缺血性心臟病是一類嚴(yán)重威脅人類健康的疾患。當(dāng)吃藥沒(méi)用,、介入無(wú)法改善癥狀,、搭橋也沒(méi)有機(jī)會(huì)時(shí)，或許可以嘗試一種新的方法——基因治療,。
心肌不同于骨骼肌等其他肌肉,，一旦因缺血發(fā)生心肌梗死就難以再生，即使有限再生,，功能也會(huì)大打折扣,，很容易造成心力衰竭,。
我院心臟科楊志健教授帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)一直致力于缺血性心臟病治療方法的研究，嘗試?yán)枚喾N血管生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)缺血心肌血管新生并改善心臟功能,。
臨床應(yīng)用 初步嘗試獲成功
2010年7月,，楊志健教授在廣州參加學(xué)術(shù)會(huì)議時(shí)，來(lái)自廣西桂林的一位醫(yī)師找到了楊教授并帶來(lái)了一位患者的病歷資料,。該患者是退休的公安干警,，2005年發(fā)生下壁心肌梗死，進(jìn)行了兩次心臟搭橋手術(shù),，但冠狀動(dòng)脈造影仍然顯示出現(xiàn)常規(guī)治療手段無(wú)法處理的血管病變,，而且心功能只有正常人的1/3左右，日常生活質(zhì)量很差,，步行超過(guò)100米就會(huì)出現(xiàn)明顯的胸悶氣喘,。
經(jīng)過(guò)診斷，楊志健教授認(rèn)為患者的病情符合缺血性心臟病基因治療的入選標(biāo)準(zhǔn),。于是,，在2010年12月，患者躺著由家屬一路護(hù)送到南京來(lái)就診,。經(jīng)過(guò)詳細(xì)評(píng)估后,，研究團(tuán)隊(duì)為他進(jìn)行了經(jīng)皮心肌內(nèi)注射腺病毒－肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Ad-HGF）治療。在院內(nèi)觀察期間,，沒(méi)有嚴(yán)重的副反應(yīng),，一周后患者安全返回廣西家中。術(shù)后1個(gè)月,，患者的癥狀得到明顯緩解,，不僅正常生活不再有明顯的限制，還經(jīng)常能和朋友聚會(huì),。再次到南京來(lái)復(fù)查時(shí),，患者是一個(gè)人乘坐飛機(jī)來(lái)的。術(shù)后半年的持續(xù)隨訪結(jié)果也顯示患者的心臟功能狀況有顯著而持續(xù)的改善,。
這位患者的成功治療給研究團(tuán)隊(duì)帶來(lái)了巨大的鼓舞,，目前處于臨床試驗(yàn)階段，Ad-HGF治療已經(jīng)做了9例,，超過(guò)80%的患者治療顯示是積極有效的,。
“冠心病小豬” 重拾健康心臟
其實(shí)，早在幾年前,，研究團(tuán)隊(duì)就已在“冠心病小豬”身上進(jìn)行了動(dòng)物研究,。按照實(shí)驗(yàn)要求，他們選擇24頭小型豬，分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,。實(shí)驗(yàn)先給這些豬結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支,。這樣豬就患上了冠心病，走幾步路就會(huì)供血不足,，氣喘起來(lái),。
實(shí)驗(yàn)者將Ad-HGF因子注射到豬結(jié)扎的冠狀動(dòng)脈前降支供血的心肌，也就是梗死處的心肌,，在對(duì)照組的結(jié)扎處注射生理鹽水,。然后讓小豬們繼續(xù)在實(shí)驗(yàn)室里過(guò)著尋常豬的生活。
注射后初期,，兩組豬沒(méi)有什么異樣,。但是隨著時(shí)間的推移，對(duì)照組的豬依然維持了一動(dòng)就喘的狀態(tài),，而實(shí)驗(yàn)組的豬相對(duì)就好很多,。
4個(gè)月以后，經(jīng)過(guò)Ad-HGF因子注射治療的豬精神狀態(tài)明顯比對(duì)照組好,，這些實(shí)驗(yàn)組的豬不喘了,，而對(duì)照組的冠心病豬喘得更厲害了。經(jīng)過(guò)放射影像學(xué),、超聲心動(dòng)圖和梗死區(qū)電位差檢查,，以及對(duì)心臟大體標(biāo)本進(jìn)行解剖表明，經(jīng)新型心肌內(nèi)注射器移植Ad-HGF因子具有較好的安全性和治療有效性,。
治療“功臣” 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子
治療性血管新生又稱分子搭橋術(shù)或生物搭橋術(shù)，是采取一定的措施促進(jìn)缺血區(qū)血管新生,，形成和開(kāi)放新的側(cè)支循環(huán)通路,，完成心肌缺血區(qū)域血管的自我搭橋，從而改善心肌缺血,。目前治療性血管新生的方法主要包括蛋白治療,、細(xì)胞治療和基因治療等。因蛋白治療和細(xì)胞治療目前仍存在諸如需要持續(xù)注射,，全身應(yīng)用效果有限,，細(xì)胞來(lái)源的種類與保障、細(xì)胞移植數(shù)量與倫理學(xué)等問(wèn)題,，一時(shí)還難以實(shí)際運(yùn)用于臨床,。因此，基因治療成為促血管新生的另一選擇,。
基因治療是把編碼有促血管新生因子或血管新生調(diào)控因子的基因通過(guò)載體轉(zhuǎn)染到宿主細(xì)胞,，從而有效地促進(jìn)缺血組織的新生血管生長(zhǎng)和側(cè)支循環(huán)的形成。
在十年前就已開(kāi)展的早期研究中，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子是一種多功能的促血管生長(zhǎng)因子,，它在體內(nèi)參與并主導(dǎo)促血管生成、抑制纖維化,、抑制細(xì)胞凋亡和抗炎等病理生理學(xué)過(guò)程,。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子可以減少急性心肌梗死過(guò)程中心肌細(xì)胞的壞死，血漿肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平升高還可以動(dòng)員骨髓中內(nèi)皮祖細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán),。因此,，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子是治療缺血性心臟病的理想促血管生長(zhǎng)因子之一。
感冒病毒 變身“運(yùn)載火箭”
找到了理想的促血管生長(zhǎng)因子,，接踵而來(lái)的難題是如何將其準(zhǔn)確送達(dá)缺血心肌處以及如何調(diào)控,。
通過(guò)反復(fù)篩選，最終專家們發(fā)現(xiàn)感冒病毒具有非常強(qiáng)的穿透力,。為了避免感冒病毒給身體造成傷害,，專家們將這些病毒外殼有毒的DNA去掉，并使病毒仍然保持優(yōu)秀的穿透力和復(fù)制力,。隨后,，通過(guò)與中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院合作，研究團(tuán)隊(duì)在改造過(guò)的感冒病毒上搭載肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子,，形成了Ad-HGF因子,。進(jìn)一步研究證實(shí)，Ad-HGF因子進(jìn)入人體或動(dòng)物體內(nèi)后,，可以使心肌血液灌注和心臟功能得到明顯的改善,。
雖然生血管因子基因治療冠心病的成果令人鼓舞，但未調(diào)控生血管因子在心臟外臟器的過(guò)度表達(dá)會(huì)嚴(yán)重影響其治療的安全性,。為此,，楊志健教授等又對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控進(jìn)行了探索，并最終在基因藥物上設(shè)置了兩個(gè)開(kāi)關(guān),，只有當(dāng)藥物遇到心肌和缺血缺氧環(huán)境時(shí),，才會(huì)啟動(dòng)藥物特性開(kāi)始生長(zhǎng)血管。這項(xiàng)研究不僅能使新的血管生長(zhǎng),，還可以使凋亡的心肌細(xì)胞“復(fù)活”,，對(duì)調(diào)控生血管基因在缺血心肌的特異表達(dá)，提高生血管基因治療缺血性心臟病安全性方面具有重要意義,。
目前,，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療缺血性心臟病的藥物已獲得國(guó)家一類新藥，正開(kāi)展Ⅱ期臨床研究,。而為這種藥物專門研發(fā)的,、可在微創(chuàng)前提下將藥物注射到壞死心肌的注射器——心內(nèi)膜注射器,，也已被國(guó)家SFDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。
心肌不同于骨骼肌等其他肌肉,，一旦因缺血發(fā)生心肌梗死就難以再生，即使有限再生,，功能也會(huì)大打折扣,，很容易造成心力衰竭,。
我院心臟科楊志健教授帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)一直致力于缺血性心臟病治療方法的研究，嘗試?yán)枚喾N血管生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)缺血心肌血管新生并改善心臟功能,。
臨床應(yīng)用 初步嘗試獲成功
2010年7月,，楊志健教授在廣州參加學(xué)術(shù)會(huì)議時(shí)，來(lái)自廣西桂林的一位醫(yī)師找到了楊教授并帶來(lái)了一位患者的病歷資料,。該患者是退休的公安干警,，2005年發(fā)生下壁心肌梗死，進(jìn)行了兩次心臟搭橋手術(shù),，但冠狀動(dòng)脈造影仍然顯示出現(xiàn)常規(guī)治療手段無(wú)法處理的血管病變,，而且心功能只有正常人的1/3左右，日常生活質(zhì)量很差,，步行超過(guò)100米就會(huì)出現(xiàn)明顯的胸悶氣喘,。
經(jīng)過(guò)診斷，楊志健教授認(rèn)為患者的病情符合缺血性心臟病基因治療的入選標(biāo)準(zhǔn),。于是,，在2010年12月，患者躺著由家屬一路護(hù)送到南京來(lái)就診,。經(jīng)過(guò)詳細(xì)評(píng)估后,，研究團(tuán)隊(duì)為他進(jìn)行了經(jīng)皮心肌內(nèi)注射腺病毒－肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Ad-HGF）治療。在院內(nèi)觀察期間,，沒(méi)有嚴(yán)重的副反應(yīng),，一周后患者安全返回廣西家中。術(shù)后1個(gè)月,，患者的癥狀得到明顯緩解,，不僅正常生活不再有明顯的限制，還經(jīng)常能和朋友聚會(huì),。再次到南京來(lái)復(fù)查時(shí),，患者是一個(gè)人乘坐飛機(jī)來(lái)的。術(shù)后半年的持續(xù)隨訪結(jié)果也顯示患者的心臟功能狀況有顯著而持續(xù)的改善,。
這位患者的成功治療給研究團(tuán)隊(duì)帶來(lái)了巨大的鼓舞,，目前處于臨床試驗(yàn)階段，Ad-HGF治療已經(jīng)做了9例,，超過(guò)80%的患者治療顯示是積極有效的,。
“冠心病小豬” 重拾健康心臟
其實(shí)，早在幾年前,，研究團(tuán)隊(duì)就已在“冠心病小豬”身上進(jìn)行了動(dòng)物研究,。按照實(shí)驗(yàn)要求，他們選擇24頭小型豬，分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,。實(shí)驗(yàn)先給這些豬結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支,。這樣豬就患上了冠心病，走幾步路就會(huì)供血不足,，氣喘起來(lái),。
實(shí)驗(yàn)者將Ad-HGF因子注射到豬結(jié)扎的冠狀動(dòng)脈前降支供血的心肌，也就是梗死處的心肌,，在對(duì)照組的結(jié)扎處注射生理鹽水,。然后讓小豬們繼續(xù)在實(shí)驗(yàn)室里過(guò)著尋常豬的生活。
注射后初期,，兩組豬沒(méi)有什么異樣,。但是隨著時(shí)間的推移，對(duì)照組的豬依然維持了一動(dòng)就喘的狀態(tài),，而實(shí)驗(yàn)組的豬相對(duì)就好很多,。
4個(gè)月以后，經(jīng)過(guò)Ad-HGF因子注射治療的豬精神狀態(tài)明顯比對(duì)照組好,，這些實(shí)驗(yàn)組的豬不喘了,，而對(duì)照組的冠心病豬喘得更厲害了。經(jīng)過(guò)放射影像學(xué),、超聲心動(dòng)圖和梗死區(qū)電位差檢查,，以及對(duì)心臟大體標(biāo)本進(jìn)行解剖表明，經(jīng)新型心肌內(nèi)注射器移植Ad-HGF因子具有較好的安全性和治療有效性,。
治療“功臣” 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子
治療性血管新生又稱分子搭橋術(shù)或生物搭橋術(shù)，是采取一定的措施促進(jìn)缺血區(qū)血管新生,，形成和開(kāi)放新的側(cè)支循環(huán)通路,，完成心肌缺血區(qū)域血管的自我搭橋，從而改善心肌缺血,。目前治療性血管新生的方法主要包括蛋白治療,、細(xì)胞治療和基因治療等。因蛋白治療和細(xì)胞治療目前仍存在諸如需要持續(xù)注射,，全身應(yīng)用效果有限,，細(xì)胞來(lái)源的種類與保障、細(xì)胞移植數(shù)量與倫理學(xué)等問(wèn)題,，一時(shí)還難以實(shí)際運(yùn)用于臨床,。因此，基因治療成為促血管新生的另一選擇,。
基因治療是把編碼有促血管新生因子或血管新生調(diào)控因子的基因通過(guò)載體轉(zhuǎn)染到宿主細(xì)胞,，從而有效地促進(jìn)缺血組織的新生血管生長(zhǎng)和側(cè)支循環(huán)的形成。
在十年前就已開(kāi)展的早期研究中，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子是一種多功能的促血管生長(zhǎng)因子,，它在體內(nèi)參與并主導(dǎo)促血管生成、抑制纖維化,、抑制細(xì)胞凋亡和抗炎等病理生理學(xué)過(guò)程,。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子可以減少急性心肌梗死過(guò)程中心肌細(xì)胞的壞死，血漿肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平升高還可以動(dòng)員骨髓中內(nèi)皮祖細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán),。因此,，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子是治療缺血性心臟病的理想促血管生長(zhǎng)因子之一。
感冒病毒 變身“運(yùn)載火箭”
找到了理想的促血管生長(zhǎng)因子,，接踵而來(lái)的難題是如何將其準(zhǔn)確送達(dá)缺血心肌處以及如何調(diào)控,。
通過(guò)反復(fù)篩選，最終專家們發(fā)現(xiàn)感冒病毒具有非常強(qiáng)的穿透力,。為了避免感冒病毒給身體造成傷害,，專家們將這些病毒外殼有毒的DNA去掉，并使病毒仍然保持優(yōu)秀的穿透力和復(fù)制力,。隨后,，通過(guò)與中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院合作，研究團(tuán)隊(duì)在改造過(guò)的感冒病毒上搭載肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子,，形成了Ad-HGF因子,。進(jìn)一步研究證實(shí)，Ad-HGF因子進(jìn)入人體或動(dòng)物體內(nèi)后,，可以使心肌血液灌注和心臟功能得到明顯的改善,。
雖然生血管因子基因治療冠心病的成果令人鼓舞，但未調(diào)控生血管因子在心臟外臟器的過(guò)度表達(dá)會(huì)嚴(yán)重影響其治療的安全性,。為此,，楊志健教授等又對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控進(jìn)行了探索，并最終在基因藥物上設(shè)置了兩個(gè)開(kāi)關(guān),，只有當(dāng)藥物遇到心肌和缺血缺氧環(huán)境時(shí),，才會(huì)啟動(dòng)藥物特性開(kāi)始生長(zhǎng)血管。這項(xiàng)研究不僅能使新的血管生長(zhǎng),，還可以使凋亡的心肌細(xì)胞“復(fù)活”,，對(duì)調(diào)控生血管基因在缺血心肌的特異表達(dá)，提高生血管基因治療缺血性心臟病安全性方面具有重要意義,。
目前,，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療缺血性心臟病的藥物已獲得國(guó)家一類新藥，正開(kāi)展Ⅱ期臨床研究,。而為這種藥物專門研發(fā)的,、可在微創(chuàng)前提下將藥物注射到壞死心肌的注射器——心內(nèi)膜注射器,，也已被國(guó)家SFDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。
