艾日布林是非紫杉類微管抑制劑，抑制對紫杉耐藥的具有β微管蛋白突變的人卵巢癌腫瘤細(xì)胞生長,，能夠克服基因改變引起的紫杉耐藥。副作用通?？煽?，主要為中性粒細(xì)胞減少和疲勞，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率較低,。艾日布林明顯提高對蒽環(huán)和紫杉耐藥 MBC 病人的 OS,。

最近一項(xiàng)大型 III 期試驗(yàn)比較艾日布林與卡培他濱,，后者是 MBC 最佳治療之一，結(jié)果顯示有效性具有可比性,。而且治療三陰乳腺癌（TNBC）顯示出比卡培他濱還要好的結(jié)果,。所以艾日布林現(xiàn)在成為 MBC 的標(biāo)準(zhǔn)治療。

S1 是口服氟脲嘧啶膠囊,，艾日布林 +S1 治療乳腺癌尚無研究,，日本的 Tsurutani 博士發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合具有協(xié)同作用，因此將二者聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行劑量提升研究,，評估安全性和藥代動力學(xué),，并確定 II 期試驗(yàn)的推薦劑量。這項(xiàng)研究發(fā)表在最新一期 BJC 雜志上,。

研究中病人年齡 20-74 歲,，水平 1 病人接受 S1 為 65mg/m2，第 1-14 天,，艾日布林 1.1mg/m2,，第 1、8 天,，每 21 天一個周期,；水平 2 病人艾日布林增至 1.4mg/m2；水平 3 病人 S1 增至 80mg/m2（表 1）,。

表 1 劑量提升方案

共 12 名病人,，計劃劑量提升全部完成，水平 3 出現(xiàn) 1 例劑量限制性毒性（3 級低鉀血癥）,，未達(dá)最大耐受劑量（MTD）,。5 名具有可測量疾病的病人 PR。藥代動力學(xué)特征為劑量依賴的清除和非線性關(guān)系的暴露,。II 期研究推薦采用水平 2 劑量即 S1 為 65mg/m2,，第 1-14 天，艾日布林 1.4mg/m2,，第 1、8 天,，每 21 天一個周期,。

研究中常見 3 級及以上毒副作用是中性粒細(xì)胞減少，在以往艾日布林 1.4mg/m2 單藥治療時也觀察到過,。單藥艾日布林致中性粒細(xì)胞減少引起發(fā)熱的發(fā)生率低于 10%,，研究中為 25%。研究中水平 3 治療后,，6 名病人均出現(xiàn) 3-4 級中性粒細(xì)胞減少,，3 人發(fā)熱。

結(jié)果表明艾日布林誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少可能因 S1 而增加，盡管艾日布林藥代動力學(xué)并不受 S1 影響,。MBC 病人因既往治療原因骨髓代償功能并不充足,，因此血液學(xué)毒性會延長加重。因此選擇水平 2 作為 II 期試驗(yàn)劑量,，盡管尚未達(dá)到最大耐受劑量,。

非 血液學(xué)劑量限制性毒性多為輕度，包括疲勞,、腹瀉和周圍神經(jīng)炎,。一名病人出現(xiàn)中度低鉀，可能是腹瀉所致,，說明對癥治療很重要,。同單藥相比，艾日布林血漿濃度 和藥代參數(shù)并未受 S1 明顯影響,，與卡培他濱 + 艾日布林研究結(jié)果類似,，說明口服氟脲嘧啶類藥物不與艾日布林相互作用。

證據(jù)表明艾日 布林還有脫靶作用,，如能促進(jìn)上皮 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）向間充質(zhì) - 上皮轉(zhuǎn)換,。EMT 在癌癥進(jìn)展與轉(zhuǎn)移中作用很重要，與耐藥獲得有關(guān),。最近觀察到三陰乳癌中 5-FU 誘導(dǎo)的 EMT 對 5-FU 耐藥,，而艾日布林可以逆轉(zhuǎn) EMT 使細(xì)胞對 5-FU 敏感。

艾日布林 +S1 聯(lián)合較單用二藥產(chǎn)生更高的抗腫瘤活性,，表明艾日布林對間充質(zhì) - 上皮轉(zhuǎn)化作用能改善 5-FU 耐藥,，產(chǎn)生協(xié)同作用。盡管 I 期試驗(yàn)不能得出艾日布林 +S1 有效性的肯定結(jié)論,，但二藥聯(lián)合抗腫瘤前景很好,，總反應(yīng)率 41.7% ，中位 PFS 7.6 個月,。II 期研究擬進(jìn)一步評估安全性和有效性,。