糖尿病患者發(fā)生心血管(CV)事件風(fēng)險(xiǎn)是無糖尿病人群的2-4倍[1],，包括心絞痛,、非致死性心梗、缺血性卒中等,。心血管疾病(CVD)是糖尿病患者首要死因[2],。3B研究顯示，72%的中國2型糖尿病(T2DM)患者合并高血壓,、血脂紊亂等心血管危險(xiǎn)因素[3],。CV風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)成為T2DM管理中的重要問題。
大型臨床研究顯示,，強(qiáng)化降糖組未能明顯減少CV事件。相反,，在 ACCORD研究中,，強(qiáng)化治療組有較高的總體和CV死亡率[4,5]。雖然嚴(yán)格降糖對(duì)CV的影響尚有爭(zhēng)議,，但降糖藥物的額外效應(yīng)日益受到重視,。
美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)要求對(duì)上市的新型降糖藥物在CV高危人群中開展以CV事件為終點(diǎn)的臨床研究，即心血管結(jié)局試驗(yàn)(CVOT)[6],。
在降糖藥物層出不窮的新時(shí)代,，哪些能使CV獲益?對(duì)于罹患CVD及其高風(fēng)險(xiǎn)的患者，降糖治療如何用藥?
盤點(diǎn)：四種降糖藥具有CV保護(hù)效應(yīng)
總的來說,，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD),，二甲雙胍和吡格列酮具有潛在的獲益[2]，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)利拉魯肽,、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑(SGLT-2i)恩格列凈以及卡格列凈在CVOT均表現(xiàn)出確切的CV保護(hù)效應(yīng),。
UKPDS研究顯示，與傳統(tǒng)治療(飲食控制為主)相比,，二甲雙胍可顯著降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)39%(P=0.010),，CV事件復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)下降30%(P=0.020)，后續(xù)的10年隨訪研究仍發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療較傳統(tǒng)治療使心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降33%(P=0.005)[7,8],。
PROactive研究顯示,，與安慰劑相比，吡格列酮治療組在次級(jí)終點(diǎn)(全因死亡,、非致死性心肌梗死或卒中)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降16%(P=0.027),。但繼續(xù)隨訪7.8年未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。
EMPA-REG OUTCOME研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可顯著降低伴有CVD的T2DM患者的主要不良心血管事件(包括心血管死亡,、非致死性心肌梗死或卒中,，3P- MACE)[10]。
而卡格列凈進(jìn)行的CANVAS研究同樣提示卡格列凈使3P-MACE復(fù)合終點(diǎn)及心衰住院風(fēng)險(xiǎn)顯著下降[11],。
利拉魯肽是第一個(gè)經(jīng)CVOT證實(shí)具有CV獲益的GLP-1RA,。LEADER研究納入9340例罹患CVD或CVD高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者，其中 81.3%的患者既往有心血管病史(包括心肌梗死,、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作,、曾行血運(yùn)重建術(shù)、冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄≥50%),，中位隨訪時(shí)間3.8年,，旨在評(píng)估利拉魯肽與安慰劑對(duì)患者CV結(jié)局的影響[12]。
結(jié)果顯示,，與安慰劑相比,，利拉魯肽可使3P-MACE風(fēng)險(xiǎn)降低13%(P<0.001)，CV死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%(P=0.007),，擴(kuò)展的心血管事件復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡,、非致死性心肌梗死、非致死性卒中,、血運(yùn)重建,、不穩(wěn)定性心絞痛住院或心力衰竭住院)風(fēng)險(xiǎn)降低 12%(P=0.005)，且不增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)[12],。
兩大途徑,，助力利拉魯肽CV保護(hù)優(yōu)勢(shì)
利拉魯肽的CV保護(hù)作用，推測(cè)其通過兩大途徑實(shí)現(xiàn)：
■對(duì)CV系統(tǒng)的直接作用,。在心肌細(xì)胞,、血管平滑肌與內(nèi)皮細(xì)胞表面都分布有GLP-1受體，GLP-1RA可促進(jìn)心肌細(xì)胞葡萄糖攝取,，增加血管內(nèi)一氧化氮產(chǎn)量而擴(kuò)張血管,、增加血流，改變自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡,，還表現(xiàn)出修復(fù)受損血管內(nèi)皮,、抗炎作用從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[13,14,15,16,17];
■對(duì)CV系統(tǒng)的間接作用，主要體現(xiàn)在對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的改善上,。在一系列LEAD研究中觀察到,，利拉魯肽可降低空腹血糖及餐后血糖,降低HbA1c1.1-1.6%，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小,，且減輕體重的同時(shí)改善胰島素抵抗,，降低收縮壓[18,19,20,21,22,23],，改善血脂譜[21,23]。更重要的是,，利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪,，而內(nèi)臟脂肪在CVD的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)著重要地位[24,25]。另外,，利拉魯肽每日僅需注射1次,，依從性好。
目前尚無證據(jù)表明,，GLP-1RA的CV獲益具有類效應(yīng),，這可能與不同GLP-1RA的結(jié)構(gòu)有關(guān)(利拉魯肽與天然GLP-1同源性高達(dá)97%)[26,27]。
降糖新時(shí)代的治療策略：防控大血管病變
新時(shí)代背景下,，糖尿病的治療策略,，已從單純控糖逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐钥刂贫喾N代謝異常，預(yù)防和延緩糖尿病大血管病變的綜合管理,。
2017版《中國2型糖尿病防治指南》指出,，對(duì)糖尿病大血管病變的預(yù)防，需要全面評(píng)估和控制心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素,，并將利拉魯肽列為T2DM高血糖治療的二聯(lián)用藥[1];在2018年美國內(nèi)分泌臨床醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE) / 美國內(nèi)分泌學(xué)院(ACE)的糖尿病指南中,，利拉魯肽則在二聯(lián)治療中推薦程度最高。2018年美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)指南也推薦利拉魯肽作為T2DM合并ASCVD時(shí)聯(lián)用二甲雙胍的優(yōu)選藥物之一[2],。該藥也在美國FDA獲批為具有CVD獲益的藥物[2]，利拉魯肽的心血管結(jié)局評(píng)估——可降低伴有CVD的T2DM患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)也已寫入中國新版說明書[28],。
小結(jié)
T2DM患者合并多重CV危險(xiǎn)因素,，CV風(fēng)險(xiǎn)管控已經(jīng)成為T2DM管理中的重要問題。對(duì)于伴有CVD的T2DM患者,，在降糖,、降壓、調(diào)脂,、抗血小板治療同時(shí),，可以考慮使用利拉魯肽等具有CV保護(hù)效應(yīng)的降糖藥物，以降低風(fēng)險(xiǎn),，改善結(jié)局,，盡量延長(zhǎng)患者壽命。
