1月18日,，第三軍醫(yī)大學(xué)全軍病理學(xué)研究所所長卞修武教授手捧著紅彤彤榮譽(yù)證書，站到了國家最高科技大獎的領(lǐng)獎臺上,。由他領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì),， 歷時22年不懈探索，在切斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給線的研究中取得了系列成果,，“腫瘤血管生成機(jī)制及其在抗血管生成治療中的應(yīng)用”獲得2012年度國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎一等獎,。
顯微鏡下，卞修武領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)對5萬多例腫瘤標(biāo)本病理切片進(jìn)行逐一分析,，找到啟動腫瘤血管生成的關(guān)鍵“開關(guān)”,，在全球首次提出并證明腫瘤干細(xì)胞觸發(fā)和參與血管新生的“三通路”假說,率先提出并揭示腫瘤干細(xì)胞“誘導(dǎo)”血管生成的分子機(jī)制，大大提前了腫瘤早診,、早治的研發(fā)著力點(diǎn),；發(fā)現(xiàn)抗血管生成治療新靶點(diǎn)，建立了腫瘤診治系列新技術(shù),，有力地指導(dǎo)了腫瘤診斷和治療……
從“找不同”中尋求突破
腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移,，離不開血管為其輸送養(yǎng)分。1971年,，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院弗克曼教授提出減少腫瘤血管生成,，“餓死”腫瘤細(xì)胞。但當(dāng)時,，“饑餓療法”理論并未受到重視,，人們更為關(guān)注的是采用放療、化療殺死腫瘤細(xì)胞本身,。
隨著放療,、化療治療副作用的不斷顯現(xiàn)，自上世紀(jì)90年代以來,，減少腫瘤血管生成,、切斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)“供給線”，逐漸成為腫瘤治療的新策略,。也正是從那時起,，卞修武團(tuán)隊(duì)開始聚焦顯微鏡下與腫瘤細(xì)胞交織在一起的形態(tài)各異的血管，將腫瘤血管分布最為豐富的腦膠質(zhì)瘤作為研究重點(diǎn),。
“與弗克曼等學(xué)者更多關(guān)注腫瘤細(xì)胞里為什么會有那么多血管長入,、如何抑制其生長不同，我們主要關(guān)注的是為什么腫瘤里長的血管不一樣,，這種不同對于診斷和臨床治療策略的調(diào)整有何價值,。”卞修武解釋說，按照弗克曼等的研究思路開發(fā)的抗腫瘤血管生成藥物,，以正常血管為研發(fā)靶標(biāo),，力圖抑制其生長，但臨床發(fā)現(xiàn),，半數(shù)患者用藥效果不佳,。這提示腫瘤內(nèi)的血管并不完全是正常血管的延伸，而可能具有不同的特性,，這使得現(xiàn)有藥物無法對其生長實(shí)現(xiàn)有效阻擊,。
在很多人看來，日復(fù)一日在顯微鏡下看病理切片,，枯燥又乏味,。但卞修武課題組正是在顯微鏡下，對5萬多例大樣本,、多類型腫瘤微血管形態(tài),、結(jié)構(gòu)及免疫表型特征進(jìn)行了病理學(xué)研究，總結(jié)提煉出腫瘤微血管的8種不同類型,，并發(fā)現(xiàn)這些分型與腫瘤分類,、分化及惡性程度密切相關(guān)，在此基礎(chǔ)上創(chuàng)建了基于腫瘤血管異質(zhì)性的研究模型,。
思路決定出路,。在卞修武看來，對腫瘤血管多樣性的進(jìn)一步認(rèn)識,，最重要的價值在于為抗腫瘤血管生成個性化治療和新藥研發(fā)提供了重要的理論依據(jù),、實(shí)驗(yàn)技術(shù)和研發(fā)新思路?！澳壳?，全球真正能夠應(yīng)用于臨床的抗血管生成藥物還寥寥無幾。有了這一新的研究思路后,，可以針對不同類型腫瘤血管進(jìn)行藥物研發(fā),，患者也將有更多機(jī)會實(shí)現(xiàn)個體化用藥，從而獲得更好的治療效果,。”
“三通路”假說得到認(rèn)可
腫瘤血管是腫瘤肆意生長和轉(zhuǎn)移的幫兇,，但啟動血管新生的細(xì)胞是什么,，潛伏在哪里，血管何時開始步入“歧途”,，一直是未解之謎,，這也嚴(yán)重制約了抗腫瘤血管生成治療時機(jī)的選擇。
除了血管等“支持系統(tǒng)”外,，腫瘤內(nèi)充斥著大量對人體損害巨大的腫瘤細(xì)胞,，有研究認(rèn)為,，其中存在極少數(shù)對放療、化療不敏感且破壞性極強(qiáng)的腫瘤干細(xì)胞, 它們是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的“種子”細(xì)胞,，是否也會是腫瘤血管生成和多樣性形成的“罪魁禍?zhǔn)住蹦?？帶著這樣的疑問，卞修武團(tuán)隊(duì)從2004年起展開了一系列原創(chuàng)性研究,。
2007年,，卞修武團(tuán)隊(duì)從人腦少突—星形細(xì)胞瘤中成功鑒定了僅占腫瘤細(xì)胞總量約1%的腫瘤干細(xì)胞；2009年,，以卞修武為首席科學(xué)家的國家“973”計劃中首個腫瘤干細(xì)胞項(xiàng)目在第三軍醫(yī)大西南醫(yī)院啟動,。
雖然研究發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化比例極低，但卞修武仍提出一個大膽設(shè)想：既然干細(xì)胞具有多向分化的潛能,，就有直接轉(zhuǎn)化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的可能,。隨后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了他的設(shè)想，但國際學(xué)界對于這一來自中國的原創(chuàng)研究并不認(rèn)可,。
在質(zhì)疑聲中,，卞修武團(tuán)隊(duì)繼續(xù)尋找更有力的證據(jù)。他們發(fā)現(xiàn),，腫瘤干細(xì)胞與新生微血管是近鄰,，它的第一招是產(chǎn)生大量高水平的血管生成因子，“引誘”血管延伸向自己靠攏（旁分泌）,。與此同時,，腫瘤干細(xì)胞還具有轉(zhuǎn)分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞潛能，可以“搖身一變”直接參與血管生成（轉(zhuǎn)分化）,。另外,，腫瘤干細(xì)胞還可以通過構(gòu)建腫瘤細(xì)胞間通道，形成無內(nèi)皮的“模擬血管”（血管擬態(tài)）,。
基于大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),，研究人員首次提出并證明腫瘤干細(xì)胞觸發(fā)和參與血管新生的“三通路”假說（旁分泌、轉(zhuǎn)分化和血管擬態(tài)）,，揭示了腫瘤血管生成的始動細(xì)胞機(jī)制,，從新的角度破解了腫瘤血管生成之謎。
研究人員還在世界上率先證明,，腫瘤干細(xì)胞是抗血管生成的重要細(xì)胞靶標(biāo),。神經(jīng)外科權(quán)威雜志《神經(jīng)外科》雜志主編撰文稱贊：“這是一項(xiàng)完美的研究?！?nbsp;
“我們在國際上最先發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞能夠始動,、促進(jìn)、參與腫瘤血管多樣性的形成，并得到國際同行認(rèn)可,?！北逍尬渲赋觯@一發(fā)現(xiàn)提示,，可以針對腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行更早期的阻斷血管新生以“斬草除根”,，從而更好地實(shí)現(xiàn)腫瘤的早診、早治,?！鞍涯[瘤中的種子細(xì)胞滅了，不僅腫瘤少了,，而且血管也少了,，腫瘤治療就會事半功倍?！?nbsp;
讓誤入歧途的血管“歸順”
前不久,，一位來自哈佛大學(xué)的年輕學(xué)者告訴卞修武，基于卞修武提出的腫瘤血管異質(zhì)性和正?；碚撚^點(diǎn),，哈佛大學(xué)正在研究篩選能夠讓腫瘤血管回歸正常的藥物。
這一藥物研發(fā)思路與卞修武團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行的工作不謀而合,。據(jù)了解,，卞修武團(tuán)隊(duì)針對腫瘤干細(xì)胞在血管生成中的作用機(jī)制，研發(fā)出的針對腫瘤干細(xì)胞的抑制腫瘤血管生成原創(chuàng)抗癌新藥——諾帝,，目前已完成了臨床前研究,。這也是全球首個針對腫瘤干細(xì)胞的抗血管生成小分子化合物。
“如果一切順利,，2016年有望實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用,。諾帝能夠‘誘導(dǎo)’腫瘤干細(xì)胞變成普通癌細(xì)胞，同時讓面目各異的腫瘤血管逐漸‘歸順’,，使原來對腫瘤干細(xì)胞,、非正常形態(tài)血管‘束手無策’的放療、化療和抗血管生成藥物重新有了用武之地,?！北逍尬湔f。
“研究成果獲獎,，不是終點(diǎn),，而是起點(diǎn)。能在臨床解決實(shí)際問題,，才是科研的終極目標(biāo)。”卞修武說,，“一路走來,，我最大體會是要帶著學(xué)術(shù)思考去開展大量常規(guī)重復(fù)性臨床工作，在長期堅(jiān)持中找到自己的科研方向,，在凝練中堅(jiān)持,，在堅(jiān)持中提高，才能異軍突起,。獲得國家科技進(jìn)步獎一等獎,，就是對我們團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持的肯定?！?nbsp;
顯微鏡下，卞修武領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)對5萬多例腫瘤標(biāo)本病理切片進(jìn)行逐一分析,，找到啟動腫瘤血管生成的關(guān)鍵“開關(guān)”,，在全球首次提出并證明腫瘤干細(xì)胞觸發(fā)和參與血管新生的“三通路”假說,率先提出并揭示腫瘤干細(xì)胞“誘導(dǎo)”血管生成的分子機(jī)制，大大提前了腫瘤早診,、早治的研發(fā)著力點(diǎn),；發(fā)現(xiàn)抗血管生成治療新靶點(diǎn)，建立了腫瘤診治系列新技術(shù),，有力地指導(dǎo)了腫瘤診斷和治療……
從“找不同”中尋求突破
腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移,，離不開血管為其輸送養(yǎng)分。1971年,，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院弗克曼教授提出減少腫瘤血管生成,，“餓死”腫瘤細(xì)胞。但當(dāng)時,，“饑餓療法”理論并未受到重視,，人們更為關(guān)注的是采用放療、化療殺死腫瘤細(xì)胞本身,。
隨著放療,、化療治療副作用的不斷顯現(xiàn)，自上世紀(jì)90年代以來,，減少腫瘤血管生成,、切斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)“供給線”，逐漸成為腫瘤治療的新策略,。也正是從那時起,，卞修武團(tuán)隊(duì)開始聚焦顯微鏡下與腫瘤細(xì)胞交織在一起的形態(tài)各異的血管，將腫瘤血管分布最為豐富的腦膠質(zhì)瘤作為研究重點(diǎn),。
“與弗克曼等學(xué)者更多關(guān)注腫瘤細(xì)胞里為什么會有那么多血管長入,、如何抑制其生長不同，我們主要關(guān)注的是為什么腫瘤里長的血管不一樣,，這種不同對于診斷和臨床治療策略的調(diào)整有何價值,。”卞修武解釋說，按照弗克曼等的研究思路開發(fā)的抗腫瘤血管生成藥物,，以正常血管為研發(fā)靶標(biāo),，力圖抑制其生長，但臨床發(fā)現(xiàn),，半數(shù)患者用藥效果不佳,。這提示腫瘤內(nèi)的血管并不完全是正常血管的延伸，而可能具有不同的特性,，這使得現(xiàn)有藥物無法對其生長實(shí)現(xiàn)有效阻擊,。
在很多人看來，日復(fù)一日在顯微鏡下看病理切片,，枯燥又乏味,。但卞修武課題組正是在顯微鏡下，對5萬多例大樣本,、多類型腫瘤微血管形態(tài),、結(jié)構(gòu)及免疫表型特征進(jìn)行了病理學(xué)研究，總結(jié)提煉出腫瘤微血管的8種不同類型,，并發(fā)現(xiàn)這些分型與腫瘤分類,、分化及惡性程度密切相關(guān)，在此基礎(chǔ)上創(chuàng)建了基于腫瘤血管異質(zhì)性的研究模型,。
思路決定出路,。在卞修武看來，對腫瘤血管多樣性的進(jìn)一步認(rèn)識,，最重要的價值在于為抗腫瘤血管生成個性化治療和新藥研發(fā)提供了重要的理論依據(jù),、實(shí)驗(yàn)技術(shù)和研發(fā)新思路?！澳壳?，全球真正能夠應(yīng)用于臨床的抗血管生成藥物還寥寥無幾。有了這一新的研究思路后,，可以針對不同類型腫瘤血管進(jìn)行藥物研發(fā),，患者也將有更多機(jī)會實(shí)現(xiàn)個體化用藥，從而獲得更好的治療效果,。”
“三通路”假說得到認(rèn)可
腫瘤血管是腫瘤肆意生長和轉(zhuǎn)移的幫兇,，但啟動血管新生的細(xì)胞是什么,，潛伏在哪里，血管何時開始步入“歧途”,，一直是未解之謎,，這也嚴(yán)重制約了抗腫瘤血管生成治療時機(jī)的選擇。
除了血管等“支持系統(tǒng)”外,，腫瘤內(nèi)充斥著大量對人體損害巨大的腫瘤細(xì)胞,，有研究認(rèn)為,，其中存在極少數(shù)對放療、化療不敏感且破壞性極強(qiáng)的腫瘤干細(xì)胞, 它們是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的“種子”細(xì)胞,，是否也會是腫瘤血管生成和多樣性形成的“罪魁禍?zhǔn)住蹦?？帶著這樣的疑問，卞修武團(tuán)隊(duì)從2004年起展開了一系列原創(chuàng)性研究,。
2007年,，卞修武團(tuán)隊(duì)從人腦少突—星形細(xì)胞瘤中成功鑒定了僅占腫瘤細(xì)胞總量約1%的腫瘤干細(xì)胞；2009年,，以卞修武為首席科學(xué)家的國家“973”計劃中首個腫瘤干細(xì)胞項(xiàng)目在第三軍醫(yī)大西南醫(yī)院啟動,。
雖然研究發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化比例極低，但卞修武仍提出一個大膽設(shè)想：既然干細(xì)胞具有多向分化的潛能,，就有直接轉(zhuǎn)化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的可能,。隨后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了他的設(shè)想，但國際學(xué)界對于這一來自中國的原創(chuàng)研究并不認(rèn)可,。
在質(zhì)疑聲中,，卞修武團(tuán)隊(duì)繼續(xù)尋找更有力的證據(jù)。他們發(fā)現(xiàn),，腫瘤干細(xì)胞與新生微血管是近鄰,，它的第一招是產(chǎn)生大量高水平的血管生成因子，“引誘”血管延伸向自己靠攏（旁分泌）,。與此同時,，腫瘤干細(xì)胞還具有轉(zhuǎn)分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞潛能，可以“搖身一變”直接參與血管生成（轉(zhuǎn)分化）,。另外,，腫瘤干細(xì)胞還可以通過構(gòu)建腫瘤細(xì)胞間通道，形成無內(nèi)皮的“模擬血管”（血管擬態(tài)）,。
基于大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),，研究人員首次提出并證明腫瘤干細(xì)胞觸發(fā)和參與血管新生的“三通路”假說（旁分泌、轉(zhuǎn)分化和血管擬態(tài)）,，揭示了腫瘤血管生成的始動細(xì)胞機(jī)制,，從新的角度破解了腫瘤血管生成之謎。
研究人員還在世界上率先證明,，腫瘤干細(xì)胞是抗血管生成的重要細(xì)胞靶標(biāo),。神經(jīng)外科權(quán)威雜志《神經(jīng)外科》雜志主編撰文稱贊：“這是一項(xiàng)完美的研究?！?nbsp;
“我們在國際上最先發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞能夠始動,、促進(jìn)、參與腫瘤血管多樣性的形成，并得到國際同行認(rèn)可,?！北逍尬渲赋觯@一發(fā)現(xiàn)提示,，可以針對腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行更早期的阻斷血管新生以“斬草除根”,，從而更好地實(shí)現(xiàn)腫瘤的早診、早治,?！鞍涯[瘤中的種子細(xì)胞滅了，不僅腫瘤少了,，而且血管也少了,，腫瘤治療就會事半功倍?！?nbsp;
讓誤入歧途的血管“歸順”
前不久,，一位來自哈佛大學(xué)的年輕學(xué)者告訴卞修武，基于卞修武提出的腫瘤血管異質(zhì)性和正?；碚撚^點(diǎn),，哈佛大學(xué)正在研究篩選能夠讓腫瘤血管回歸正常的藥物。
這一藥物研發(fā)思路與卞修武團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行的工作不謀而合,。據(jù)了解,，卞修武團(tuán)隊(duì)針對腫瘤干細(xì)胞在血管生成中的作用機(jī)制，研發(fā)出的針對腫瘤干細(xì)胞的抑制腫瘤血管生成原創(chuàng)抗癌新藥——諾帝,，目前已完成了臨床前研究,。這也是全球首個針對腫瘤干細(xì)胞的抗血管生成小分子化合物。
“如果一切順利,，2016年有望實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用,。諾帝能夠‘誘導(dǎo)’腫瘤干細(xì)胞變成普通癌細(xì)胞，同時讓面目各異的腫瘤血管逐漸‘歸順’,，使原來對腫瘤干細(xì)胞,、非正常形態(tài)血管‘束手無策’的放療、化療和抗血管生成藥物重新有了用武之地,?！北逍尬湔f。
“研究成果獲獎,，不是終點(diǎn),，而是起點(diǎn)。能在臨床解決實(shí)際問題,，才是科研的終極目標(biāo)。”卞修武說,，“一路走來,，我最大體會是要帶著學(xué)術(shù)思考去開展大量常規(guī)重復(fù)性臨床工作，在長期堅(jiān)持中找到自己的科研方向,，在凝練中堅(jiān)持,，在堅(jiān)持中提高，才能異軍突起,。獲得國家科技進(jìn)步獎一等獎,，就是對我們團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持的肯定?！?nbsp;
