抑郁癥是一種以顯著持久的心境低落為主要臨床特征的最常見精神疾病,，全球約 4 億人患有抑郁癥，且女性多于男性,。
過去 30 年,，百憂解(Prozac)、左洛復(Zoloft)等選擇性 5 - 羥色胺再攝取抑制藥(SSRIs)已成為抑郁癥患者重要的治療藥物,。這些藥物可選擇性抑制神經(jīng)細胞對血清素(又名 5 - 羥色胺,，有助于大腦調節(jié)情緒)的再吸收。然而,，研究人員仍然不清楚藥物如何調整大腦中紊亂的化學信號,。
現(xiàn)在，來自于洛克菲勒大學的研究團隊首次揭示,，SSRIs 藥物通過靶向特定類型的神經(jīng)細胞行使藥物作用的細節(jié),。這一研究成果由在“人類大腦神經(jīng)細胞間神經(jīng)遞質的相互作用”方面取得重要發(fā)現(xiàn)而獲得 2000 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的 Paul Greengard 教授實驗室完成。
他們最新的研究有望為開發(fā)出速效抗抑郁藥的研發(fā)提供新方向,，使其更快的發(fā)揮藥性,，幫助抑郁癥患者脫離病痛折磨。相關研究成果于上周發(fā)表在《Neuron》期刊,。
未解之謎：SSRIs 藥物對神經(jīng)細胞的影響細節(jié)
Greengard 實驗室的研究助理 Lucian Medrihan 表示,，雖然目前的 SSRIs 藥物能夠在數(shù)小時甚至于幾分鐘內發(fā)揮溫和的效果，但是大多數(shù)患者需要長時間持續(xù)服藥,，才能控制病癥,。遺憾的是，這些藥物可能會引發(fā)一系列副作用,，包括惡心,、頭暈、體重增加和性功能障礙等等,。
當一個神經(jīng)元釋放 5 - 羥色胺(serotonin)并傳遞給下一個神經(jīng)細胞,，它通常會重新吸收多余的神經(jīng)遞質，阻止它們“徘徊”在兩個神經(jīng)細胞之間,。SSRIs 藥物負責干擾這一清理步驟,，旨在延長神經(jīng)信號,。然而，由于大腦的內在復雜性,，接下來的藥物機理依然是一個未解之謎,。
至少有 1000 種神經(jīng)元可能會受到血清素濃度上升的影響，但是它們并不會對其做出相同的反應——一些神經(jīng)元會被激活,，而另一些反而會“安靜”下來,。“這是因為血清素受體有 14 種類型，不同的神經(jīng)細胞擁有不同的受體組合,。” Greengard 實驗室的高級研究員 Yotam Sagi 解釋道,，“細胞如何響應神經(jīng)遞質依賴于它所攜帶的受體。”
Sagi 和 Medrihan 著手研究 SSRIs 藥物對抗抑郁最早涉及的分子步驟,。為了縮小搜索范圍,，他們專注于一個大腦海馬區(qū)的齒狀回區(qū)域(dentate gyrus)，以及一組表達膽囊收縮素的神經(jīng)元細胞(CCK 細胞),，這些細胞會受到 SSRI 引發(fā)的血清素水平變化的影響,。
使用由洛克菲勒大學的 Nathaniel Heintz 和 Greengard 開發(fā)的一種核糖體親和純化技術(translating ribosome affinity purification，TRAP),，研究團隊能夠鑒定 CCK 細胞表明的血清素受體,。“我們發(fā)現(xiàn)，5-HT2A 受體對于 SSRIs 長期效用很重要,。而另一種受體 5 -HT1B 負責啟動藥效的發(fā)揮,。”
確定快速緩解抑郁癥的第一步：抑制 CCK 細胞
是否能夠控制 CCK 神經(jīng)細胞，模擬抗抑郁藥的療效?
為了驗證這一可行性,，Medrihan 進行了一系列復雜的試驗,。他們以小鼠為模型，在其大腦內安置微小的電極板,，用于隨意“開關”神經(jīng)細胞,。在關閉 CCK 細胞后，他們監(jiān)測小鼠大腦齒狀回區(qū)域的神經(jīng)元活動,。
結果顯示,，當小鼠的 CCK 神經(jīng)元被抑制時，SSRI 藥物調控的神經(jīng)通路會被激活,。這意味著,，研究團隊能夠在藥物不存在的前提下，快速重現(xiàn)類似于百憂解的藥物效果,。
此外，他們還進行了行為學試驗——將小鼠放置于水池中,，監(jiān)控它們的游泳模式,。在 CCK 神經(jīng)元被短暫信沉默之后,，未服用任何藥物的小鼠表現(xiàn)出類似于服用百憂解治療后的行為。
研究發(fā)現(xiàn),，在齒狀回區(qū)域的 CCK 神經(jīng)元有助于科學家們了解 SSRI 抗抑郁藥的工作原理,。而且，它還能夠促進新型抗抑郁藥物的開發(fā),。未來,，治療抑郁癥的藥物將有望比目前的藥物藥效更快，且副作用更少,。
參考資料：Faster-acting antidepressants may finally be within reach
