對(duì)于阿爾茨海默?。ˋD），目前的免疫治療可清除處于沉積狀態(tài)的Aβ纖維,。然而分解的產(chǎn)物卻可能造成更大的危害,，就像清掃積土卻揚(yáng)起了灰塵一樣,。我國(guó)學(xué)者近期發(fā)表在英國(guó)《自然綜述·神經(jīng)病學(xué)》雜志上的文章提出的“揚(yáng)灰效應(yīng)假說(shuō)”，或許能為AD研究帶來(lái)新的思路,。
Aβ寡聚體
阿爾茨海默病核心致病物質(zhì)
1984年,，澳大利亞神經(jīng)病理學(xué)家和德國(guó)化學(xué)家首先分離和鑒定出Aβ（β淀粉樣蛋白），上世紀(jì)80年代末期相繼發(fā)現(xiàn)家族性AD患者Aβ代謝相關(guān)基因突變,。至今,，Aβ已然成為AD防治最為重要的靶點(diǎn)。如何減少Aβ產(chǎn)生,、促進(jìn)清除,，并拮抗其神經(jīng)毒性作用，成了AD防治研究的核心問(wèn)題,。
現(xiàn)已證實(shí),，Aβ具有高度聚集的能力，經(jīng)神經(jīng)元產(chǎn)生分泌后會(huì)迅速聚集,，形成可溶狀態(tài)的寡聚體,，然后進(jìn)一步聚集形成Aβ纖維而沉積在腦內(nèi)。這其中,，Aβ寡聚體的神經(jīng)毒性最強(qiáng),，是AD的核心致病物質(zhì)，也是AD防治最為重要的靶點(diǎn),。
揚(yáng)灰效應(yīng)
免疫治療需解決的重要問(wèn)題
Aβ寡聚體的神經(jīng)毒性最強(qiáng),，是Aβ纖維的10倍以上。因此Aβ纖維的形成可降低腦內(nèi)寡聚體水平,，在一定程度上起到保護(hù)作用,。目前的免疫治療只能清除處于沉積狀態(tài)的Aβ纖維，不能降低腦內(nèi)可溶性Aβ水平,，甚至在Aβ清除過(guò)程中增加腦內(nèi)可溶性Aβ水平,。機(jī)理在于抗Aβ抗體通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，促進(jìn)Aβ纖維的解聚,，從而提高了可溶性Aβ水平,。這一過(guò)程雖然有利于Aβ的外流和清除，但是我們發(fā)現(xiàn)可溶性Aβ水平的增加也將促進(jìn)毒性作用更強(qiáng)的Aβ寡聚體的形成,，進(jìn)一步加重神經(jīng)損害,。
如將空氣中的灰塵比作可溶性的Aβ寡聚體，地面的灰塵比作沉積的Aβ纖維,，那么免疫治療對(duì)腦內(nèi)Aβ的清除類(lèi)似于掃地,。在清除地面沉積的灰塵的同時(shí)，將灰塵揚(yáng)起到空氣中，最后地上的灰塵被掃凈,，卻因空氣中灰塵過(guò)多而致人生病,。對(duì)于這一現(xiàn)象，我們稱之為“揚(yáng)灰效應(yīng)”,，是免疫治療需要解決的一個(gè)重要問(wèn)題。
同時(shí),，我們的研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)Aβ氨基端的抗體具有促進(jìn)神經(jīng)元產(chǎn)生Aβ的作用,。目前開(kāi)展的免疫治療臨床試驗(yàn)絕大部分是針對(duì)Aβ氨基端的，因此很可能在Aβ清除過(guò)程中具有促進(jìn)Aβ產(chǎn)生的作用,。
實(shí)驗(yàn)失敗
傳統(tǒng)學(xué)說(shuō)面臨修正壓力
1999年,，美國(guó)的制藥公司首先發(fā)現(xiàn)以Aβ作為疫苗接種AD小鼠，可有效清除沉積于腦內(nèi)的Aβ,。美國(guó)食品和藥物管理局隨后批準(zhǔn)了Aβ免疫治療的臨床試驗(yàn),，Aβ免疫治療被寄予厚望，被認(rèn)為將是第一個(gè)走向臨床應(yīng)用的AD根治方法,。
然而,，研究結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)Aβ接種產(chǎn)生的抗Aβ抗體，雖有效清除腦內(nèi)Aβ,，但并不能改善患者認(rèn)知功能,，也不能延長(zhǎng)生存時(shí)間，同時(shí)患者還會(huì)出現(xiàn)自身免疫性腦膜腦炎等副作用,。為避免Aβ疫苗的不良反應(yīng),，研究者繼而開(kāi)展了直接采用抗Aβ抗體的臨床試驗(yàn)，去年7月得出的研究結(jié)果表明其并不能改善或延緩AD病情進(jìn)展,，且可引起血管源性腦水腫和微血管出血等副作用,。而另外一項(xiàng)免疫治療臨床試驗(yàn)由于未達(dá)到預(yù)期的療效也宣告終止。
免疫治療研究的失敗引發(fā)了新一輪反思,，對(duì)此新的觀點(diǎn)認(rèn)為,，Aβ僅在AD早期發(fā)揮啟動(dòng)發(fā)病的作用，一旦AD病程啟動(dòng),，繼發(fā)于Aβ的一系列病理過(guò)程,，如炎癥、Tau蛋白過(guò)度磷酸化等,，將形成自身惡性循環(huán)而不再依賴于Aβ,。
干預(yù)思路
三個(gè)方向或可取得進(jìn)展
對(duì)于AD發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的改變直接影響了該病的治療。最新的研究表明,，在AD癡呆出現(xiàn)前25年,，腦內(nèi)就開(kāi)始出現(xiàn)Aβ沉積和相關(guān)病理?yè)p害。如何在AD發(fā)生的輕度認(rèn)知功能損害階段，甚至在癥狀出現(xiàn)之前的臨床前階段,，就能預(yù)測(cè)和診斷AD,，是早期防治AD的重要前提。
針對(duì)免疫治療,，依據(jù)“揚(yáng)灰效應(yīng)”假說(shuō),，我們提出如下幾個(gè)方向以提高免疫治療。
建立Aβ外周清除策略,?？贵w進(jìn)入腦內(nèi)將會(huì)促進(jìn)Aβ纖維的解聚而引起的“揚(yáng)灰效應(yīng)”，以及對(duì)神經(jīng)元的免疫攻擊,。因此,，通過(guò)建立有效的外周清除機(jī)制，避免抗體進(jìn)入腦內(nèi),，加強(qiáng)抗體在外周對(duì)Aβ的清除,，是今后免疫治療的一個(gè)重要方向。
以Aβ毒性位點(diǎn)為防治靶點(diǎn),。在Aβ清除的過(guò)程中,，如能同時(shí)拮抗Aβ的神經(jīng)毒性，將會(huì)顯著提高免疫治療的安全性和有效性,。我們提出,，如果在清除Aβ的同時(shí)，同時(shí)封閉其毒性位點(diǎn),，拮抗其毒性作用,，將會(huì)起到保護(hù)神經(jīng)的作用。這一過(guò)程類(lèi)似于在掃地過(guò)程中戴上口罩,，是今后免疫治療非常值得研究的一個(gè)方面,。
提高抗體的特異性，避免抗體攻擊神經(jīng)細(xì)胞,，即可提高免疫治療的安全性,。（鄒爭(zhēng)春 朱廣平整理）
Aβ寡聚體
阿爾茨海默病核心致病物質(zhì)
1984年,，澳大利亞神經(jīng)病理學(xué)家和德國(guó)化學(xué)家首先分離和鑒定出Aβ（β淀粉樣蛋白），上世紀(jì)80年代末期相繼發(fā)現(xiàn)家族性AD患者Aβ代謝相關(guān)基因突變,。至今,，Aβ已然成為AD防治最為重要的靶點(diǎn)。如何減少Aβ產(chǎn)生,、促進(jìn)清除,，并拮抗其神經(jīng)毒性作用，成了AD防治研究的核心問(wèn)題,。
現(xiàn)已證實(shí),，Aβ具有高度聚集的能力，經(jīng)神經(jīng)元產(chǎn)生分泌后會(huì)迅速聚集,，形成可溶狀態(tài)的寡聚體,，然后進(jìn)一步聚集形成Aβ纖維而沉積在腦內(nèi)。這其中,，Aβ寡聚體的神經(jīng)毒性最強(qiáng),，是AD的核心致病物質(zhì)，也是AD防治最為重要的靶點(diǎn),。
揚(yáng)灰效應(yīng)
免疫治療需解決的重要問(wèn)題
Aβ寡聚體的神經(jīng)毒性最強(qiáng),，是Aβ纖維的10倍以上。因此Aβ纖維的形成可降低腦內(nèi)寡聚體水平,，在一定程度上起到保護(hù)作用,。目前的免疫治療只能清除處于沉積狀態(tài)的Aβ纖維，不能降低腦內(nèi)可溶性Aβ水平,，甚至在Aβ清除過(guò)程中增加腦內(nèi)可溶性Aβ水平,。機(jī)理在于抗Aβ抗體通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，促進(jìn)Aβ纖維的解聚,，從而提高了可溶性Aβ水平,。這一過(guò)程雖然有利于Aβ的外流和清除，但是我們發(fā)現(xiàn)可溶性Aβ水平的增加也將促進(jìn)毒性作用更強(qiáng)的Aβ寡聚體的形成,，進(jìn)一步加重神經(jīng)損害,。
如將空氣中的灰塵比作可溶性的Aβ寡聚體，地面的灰塵比作沉積的Aβ纖維,，那么免疫治療對(duì)腦內(nèi)Aβ的清除類(lèi)似于掃地,。在清除地面沉積的灰塵的同時(shí)，將灰塵揚(yáng)起到空氣中，最后地上的灰塵被掃凈,，卻因空氣中灰塵過(guò)多而致人生病,。對(duì)于這一現(xiàn)象，我們稱之為“揚(yáng)灰效應(yīng)”,，是免疫治療需要解決的一個(gè)重要問(wèn)題。
同時(shí),，我們的研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)Aβ氨基端的抗體具有促進(jìn)神經(jīng)元產(chǎn)生Aβ的作用,。目前開(kāi)展的免疫治療臨床試驗(yàn)絕大部分是針對(duì)Aβ氨基端的，因此很可能在Aβ清除過(guò)程中具有促進(jìn)Aβ產(chǎn)生的作用,。
實(shí)驗(yàn)失敗
傳統(tǒng)學(xué)說(shuō)面臨修正壓力
1999年,，美國(guó)的制藥公司首先發(fā)現(xiàn)以Aβ作為疫苗接種AD小鼠，可有效清除沉積于腦內(nèi)的Aβ,。美國(guó)食品和藥物管理局隨后批準(zhǔn)了Aβ免疫治療的臨床試驗(yàn),，Aβ免疫治療被寄予厚望，被認(rèn)為將是第一個(gè)走向臨床應(yīng)用的AD根治方法,。
然而,，研究結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)Aβ接種產(chǎn)生的抗Aβ抗體，雖有效清除腦內(nèi)Aβ,，但并不能改善患者認(rèn)知功能,，也不能延長(zhǎng)生存時(shí)間，同時(shí)患者還會(huì)出現(xiàn)自身免疫性腦膜腦炎等副作用,。為避免Aβ疫苗的不良反應(yīng),，研究者繼而開(kāi)展了直接采用抗Aβ抗體的臨床試驗(yàn)，去年7月得出的研究結(jié)果表明其并不能改善或延緩AD病情進(jìn)展,，且可引起血管源性腦水腫和微血管出血等副作用,。而另外一項(xiàng)免疫治療臨床試驗(yàn)由于未達(dá)到預(yù)期的療效也宣告終止。
免疫治療研究的失敗引發(fā)了新一輪反思,，對(duì)此新的觀點(diǎn)認(rèn)為,，Aβ僅在AD早期發(fā)揮啟動(dòng)發(fā)病的作用，一旦AD病程啟動(dòng),，繼發(fā)于Aβ的一系列病理過(guò)程,，如炎癥、Tau蛋白過(guò)度磷酸化等,，將形成自身惡性循環(huán)而不再依賴于Aβ,。
干預(yù)思路
三個(gè)方向或可取得進(jìn)展
對(duì)于AD發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的改變直接影響了該病的治療。最新的研究表明,，在AD癡呆出現(xiàn)前25年,，腦內(nèi)就開(kāi)始出現(xiàn)Aβ沉積和相關(guān)病理?yè)p害。如何在AD發(fā)生的輕度認(rèn)知功能損害階段，甚至在癥狀出現(xiàn)之前的臨床前階段,，就能預(yù)測(cè)和診斷AD,，是早期防治AD的重要前提。
針對(duì)免疫治療,，依據(jù)“揚(yáng)灰效應(yīng)”假說(shuō),，我們提出如下幾個(gè)方向以提高免疫治療。
建立Aβ外周清除策略,?？贵w進(jìn)入腦內(nèi)將會(huì)促進(jìn)Aβ纖維的解聚而引起的“揚(yáng)灰效應(yīng)”，以及對(duì)神經(jīng)元的免疫攻擊,。因此,，通過(guò)建立有效的外周清除機(jī)制，避免抗體進(jìn)入腦內(nèi),，加強(qiáng)抗體在外周對(duì)Aβ的清除,，是今后免疫治療的一個(gè)重要方向。
以Aβ毒性位點(diǎn)為防治靶點(diǎn),。在Aβ清除的過(guò)程中,，如能同時(shí)拮抗Aβ的神經(jīng)毒性，將會(huì)顯著提高免疫治療的安全性和有效性,。我們提出,，如果在清除Aβ的同時(shí)，同時(shí)封閉其毒性位點(diǎn),，拮抗其毒性作用,，將會(huì)起到保護(hù)神經(jīng)的作用。這一過(guò)程類(lèi)似于在掃地過(guò)程中戴上口罩,，是今后免疫治療非常值得研究的一個(gè)方面,。
提高抗體的特異性，避免抗體攻擊神經(jīng)細(xì)胞,，即可提高免疫治療的安全性,。（鄒爭(zhēng)春 朱廣平整理）
