規(guī)范整合推動(dòng)臨床研究發(fā)展
療效評(píng)價(jià)是醫(yī)生決定病人是否繼續(xù)治療或研究者決定研究項(xiàng)目是否值得繼續(xù)進(jìn)行的重要依據(jù),。雖然循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)終點(diǎn)指標(biāo)的重要性，但替代終點(diǎn)指標(biāo)仍是腫瘤臨床或研究中作出決策最常用的依據(jù),。通過對(duì)終點(diǎn)/替代終點(diǎn)指標(biāo)的檢測(cè)并予以臨床驗(yàn)證,，逐步形成了目前我們大量使用的各種標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)的使用提高了臨床工作的規(guī)范化,，也推動(dòng)了臨床研究的發(fā)展,，增進(jìn)了學(xué)術(shù)交流。
療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展過程,，可以概括為由無序進(jìn)入規(guī)范,，由規(guī)范整合為標(biāo)準(zhǔn)，再由標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為指南,。
針對(duì)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究距今已有52年歷史,。1960年美國(guó)國(guó)家癌癥中心的Zubrod等人首次提出了癌癥化療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的概念和方法，之后確定了以二維測(cè)量法計(jì)算腫瘤面積,。通過對(duì)比患者治療前后腫瘤面積和臨床表現(xiàn)變化,，作為判斷有無療效依據(jù)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
直到1976年,，有人對(duì)此種測(cè)量方法的準(zhǔn)確性產(chǎn)生了質(zhì)疑,。為此，世界衛(wèi)生組織聯(lián)合其他一些組織的腫瘤專家,，于1979年制定出大家所熟知的WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),。然而，不同研究者對(duì)于可測(cè)量病灶和可評(píng)價(jià)病灶的療效評(píng)價(jià)有不同的解釋,，對(duì)于判斷為疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)記錄的最小病灶大小及病灶數(shù)目也有不同的規(guī)定,。這顯然會(huì)降低臨床試驗(yàn)結(jié)果的可比性,，從而影響結(jié)論的可靠性,。
臨床實(shí)踐迫切需要更為準(zhǔn)確的測(cè)量方法，以減少或避免人為誤差,。1966年有人曾提出一維測(cè)量法,，即通過對(duì)比治療前后腫瘤最大徑變化的量判斷療效,。直到1999年該方法才受到重視，從而誕生了新的實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),。
外科治療胃癌也體現(xiàn)了規(guī)范進(jìn)而整合的過程,。根據(jù)其時(shí)代特點(diǎn)，大致可分為6個(gè)階段：
1.探索階段（1881～1930年）：切除率僅為20%,，而直接死亡率卻高達(dá)50%,。
2.隨意治療階段（1930～1940年）：出現(xiàn)了以切除病變?yōu)橹鞯母鞣N手術(shù)方式。
3.擴(kuò)大切除階段（1940～1960年）：如何徹底清掃胃周淋巴結(jié)是這個(gè)階段的主要問題,。
4.規(guī)范階段（1960～1980年)：胃癌手術(shù)進(jìn)入以清掃淋巴結(jié)為中心的規(guī)范化手術(shù)應(yīng)用及推廣階段,。
5.合理階段（1980～1990年）：縮小手術(shù)的理念在臨床推廣，并在此基礎(chǔ)上發(fā)展出了內(nèi)鏡下黏膜切除及腹腔鏡下胃切除等微創(chuàng)技術(shù),。
6.個(gè)體化階段（1990年至今）：在一系列大型臨床研究結(jié)論的基礎(chǔ)上,，以手術(shù)為主的綜合治療、個(gè)體化治療逐步在臨床應(yīng)用并推廣,。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)加速臨床理念更新
隨著以分子生物學(xué)為代表的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)的一系列突飛猛進(jìn)的發(fā)展,，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)越來越相互割裂。隨之,，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域大量頂尖科學(xué)家與臨床領(lǐng)域成績(jī)卓著的臨床學(xué)家,，在各自的研究軌道上并肩前進(jìn)，分別取得了輝煌的成績(jī),，卻彼此間缺乏共同語(yǔ)言,，溝通交流逐漸減少?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間形成了一條鴻溝,，有人把這條鴻溝稱為“死亡谷”。
然而,，人類健康并沒有從醫(yī)學(xué)進(jìn)步中獲得最大的收益,。數(shù)據(jù)顯示，從1971年至今,，美國(guó)用于腫瘤預(yù)防方面的研究經(jīng)費(fèi)達(dá)2000多億美元,，發(fā)表了156萬(wàn)篇與腫瘤相關(guān)的研究論文，但并沒有從根本上提高腫瘤防治效果,。另一方面,，腫瘤治療費(fèi)用卻逐年攀升。
只有打破基礎(chǔ)與臨床之間的固有屏障,，才能將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床上治療癌癥的新技術(shù),、新方法，使癌癥研究獲得實(shí)實(shí)在在的成效。在這樣的背景下,，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)運(yùn)而生,。但是，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)帶給我們的并不只是新型的藥物和藥物研發(fā)模式的轉(zhuǎn)變,，而是推動(dòng)醫(yī)學(xué)理念向基于分子分型的個(gè)體化治療轉(zhuǎn)變,。
例如，ToGA試驗(yàn)真正體現(xiàn)了胃癌靶向藥物的優(yōu)化選擇,，同時(shí)也開創(chuàng)了胃癌個(gè)體化靶向治療新時(shí)代,。以此指導(dǎo)臨床實(shí)踐，要求晚期胃癌患者在確診時(shí)應(yīng)接受HER-2檢測(cè),，對(duì)HER-2表達(dá)陽(yáng)性的患者,，曲妥珠單抗將成為其最佳治療選擇。但在全球胃癌患者中,，HER-2陽(yáng)性率不足1/4,，我國(guó)患者與此類似。即使檢測(cè)出HER-2陽(yáng)性,，仍有近半數(shù)對(duì)曲妥珠單抗療效不佳,，所以HER-2能否成為曲妥珠單抗療效預(yù)測(cè)的唯一標(biāo)志物尚待研究。
臨床研究促進(jìn)健康體系完善
近年來有學(xué)者強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)還有新的內(nèi)涵,，即“將研究結(jié)果,、結(jié)論應(yīng)用到日常臨床及健康保健工作中”?；菁芭R床被稱為T1,，惠及大眾健康則被稱為T2。
T1型研究多涉及分子生物學(xué),、基因技術(shù)及其他基礎(chǔ)醫(yī)學(xué),，需要有較強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)室研究基礎(chǔ)，同時(shí)結(jié)合較多相關(guān)邊緣學(xué)科的技術(shù)支持,。T2型研究的“實(shí)驗(yàn)室”卻是社會(huì)和宣傳機(jī)構(gòu),，通過醫(yī)學(xué)科學(xué)的普及將T1的成果應(yīng)用到每個(gè)個(gè)體之中，例如將研究成果轉(zhuǎn)化為衛(wèi)生政策,，完善衛(wèi)生健康體系,，從而獲得更好的預(yù)防。事實(shí)證明,，許多已經(jīng)在臨床上得到應(yīng)用的好的方法和結(jié)果并沒有得到充分的利用,。因此，廣義的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念應(yīng)包括T1和T2型研究,。
目前世界各國(guó)對(duì)T1的研究投入了較多的人力和物力,，而對(duì)于T2的研究還不夠重視,。來自美國(guó)的資料顯示，美國(guó)NIH 2002年的研究預(yù)算有41％用于對(duì)應(yīng)用型研究（T1）的支持,，而其中對(duì)于醫(yī)療健康研究（T2）的支持率卻僅為3.1％,。當(dāng)然,，基礎(chǔ)和臨床研究新發(fā)現(xiàn)和臨床需求是創(chuàng)新的源泉,。因此需要建立一支同心同德的產(chǎn)學(xué)研團(tuán)隊(duì)，加上政府政策的積極配合,，才能有效促使產(chǎn)學(xué)研有機(jī)結(jié)合,，實(shí)現(xiàn)自主創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)化和最終的臨床應(yīng)用,，更好地體現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵和本質(zhì),。
從整個(gè)人類社會(huì)發(fā)展的角度來說，T2的作用要大于T1,。因此轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)可進(jìn)一步劃分為三個(gè)層次：一是將實(shí)驗(yàn)室,、臨床研究成果用于提高疾病防治效果；二是將研究成果用于做出預(yù)防,、保健決策,；三是將實(shí)驗(yàn)與臨床研究作為制定衛(wèi)生法規(guī)的依據(jù)。
腫瘤是一種系統(tǒng)性和全身性疾病,，必須對(duì)多個(gè)細(xì)胞傳導(dǎo)通路進(jìn)行較全面的阻斷才能取得好的效果,。找出準(zhǔn)確分子標(biāo)志物進(jìn)行藥物選擇的同時(shí)還要考慮到患者的免疫狀態(tài)、心理狀態(tài),、內(nèi)分泌等機(jī)體因素,，因此不能說有了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)這個(gè)橋梁，就能夠順利地“從河這岸到河對(duì)岸”,。在世界各國(guó)都給予高度重視的背景下,，我們必須遵循實(shí)踐—認(rèn)識(shí)、再實(shí)踐—再認(rèn)識(shí)的規(guī)律,，由認(rèn)識(shí)逐漸走向規(guī)范,，并進(jìn)一步進(jìn)行整合，強(qiáng)化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)意識(shí),，加強(qiáng)學(xué)科建設(shè),，最終征服惡性腫瘤。
療效評(píng)價(jià)是醫(yī)生決定病人是否繼續(xù)治療或研究者決定研究項(xiàng)目是否值得繼續(xù)進(jìn)行的重要依據(jù),。雖然循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)終點(diǎn)指標(biāo)的重要性，但替代終點(diǎn)指標(biāo)仍是腫瘤臨床或研究中作出決策最常用的依據(jù),。通過對(duì)終點(diǎn)/替代終點(diǎn)指標(biāo)的檢測(cè)并予以臨床驗(yàn)證,，逐步形成了目前我們大量使用的各種標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)的使用提高了臨床工作的規(guī)范化,，也推動(dòng)了臨床研究的發(fā)展,，增進(jìn)了學(xué)術(shù)交流。
療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展過程,，可以概括為由無序進(jìn)入規(guī)范,，由規(guī)范整合為標(biāo)準(zhǔn)，再由標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為指南,。
針對(duì)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究距今已有52年歷史,。1960年美國(guó)國(guó)家癌癥中心的Zubrod等人首次提出了癌癥化療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的概念和方法，之后確定了以二維測(cè)量法計(jì)算腫瘤面積,。通過對(duì)比患者治療前后腫瘤面積和臨床表現(xiàn)變化,，作為判斷有無療效依據(jù)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
直到1976年,，有人對(duì)此種測(cè)量方法的準(zhǔn)確性產(chǎn)生了質(zhì)疑,。為此，世界衛(wèi)生組織聯(lián)合其他一些組織的腫瘤專家,，于1979年制定出大家所熟知的WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),。然而，不同研究者對(duì)于可測(cè)量病灶和可評(píng)價(jià)病灶的療效評(píng)價(jià)有不同的解釋,，對(duì)于判斷為疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)記錄的最小病灶大小及病灶數(shù)目也有不同的規(guī)定,。這顯然會(huì)降低臨床試驗(yàn)結(jié)果的可比性,，從而影響結(jié)論的可靠性,。
臨床實(shí)踐迫切需要更為準(zhǔn)確的測(cè)量方法，以減少或避免人為誤差,。1966年有人曾提出一維測(cè)量法,，即通過對(duì)比治療前后腫瘤最大徑變化的量判斷療效,。直到1999年該方法才受到重視，從而誕生了新的實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),。
外科治療胃癌也體現(xiàn)了規(guī)范進(jìn)而整合的過程,。根據(jù)其時(shí)代特點(diǎn)，大致可分為6個(gè)階段：
1.探索階段（1881～1930年）：切除率僅為20%,，而直接死亡率卻高達(dá)50%,。
2.隨意治療階段（1930～1940年）：出現(xiàn)了以切除病變?yōu)橹鞯母鞣N手術(shù)方式。
3.擴(kuò)大切除階段（1940～1960年）：如何徹底清掃胃周淋巴結(jié)是這個(gè)階段的主要問題,。
4.規(guī)范階段（1960～1980年)：胃癌手術(shù)進(jìn)入以清掃淋巴結(jié)為中心的規(guī)范化手術(shù)應(yīng)用及推廣階段,。
5.合理階段（1980～1990年）：縮小手術(shù)的理念在臨床推廣，并在此基礎(chǔ)上發(fā)展出了內(nèi)鏡下黏膜切除及腹腔鏡下胃切除等微創(chuàng)技術(shù),。
6.個(gè)體化階段（1990年至今）：在一系列大型臨床研究結(jié)論的基礎(chǔ)上,，以手術(shù)為主的綜合治療、個(gè)體化治療逐步在臨床應(yīng)用并推廣,。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)加速臨床理念更新
隨著以分子生物學(xué)為代表的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)的一系列突飛猛進(jìn)的發(fā)展,，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)越來越相互割裂。隨之,，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域大量頂尖科學(xué)家與臨床領(lǐng)域成績(jī)卓著的臨床學(xué)家,，在各自的研究軌道上并肩前進(jìn)，分別取得了輝煌的成績(jī),，卻彼此間缺乏共同語(yǔ)言,，溝通交流逐漸減少?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間形成了一條鴻溝,，有人把這條鴻溝稱為“死亡谷”。
然而,，人類健康并沒有從醫(yī)學(xué)進(jìn)步中獲得最大的收益,。數(shù)據(jù)顯示，從1971年至今,，美國(guó)用于腫瘤預(yù)防方面的研究經(jīng)費(fèi)達(dá)2000多億美元,，發(fā)表了156萬(wàn)篇與腫瘤相關(guān)的研究論文，但并沒有從根本上提高腫瘤防治效果,。另一方面,，腫瘤治療費(fèi)用卻逐年攀升。
只有打破基礎(chǔ)與臨床之間的固有屏障,，才能將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床上治療癌癥的新技術(shù),、新方法，使癌癥研究獲得實(shí)實(shí)在在的成效。在這樣的背景下,，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)運(yùn)而生,。但是，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)帶給我們的并不只是新型的藥物和藥物研發(fā)模式的轉(zhuǎn)變,，而是推動(dòng)醫(yī)學(xué)理念向基于分子分型的個(gè)體化治療轉(zhuǎn)變,。
例如，ToGA試驗(yàn)真正體現(xiàn)了胃癌靶向藥物的優(yōu)化選擇,，同時(shí)也開創(chuàng)了胃癌個(gè)體化靶向治療新時(shí)代,。以此指導(dǎo)臨床實(shí)踐，要求晚期胃癌患者在確診時(shí)應(yīng)接受HER-2檢測(cè),，對(duì)HER-2表達(dá)陽(yáng)性的患者,，曲妥珠單抗將成為其最佳治療選擇。但在全球胃癌患者中,，HER-2陽(yáng)性率不足1/4,，我國(guó)患者與此類似。即使檢測(cè)出HER-2陽(yáng)性,，仍有近半數(shù)對(duì)曲妥珠單抗療效不佳,，所以HER-2能否成為曲妥珠單抗療效預(yù)測(cè)的唯一標(biāo)志物尚待研究。
臨床研究促進(jìn)健康體系完善
近年來有學(xué)者強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)還有新的內(nèi)涵,，即“將研究結(jié)果,、結(jié)論應(yīng)用到日常臨床及健康保健工作中”?；菁芭R床被稱為T1,，惠及大眾健康則被稱為T2。
T1型研究多涉及分子生物學(xué),、基因技術(shù)及其他基礎(chǔ)醫(yī)學(xué),，需要有較強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)室研究基礎(chǔ)，同時(shí)結(jié)合較多相關(guān)邊緣學(xué)科的技術(shù)支持,。T2型研究的“實(shí)驗(yàn)室”卻是社會(huì)和宣傳機(jī)構(gòu),，通過醫(yī)學(xué)科學(xué)的普及將T1的成果應(yīng)用到每個(gè)個(gè)體之中，例如將研究成果轉(zhuǎn)化為衛(wèi)生政策,，完善衛(wèi)生健康體系,，從而獲得更好的預(yù)防。事實(shí)證明,，許多已經(jīng)在臨床上得到應(yīng)用的好的方法和結(jié)果并沒有得到充分的利用,。因此，廣義的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念應(yīng)包括T1和T2型研究,。
目前世界各國(guó)對(duì)T1的研究投入了較多的人力和物力,，而對(duì)于T2的研究還不夠重視,。來自美國(guó)的資料顯示，美國(guó)NIH 2002年的研究預(yù)算有41％用于對(duì)應(yīng)用型研究（T1）的支持,，而其中對(duì)于醫(yī)療健康研究（T2）的支持率卻僅為3.1％,。當(dāng)然,，基礎(chǔ)和臨床研究新發(fā)現(xiàn)和臨床需求是創(chuàng)新的源泉,。因此需要建立一支同心同德的產(chǎn)學(xué)研團(tuán)隊(duì)，加上政府政策的積極配合,，才能有效促使產(chǎn)學(xué)研有機(jī)結(jié)合,，實(shí)現(xiàn)自主創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)化和最終的臨床應(yīng)用,，更好地體現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵和本質(zhì),。
從整個(gè)人類社會(huì)發(fā)展的角度來說，T2的作用要大于T1,。因此轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)可進(jìn)一步劃分為三個(gè)層次：一是將實(shí)驗(yàn)室,、臨床研究成果用于提高疾病防治效果；二是將研究成果用于做出預(yù)防,、保健決策,；三是將實(shí)驗(yàn)與臨床研究作為制定衛(wèi)生法規(guī)的依據(jù)。
腫瘤是一種系統(tǒng)性和全身性疾病,，必須對(duì)多個(gè)細(xì)胞傳導(dǎo)通路進(jìn)行較全面的阻斷才能取得好的效果,。找出準(zhǔn)確分子標(biāo)志物進(jìn)行藥物選擇的同時(shí)還要考慮到患者的免疫狀態(tài)、心理狀態(tài),、內(nèi)分泌等機(jī)體因素,，因此不能說有了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)這個(gè)橋梁，就能夠順利地“從河這岸到河對(duì)岸”,。在世界各國(guó)都給予高度重視的背景下,，我們必須遵循實(shí)踐—認(rèn)識(shí)、再實(shí)踐—再認(rèn)識(shí)的規(guī)律,，由認(rèn)識(shí)逐漸走向規(guī)范,，并進(jìn)一步進(jìn)行整合，強(qiáng)化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)意識(shí),，加強(qiáng)學(xué)科建設(shè),，最終征服惡性腫瘤。
