汀或等效藥物,。本研究為事件驅(qū)動(dòng)型，研究持續(xù)直至至少 1630 例患者出現(xiàn)關(guān)鍵次要終點(diǎn),。

Repatha?(依洛尤單抗) 是一種人單克隆免疫球蛋白 G2 (IgG2),，針對(duì)人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 kexin 9 型 (PCSK9)。Repatha 與 PCSK9 結(jié)合,，抑制循環(huán) PCSK9 與低密度脂蛋白（LDL）受體（LDLR）的結(jié)合,，從而阻止 PSCK9 介導(dǎo)的 LDLR 降解,，使得 LDLR 可重新循環(huán)回至肝細(xì)胞表面,。通過抑制 PCSK9 與 LDLR 的結(jié)合,，Repatha 增加了能夠清除血液中的 LDL 的 LDLR 的數(shù)量，從而降低 LDL-C 水平,。7

Repatha 已在超過 60 個(gè)國家和地區(qū)獲批,，包括美國、日本,、加拿大以及歐盟所有 28 個(gè)成員國,。在其他國家的申請(qǐng)目前正在進(jìn)行中。

關(guān)于Repatha?（evolocumab依洛尤單抗）

Repatha?(依洛尤單抗) 是一種人單克隆免疫球蛋白G2 (IgG2),，針對(duì)人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素kexin 9型 (PCSK9),。Repatha與PCSK9結(jié)合，抑制循環(huán)PCSK9與低密度脂蛋白（LDL）受體（LDLR）的結(jié)合,，從而阻止PSCK9介導(dǎo)的LDLR降解,，使得LDLR可重新循環(huán)回至肝細(xì)胞表面。通過抑制PCSK9與LDLR的結(jié)合,，Repatha增加了能夠清除血液中的LDL的LDLR的數(shù)量,，從而降低LDL-C水平。7

Repatha已在超過60個(gè)國家和地區(qū)獲批,，包括美國、日本,、加拿大以及歐盟所有28個(gè)成員國,。在其他國家的申請(qǐng)目前正在進(jìn)行中,。

參考文獻(xiàn)

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al, for the FOURIER Steering Committee and Investigators.?N Engl J Med. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. 2017;376:1713-22.

2. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

3.?LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.

4.?ederson TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.

5.?Search Collaborative Group. Lancet 2010;376:1658–69.

6.?Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015;372:2387-2397.

7.?Repatha? U.S. Prescribing Information. Amgen.

8.?World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs) fact sheet.
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/. Accessed October 30, 2017.