在今年的國際兒科呼吸年會上，本文作者受邀做大會發(fā)言,，介紹了圍繞神經肽受體拮抗劑國內外進行的各種基礎研究,，并提出它或許是哮喘治療的希望之星。


　　大量研究已證實,，神經調節(jié)機制參與了哮喘的發(fā)生及發(fā)展,，因而人們期待著了解其來龍去脈，找到更好的應對方法,。

　　思路一：調節(jié)平滑肌細胞

　　氣道平滑肌細胞（ASMC）是氣道內的效應細胞,，受氣道內各種因素，尤其是各類免疫細胞所釋放的細胞因子和炎性介質的調節(jié),，產生相應的收縮反應,，調節(jié)氣道的口徑，從而影響呼吸功能,。在持續(xù)哮喘患者中,，由于各種細胞因子、炎性因子和生長因子的作用,，ASMC會出現(xiàn)增殖和遷移性生長的現(xiàn)象,。

　　ASMC對不同刺激的反應是由細胞內鈣離子濃度調節(jié)的。細胞內鈣離子儲備又是靠SERCA（肌漿網鈣離子ATP酶）泵來調節(jié)的,。因此SERCA泵表達含量減少或功能異常會影響平滑肌收縮及舒張功能,，這是哮喘氣道反應性增高的重要因素。

　　新的實驗證明,，哮喘患者ASMC中鈣離子濃度較正?；颊咴龈撸琒ERCA表達下降,，并與疾病嚴重程度相關,，且細胞內鈣穩(wěn)態(tài)恢復能力下降，從而使哮喘患者ASMC內鈣離子濃度持續(xù)增高,，導致細胞增殖和分泌功能增強。因此,，恢復SERCA泵功能或降低細胞內鈣濃度有可能是哮喘治療的新靶點,。

　　綜上，如果藥物能抑制ASMC增殖,、遷移,、降低細胞內鈣離子濃度，那么有可能控制哮喘發(fā)作及減輕哮喘氣道重塑,。

　　思路二：抑制炎性因子

　　TH1和TH2淋巴細胞比例失調是哮喘發(fā)作的主要機制,，哮喘時TH2型淋巴細胞為主的促炎因子起主要作用,。IL-4和IL-13是TH2淋巴細胞釋放的主要促炎因子，在氣道疾病的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用,。

　　有學者通過動物實驗證明,，IL-13基因敲除小鼠發(fā)生氣道高反應性和氣道重塑的幾率減小，可見IL-13在哮喘氣道高反應性和氣道重塑中起到了重要作用,。IL-13可以促進ASMC增殖參與氣道重塑,。同時還證明P物質受體拮抗劑有抑制平滑肌細胞遷移的作用。

　　P物質是一種最常見的神經肽,。既往研究證實,，哮喘患兒血漿及哮喘豚鼠血漿、氣管灌洗液,、氣道組織中P物質含量均顯著增加,；但關于P物質對哮喘氣道直接作用的研究較少。應用P物質受體拮抗劑干預哮喘大鼠,，可使其氣道平滑肌細胞內鈣離子濃度降低,，因此我們認為P物質受體拮抗劑可能有減輕哮喘氣道炎癥及氣道反應性的作用。P物質受體拮抗劑的應用有可能成為哮喘治療的新靶點,。

　　邁向臨床值得期待

　　P物質受體拮抗劑已被廣泛應用于臨床,，大多應用于臨床減輕疼痛、抗抑郁治療,、抑制皮炎,。P物質受體拮抗劑對于氣道炎癥的作用處于試驗階段。有實驗證明,，NK-1R特異性的受體拮抗劑靜脈注射可以減輕由于吸煙而導致的肺損傷和香煙導致的氣道炎癥,；也有研究證明，NK-1R拮抗劑可以減輕機械通氣引起的細胞因子增高的副作用,。

　　但對于哮喘患者的應用還處于試驗階段,，有很多機制還有待研究及臨床試驗。由于在哮喘氣道ASMC內鈣離子濃度受很多因素的影響,，例如ASMC細胞膜上Ca-Na及Ca-K離子通道對細胞內鈣離子濃度的調節(jié)等,，因此對ASMC細胞內鈣離子濃度的調節(jié)及對哮喘大鼠氣道反應性的調節(jié)有待進一步研究。