缺血性心臟病是一類嚴重威脅人類健康的疾患。當吃藥沒用,、介入無法改善癥狀,、搭橋也沒有機會時，或許可以嘗試一種新的方法——基因治療,。
心肌不同于骨骼肌等其他肌肉,，一旦因缺血發(fā)生心肌梗死就難以再生，即使有限再生,，功能也會大打折扣,，很容易造成心力衰竭。
我院心臟科楊志健教授帶領(lǐng)研究團隊一直致力于缺血性心臟病治療方法的研究,，嘗試利用多種血管生長因子誘導(dǎo)缺血心肌血管新生并改善心臟功能,。
臨床應(yīng)用 初步嘗試獲成功
2010年7月，楊志健教授在廣州參加學(xué)術(shù)會議時,，來自廣西桂林的一位醫(yī)師找到了楊教授并帶來了一位患者的病歷資料,。該患者是退休的公安干警，2005年發(fā)生下壁心肌梗死,，進行了兩次心臟搭橋手術(shù),，但冠狀動脈造影仍然顯示出現(xiàn)常規(guī)治療手段無法處理的血管病變，而且心功能只有正常人的1/3左右,，日常生活質(zhì)量很差,，步行超過100米就會出現(xiàn)明顯的胸悶氣喘。
經(jīng)過診斷,，楊志健教授認為患者的病情符合缺血性心臟病基因治療的入選標準,。于是，在2010年12月,，患者躺著由家屬一路護送到南京來就診,。經(jīng)過詳細評估后，研究團隊為他進行了經(jīng)皮心肌內(nèi)注射腺病毒－肝細胞生長因子（Ad-HGF）治療,。在院內(nèi)觀察期間,，沒有嚴重的副反應(yīng)，一周后患者安全返回廣西家中,。術(shù)后1個月,，患者的癥狀得到明顯緩解,，不僅正常生活不再有明顯的限制，還經(jīng)常能和朋友聚會,。再次到南京來復(fù)查時,，患者是一個人乘坐飛機來的。術(shù)后半年的持續(xù)隨訪結(jié)果也顯示患者的心臟功能狀況有顯著而持續(xù)的改善,。
這位患者的成功治療給研究團隊帶來了巨大的鼓舞,，目前處于臨床試驗階段，Ad-HGF治療已經(jīng)做了9例,，超過80%的患者治療顯示是積極有效的,。
“冠心病小豬” 重拾健康心臟
其實，早在幾年前,，研究團隊就已在“冠心病小豬”身上進行了動物研究,。按照實驗要求，他們選擇24頭小型豬,，分為實驗組和對照組,。實驗先給這些豬結(jié)扎冠狀動脈前降支。這樣豬就患上了冠心病,，走幾步路就會供血不足,，氣喘起來。
實驗者將Ad-HGF因子注射到豬結(jié)扎的冠狀動脈前降支供血的心肌,，也就是梗死處的心肌,，在對照組的結(jié)扎處注射生理鹽水。然后讓小豬們繼續(xù)在實驗室里過著尋常豬的生活,。
注射后初期,，兩組豬沒有什么異樣。但是隨著時間的推移,，對照組的豬依然維持了一動就喘的狀態(tài)，而實驗組的豬相對就好很多,。
4個月以后,，經(jīng)過Ad-HGF因子注射治療的豬精神狀態(tài)明顯比對照組好，這些實驗組的豬不喘了,，而對照組的冠心病豬喘得更厲害了,。經(jīng)過放射影像學(xué)、超聲心動圖和梗死區(qū)電位差檢查,，以及對心臟大體標本進行解剖表明,，經(jīng)新型心肌內(nèi)注射器移植Ad-HGF因子具有較好的安全性和治療有效性。
治療“功臣” 肝細胞生長因子
治療性血管新生又稱分子搭橋術(shù)或生物搭橋術(shù),，是采取一定的措施促進缺血區(qū)血管新生,，形成和開放新的側(cè)支循環(huán)通路,，完成心肌缺血區(qū)域血管的自我搭橋，從而改善心肌缺血,。目前治療性血管新生的方法主要包括蛋白治療,、細胞治療和基因治療等。因蛋白治療和細胞治療目前仍存在諸如需要持續(xù)注射,，全身應(yīng)用效果有限,，細胞來源的種類與保障、細胞移植數(shù)量與倫理學(xué)等問題,，一時還難以實際運用于臨床,。因此，基因治療成為促血管新生的另一選擇,。
基因治療是把編碼有促血管新生因子或血管新生調(diào)控因子的基因通過載體轉(zhuǎn)染到宿主細胞,，從而有效地促進缺血組織的新生血管生長和側(cè)支循環(huán)的形成。
在十年前就已開展的早期研究中,，該研究團隊發(fā)現(xiàn),，肝細胞生長因子是一種多功能的促血管生長因子，它在體內(nèi)參與并主導(dǎo)促血管生成,、抑制纖維化,、抑制細胞凋亡和抗炎等病理生理學(xué)過程。肝細胞生長因子可以減少急性心肌梗死過程中心肌細胞的壞死,，血漿肝細胞生長因子水平升高還可以動員骨髓中內(nèi)皮祖細胞進入血液循環(huán),。因此，肝細胞生長因子是治療缺血性心臟病的理想促血管生長因子之一,。
感冒病毒 變身“運載火箭”
找到了理想的促血管生長因子,，接踵而來的難題是如何將其準確送達缺血心肌處以及如何調(diào)控。
通過反復(fù)篩選,，最終專家們發(fā)現(xiàn)感冒病毒具有非常強的穿透力,。為了避免感冒病毒給身體造成傷害，專家們將這些病毒外殼有毒的DNA去掉,，并使病毒仍然保持優(yōu)秀的穿透力和復(fù)制力,。隨后，通過與中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院合作,，研究團隊在改造過的感冒病毒上搭載肝細胞生長因子,，形成了Ad-HGF因子。進一步研究證實,，Ad-HGF因子進入人體或動物體內(nèi)后,，可以使心肌血液灌注和心臟功能得到明顯的改善。
雖然生血管因子基因治療冠心病的成果令人鼓舞,，但未調(diào)控生血管因子在心臟外臟器的過度表達會嚴重影響其治療的安全性,。為此,，楊志健教授等又對基因表達的調(diào)控進行了探索，并最終在基因藥物上設(shè)置了兩個開關(guān),，只有當藥物遇到心肌和缺血缺氧環(huán)境時,，才會啟動藥物特性開始生長血管。這項研究不僅能使新的血管生長,，還可以使凋亡的心肌細胞“復(fù)活”,，對調(diào)控生血管基因在缺血心肌的特異表達，提高生血管基因治療缺血性心臟病安全性方面具有重要意義,。
目前,，肝細胞生長因子治療缺血性心臟病的藥物已獲得國家一類新藥，正開展Ⅱ期臨床研究,。而為這種藥物專門研發(fā)的,、可在微創(chuàng)前提下將藥物注射到壞死心肌的注射器——心內(nèi)膜注射器，也已被國家SFDA批準臨床應(yīng)用,。
心肌不同于骨骼肌等其他肌肉,，一旦因缺血發(fā)生心肌梗死就難以再生，即使有限再生,，功能也會大打折扣,，很容易造成心力衰竭。
我院心臟科楊志健教授帶領(lǐng)研究團隊一直致力于缺血性心臟病治療方法的研究,，嘗試利用多種血管生長因子誘導(dǎo)缺血心肌血管新生并改善心臟功能,。
臨床應(yīng)用 初步嘗試獲成功
2010年7月，楊志健教授在廣州參加學(xué)術(shù)會議時,，來自廣西桂林的一位醫(yī)師找到了楊教授并帶來了一位患者的病歷資料,。該患者是退休的公安干警，2005年發(fā)生下壁心肌梗死,，進行了兩次心臟搭橋手術(shù),，但冠狀動脈造影仍然顯示出現(xiàn)常規(guī)治療手段無法處理的血管病變，而且心功能只有正常人的1/3左右,，日常生活質(zhì)量很差,，步行超過100米就會出現(xiàn)明顯的胸悶氣喘。
經(jīng)過診斷,，楊志健教授認為患者的病情符合缺血性心臟病基因治療的入選標準,。于是，在2010年12月,，患者躺著由家屬一路護送到南京來就診,。經(jīng)過詳細評估后，研究團隊為他進行了經(jīng)皮心肌內(nèi)注射腺病毒－肝細胞生長因子（Ad-HGF）治療,。在院內(nèi)觀察期間,，沒有嚴重的副反應(yīng)，一周后患者安全返回廣西家中,。術(shù)后1個月,，患者的癥狀得到明顯緩解,，不僅正常生活不再有明顯的限制，還經(jīng)常能和朋友聚會,。再次到南京來復(fù)查時,，患者是一個人乘坐飛機來的。術(shù)后半年的持續(xù)隨訪結(jié)果也顯示患者的心臟功能狀況有顯著而持續(xù)的改善,。
這位患者的成功治療給研究團隊帶來了巨大的鼓舞,，目前處于臨床試驗階段，Ad-HGF治療已經(jīng)做了9例,，超過80%的患者治療顯示是積極有效的,。
“冠心病小豬” 重拾健康心臟
其實，早在幾年前,，研究團隊就已在“冠心病小豬”身上進行了動物研究,。按照實驗要求，他們選擇24頭小型豬,，分為實驗組和對照組,。實驗先給這些豬結(jié)扎冠狀動脈前降支。這樣豬就患上了冠心病,，走幾步路就會供血不足,，氣喘起來。
實驗者將Ad-HGF因子注射到豬結(jié)扎的冠狀動脈前降支供血的心肌,，也就是梗死處的心肌,，在對照組的結(jié)扎處注射生理鹽水。然后讓小豬們繼續(xù)在實驗室里過著尋常豬的生活,。
注射后初期,，兩組豬沒有什么異樣。但是隨著時間的推移,，對照組的豬依然維持了一動就喘的狀態(tài)，而實驗組的豬相對就好很多,。
4個月以后,，經(jīng)過Ad-HGF因子注射治療的豬精神狀態(tài)明顯比對照組好，這些實驗組的豬不喘了,，而對照組的冠心病豬喘得更厲害了,。經(jīng)過放射影像學(xué)、超聲心動圖和梗死區(qū)電位差檢查,，以及對心臟大體標本進行解剖表明,，經(jīng)新型心肌內(nèi)注射器移植Ad-HGF因子具有較好的安全性和治療有效性。
治療“功臣” 肝細胞生長因子
治療性血管新生又稱分子搭橋術(shù)或生物搭橋術(shù),，是采取一定的措施促進缺血區(qū)血管新生,，形成和開放新的側(cè)支循環(huán)通路,，完成心肌缺血區(qū)域血管的自我搭橋，從而改善心肌缺血,。目前治療性血管新生的方法主要包括蛋白治療,、細胞治療和基因治療等。因蛋白治療和細胞治療目前仍存在諸如需要持續(xù)注射,，全身應(yīng)用效果有限,，細胞來源的種類與保障、細胞移植數(shù)量與倫理學(xué)等問題,，一時還難以實際運用于臨床,。因此，基因治療成為促血管新生的另一選擇,。
基因治療是把編碼有促血管新生因子或血管新生調(diào)控因子的基因通過載體轉(zhuǎn)染到宿主細胞,，從而有效地促進缺血組織的新生血管生長和側(cè)支循環(huán)的形成。
在十年前就已開展的早期研究中,，該研究團隊發(fā)現(xiàn),，肝細胞生長因子是一種多功能的促血管生長因子，它在體內(nèi)參與并主導(dǎo)促血管生成,、抑制纖維化,、抑制細胞凋亡和抗炎等病理生理學(xué)過程。肝細胞生長因子可以減少急性心肌梗死過程中心肌細胞的壞死,，血漿肝細胞生長因子水平升高還可以動員骨髓中內(nèi)皮祖細胞進入血液循環(huán),。因此，肝細胞生長因子是治療缺血性心臟病的理想促血管生長因子之一,。
感冒病毒 變身“運載火箭”
找到了理想的促血管生長因子,，接踵而來的難題是如何將其準確送達缺血心肌處以及如何調(diào)控。
通過反復(fù)篩選,，最終專家們發(fā)現(xiàn)感冒病毒具有非常強的穿透力,。為了避免感冒病毒給身體造成傷害，專家們將這些病毒外殼有毒的DNA去掉,，并使病毒仍然保持優(yōu)秀的穿透力和復(fù)制力,。隨后，通過與中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院合作,，研究團隊在改造過的感冒病毒上搭載肝細胞生長因子,，形成了Ad-HGF因子。進一步研究證實,，Ad-HGF因子進入人體或動物體內(nèi)后,，可以使心肌血液灌注和心臟功能得到明顯的改善。
雖然生血管因子基因治療冠心病的成果令人鼓舞,，但未調(diào)控生血管因子在心臟外臟器的過度表達會嚴重影響其治療的安全性,。為此,，楊志健教授等又對基因表達的調(diào)控進行了探索，并最終在基因藥物上設(shè)置了兩個開關(guān),，只有當藥物遇到心肌和缺血缺氧環(huán)境時,，才會啟動藥物特性開始生長血管。這項研究不僅能使新的血管生長,，還可以使凋亡的心肌細胞“復(fù)活”,，對調(diào)控生血管基因在缺血心肌的特異表達，提高生血管基因治療缺血性心臟病安全性方面具有重要意義,。
目前,，肝細胞生長因子治療缺血性心臟病的藥物已獲得國家一類新藥，正開展Ⅱ期臨床研究,。而為這種藥物專門研發(fā)的,、可在微創(chuàng)前提下將藥物注射到壞死心肌的注射器——心內(nèi)膜注射器，也已被國家SFDA批準臨床應(yīng)用,。
