三陰乳腺癌（TNBC）是一種發(fā)展快,、侵襲性強(qiáng),、高復(fù)發(fā)且缺少靶向治療的腫瘤,，因其異質(zhì)性大,、尚無基底樣或三陰亞型的標(biāo)準(zhǔn),、區(qū)域性治療研究結(jié)果的不一致性等使 TNBC 區(qū)域性治療非常復(fù)雜。美國 Meena S Moran 教授在 Lancet oncol 上發(fā)文,，就 TNBC 區(qū)域性治療相關(guān)數(shù)據(jù),、治療策略、爭論等進(jìn)行了論述,。區(qū)域性治療早期侵襲性乳腺癌的二個主要區(qū)域性治療手段是保乳手術(shù)（腫塊切除后全乳放療 [WBRT]）或乳房切除術(shù),，二種方法皆需對腋下淋巴結(jié)進(jìn)行評估和治療。幾項 3 期結(jié)果顯示二種方法長期結(jié)果相似,，meta 分析顯示 WBRT 可使病人局部獲益,、生存獲益。WBRT后對腫塊切除位置周圍限定區(qū)域內(nèi)采用劑量提升的加量放療能進(jìn)一步減少局部復(fù)發(fā),；對接受乳房切除的高危病人術(shù)后放療（PMRT）也能減少區(qū)域復(fù)發(fā)，使部分病人生存獲益,。目前幾乎沒有證據(jù)和指南根據(jù)乳腺癌亞型指導(dǎo)區(qū)域性治療,，這種情況下激素受體陰性或陽性可作為劃分乳腺癌亞型的侯選方法。新輔助化療時保乳治療原則沒有改變,，所有病人不計病理反應(yīng)都需接受 WBRT 治療,。新輔助化療再行乳房切除后關(guān)于 PMRT 的決定很復(fù)雜，因為目前缺少高水平的證據(jù),，本已很復(fù)雜的情況會因乳腺癌的亞型而變得更復(fù)雜,。盡管快速放療實施方法如加速部分乳腺放療和大分割 WBRT 的應(yīng)用增加，但在常規(guī)用于治療 TNBC 時應(yīng)考慮其亞型特點,。TNBC 的分類和特征采用 RNA 表達(dá)分析法研究乳腺癌的基因表達(dá),，乳腺癌可以分成 5 個不同的分子亞型（luminal A 或 B、HER2- 陽性,、基底樣和正常型）,，基底樣亞型的特點是不表達(dá)或很少表達(dá) ER、PR 和 HER2,，但高表達(dá) c-Kit 和髓上皮細(xì)胞角蛋白 5,、6 和 17，以及 HER1,。就臨床實踐目的,，基底樣亞型定義可以采用免疫組化檢測 ER、PR 和 HER2（稱作三陰性疾?。﹣泶?。盡管基底樣和三陰經(jīng)常互換使用,，但二者并不同義,，二者分子表達(dá)與常規(guī)免疫組化三個標(biāo)志檢測上有 25%-30% 的不同,。例如緊密連接蛋白低表達(dá)亞型最近認(rèn)為是 TNBC 一個亞型，特征是明顯的免疫細(xì)胞浸潤,，具有干細(xì)胞特征和上皮 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）特征,，它雖也被認(rèn)為三陰，但不同于基底樣癌,。本文中 TNBC 指的是臨床實踐中免疫組化三個標(biāo)志陰性的乳腺癌,，而基底樣癌則是基于組織微散射分析或更復(fù)雜的免疫組化方法或分子分析得出的結(jié)果。TNBC 占乳腺癌的 15%-20%,，具有侵襲性臨床病理特征,，臨床結(jié)果更差。TNBC 與低齡,、BRCA1 突變,、黑人、較少鉬靶檢測,、侵襲的形態(tài)學(xué)特征（腫瘤壞死,，高的分裂指數(shù)和核漿比，高級別分化）和更差的臨床結(jié)果相關(guān),，同傳統(tǒng)的預(yù)后特征如分期,、腫瘤大小或淋巴結(jié)受累情況等并不完全平行。TNBC 病人是否更易腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一直有爭論,，同 luminal 型相比,，TNBC 的局部復(fù)發(fā)傾向更早，通常 <5 年,，常表現(xiàn)為同時遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,，而不僅僅是孤立的局部復(fù)發(fā)，腦和肺轉(zhuǎn)移的頻度更高,，復(fù)發(fā)后生存結(jié)果更差,。與 BRCA1 的關(guān)系盡管只有 10%–20% 散發(fā) TNBC 具有 BRCA1 突變，但 75% 以上 BRCA1 乳腺癌表現(xiàn)為基底樣亞型,，而且 BRCA1 乳腺癌和散發(fā) TNBC 間有著非常相似的臨床病理特征,，如高級別、高增殖指數(shù),、淋巴浸潤,，推擠性邊緣與髓樣癌相似，傾向于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,，基因表達(dá)上有明顯的交叉,，TP53 突變以及其它染色體異常。盡管 BRCA1 精確的行為機(jī)制仍不清楚，但它在各種細(xì)胞功能中發(fā)揮作用,，包括 DNA 修復(fù),、細(xì)胞周期節(jié)點控制和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，X 染色體失活和乳腺發(fā)育,。散發(fā) TNBC 與 BRCA1 乳腺癌的相似性提示在生物學(xué)途徑上二者有相似的缺陷,，可能是 BRCA1 的基本途徑缺陷導(dǎo)致 TNBC。確定 BRCA 突變狀態(tài)對決定區(qū)域性治療策略就顯得很關(guān)鍵,。由于 BRCA1 乳腺癌和 TNBC 間的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián),，現(xiàn)在遺傳學(xué)檢查指南要求所有小于 60 歲 TNBC 病人進(jìn)行遺傳學(xué)檢查，不論是否有家族史,。需明確告知 BRCA 突變者與散發(fā) TNBC 者保乳治療風(fēng)險的不同,，前者保乳治療增加同側(cè)和對側(cè)局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，后者則不增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險,。但 BRCA 乳腺癌行保乳或乳房切除治療的病因特異性生存和總生存結(jié)果相近,，所以 BRCA 突變并不是保乳治療絕對禁忌，BRCA 突變者需在高度可行下才選擇保乳治療,，大多數(shù)需接受根治性乳腺癌切除術(shù),，并常常行預(yù)防性對側(cè)乳房切除。區(qū)域復(fù)發(fā)結(jié)果評估 TNBC 區(qū)域復(fù)發(fā)結(jié)果時,，有二個關(guān)鍵問題需要闡明,。首先 TNBC 保乳或乳房切除治療區(qū)域性結(jié)果與其它亞型的關(guān)系,；其次臨床更關(guān)注的問題是否存在更加侵襲的 TNBC 特征必需行乳房切除而不是保乳手術(shù),，以使臨床結(jié)果更好。與其它乳腺癌亞型比較有關(guān)保乳治療和 PMRT 的試驗數(shù)據(jù)早于乳腺癌分類,，但大量回顧性研究將病人結(jié)果與不同乳腺癌亞型保乳治療和乳房切除治療分類進(jìn)行研究,，總的趨勢是保乳治療 TNBC 區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險高于 luminal 亞型。2006 年對 TNBC 研究結(jié)果的初始報告進(jìn)行評估,，TNBC 的 5 年局部復(fù)發(fā)和非 TNBC 相似,，認(rèn)為 TNBC 不是保乳治療的禁忌癥。其后更多研究結(jié)果表明 TNBC 保乳治療后區(qū)域復(fù)發(fā)高于 luminal 型 50%,，但研究結(jié)果并不完全一致,。研究結(jié)果的不同可能要歸因于分類的改善，因為指南對 HER2 陽性乳腺癌作了定義，更多的常規(guī)采用基因擴(kuò)增檢測有爭議的免疫組化 HER2 結(jié)果,；研究分析結(jié)果時乳腺癌分型采用了 2 組以上的亞組,，而不僅僅只是比較 TNBC 和非 TNBC。另一個因素可能是由于早期和晚期研究中靶向治療使用不同造成的,，例如曲妥珠單抗和芳香化酶抑制劑,，它們能減少 HER2 陽性或 ER 陽性乳腺癌的局部復(fù)發(fā)。所以晚期研究中使用靶向治療也可能是造成結(jié)果不同的原因,。盡管歷來認(rèn)為 HER2 陽性亞型區(qū)域復(fù)發(fā)與 TNBC 相似,，但大多數(shù)據(jù)是來自曲妥珠單抗時代之前。隨著治療進(jìn)展,，大大改善了 HER2 陽性乳腺癌的區(qū)域復(fù)發(fā),。有研究顯示，HER2 陽性乳腺癌常規(guī)采用曲妥珠單抗治療,，TNBC 組的區(qū)域復(fù)發(fā)多于 HER2 陽性組,，HER2 陽性組較 luminal 組的區(qū)域復(fù)發(fā)更少或相似。最新斯坦福 meta 分析顯示 TNBC 保乳治療結(jié)果更差,，根據(jù)受體狀態(tài)接受 WBRT 治療病人的結(jié)果在經(jīng)過 T 分期,、年齡、分級等分層后顯示,，ER 表達(dá)少的病人區(qū)域復(fù)發(fā)較 ER 表達(dá)豐富者區(qū)域復(fù)發(fā)更常見,。乳腺切除后不論是否放療，亞型分析提示基底樣 TNBC 區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險高于 luminal 型,。一項研究中乳腺癌分為 6 個亞型,，并將基底樣腫瘤從三陰表型中區(qū)分出來，結(jié)果基底樣腫瘤和 HER2 陽性者乳房切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)最高,，保乳手術(shù)同乳房切除手術(shù)的區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險相似,；三陰表型局部復(fù)發(fā)風(fēng)險未增加。另有 3 個 meta 分析研究了 TNBC 的區(qū)域結(jié)果,，主要重點是 TNBC 與其它亞型結(jié)果的關(guān)系,，結(jié)論是同其它乳腺癌亞型相比，TNBC 增加區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險,，與保乳還是乳房切除術(shù)式選擇無關(guān),。保乳手術(shù)和乳房切除術(shù)TNBC 差的預(yù)后意味著需要更積極的區(qū)域手術(shù)治療方法，以去除所有乳腺組織,，而早期 TNBC 保乳和乳房切除的長期結(jié)果相似,，這就面臨著早期 TNBC 到底如何處理的挑戰(zhàn)。TNBC 保乳和乳房切除相關(guān)研究很少,，而且結(jié)果很令人崩潰：TNBC 保乳治療較乳房切除能改善區(qū)域結(jié)果,。一項研究對 T1–2, N0 TNBC 分析，保乳治療減少區(qū)域復(fù)發(fā)絕對獲益達(dá) 6%。說明保乳治療結(jié)合放療可能較乳房切除更適合 TNBC,。研究比較 TNBC 不同手術(shù)類型,，顯示加入放療能明顯改善腫塊切除組生存，但 PMRT 對乳房切除組生存無改善作用,，這說明 TNBC 對放療的生物學(xué)反應(yīng)更明顯（當(dāng)存在乳腺組織時）,。二項 meta 分析結(jié)果顯示早期 TNBC 保乳治療區(qū)域復(fù)發(fā)少于乳房切除病人，經(jīng)校正分析,，I 和 II 期 TNBC 乳房切除術(shù)的區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是保乳治療的 2.5 倍和 2 倍,。作者最后總結(jié)，盡管同 luminal 型相比,，TNBC 具有較差的區(qū)域性復(fù)發(fā)結(jié)果,，但 TNBC 保乳治療的區(qū)域性復(fù)發(fā)明顯少于乳房切除。確定 TNBC 保乳還是乳房切除治療,，需明確不同治療選擇對個體疾病影響,，同時結(jié)合個人偏好作出決定。病人應(yīng)知道現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示同 luminal 型相比,，TNBC 保乳治療區(qū)域復(fù)發(fā)更多見,，但該風(fēng)險并不多于乳房切除手術(shù)。優(yōu)化 TNBC 全身治療可使生存改善,，特別是高危存在微轉(zhuǎn)移及存在區(qū)域和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險,。根據(jù)現(xiàn)在數(shù)據(jù)結(jié)果，孤立區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險足夠低的 TNBC 支持保乳或是乳房切除術(shù),。PMRTPMRT 對選擇性病人能減少區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險,，提供生存獲益。傳統(tǒng)適應(yīng)癥包括陽性淋巴結(jié),、陽性切緣,、腫瘤超過 5 厘米,。TNBC 乳房切除術(shù)后更高的區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險使如下問題必需面對：在缺少其它高危特征時,，是否存在某一亞型會影響 PMRT 治療的決定。一項 3 期試驗中 I 和 II 期 TNBC 病人接受乳房切除術(shù)后行化療,，然后再隨機(jī)接受 PMRT 或不接受放療,，中位隨訪大于 7 年后數(shù)據(jù)顯示超過 80% 的病人為淋巴結(jié)陰性，超過 70% 的病人腫瘤小于或等于 2 厘米,。5 年無復(fù)發(fā)生存在加入 PMRT 組明顯改善,。但研究未詳細(xì)報告區(qū)域結(jié)果和放療方法，該結(jié)果只能當(dāng)作假說?，F(xiàn)在指南中 PMRT 并不推薦根據(jù)乳腺癌亞型決定取舍,，如只根據(jù) HER2 陽性或 TNBC 采用 PMRT 已不再應(yīng)用。美國 ASCO 推薦 PMRT 用于具有 4 個及以上淋巴結(jié)陽性或 III 期病人，同時聲明尚無充足證據(jù)對指南進(jìn)行調(diào)整,。盡管 PMRT 可能改善 TNBC 結(jié)果,，但需要更多高水平研究結(jié)果支持。WBRT 后加量放療加量放療通常用于瘤床周邊區(qū)域,，以增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險最高區(qū)域的劑量（圖 1）,。雖然認(rèn)為加量放療是早期侵襲性乳腺癌保乳治療后的一種選擇，但高水平證據(jù)顯示能進(jìn)一步減少局部復(fù)發(fā)風(fēng)險,，獲益超過單純 WBRT,。這種獲益在所有年齡組都存在，小于 50 歲和高級別腫瘤獲益最大,。

圖 1. 放療實施技術(shù),。A. 右側(cè)全乳 WBRT B. 皮膚 WBRT C.WBRT 容積 D. 加量放療 E. 治療計劃掃描 F. 治療計劃掃描

TNBC 病人的特征是年輕、腫瘤級別高,，增加腫塊切除術(shù)后微病灶風(fēng)險,。所以特別是 TNBC，加量放療很有可能增加獲益減少局部復(fù)發(fā)風(fēng)險,，治療中需重點考慮,。更快的放療實施方法雖然 APBI 和大分割 WBRT 已超過本文范疇，但這些方法的廣泛使用使其在 TNBC 治療中勢必涉及,。APBI 和大分割 WBRT 治療時間短于標(biāo)準(zhǔn)的 5 周方案,，既便利病人，也降低治療費用,。APBI 典型用于腫塊切除后周邊 2–3cm 區(qū)域,，治療時間小于等于 5 天，采用各種高劑量近距照射治療,、外照射治療或術(shù)中照射的治療方法,。而大分割 WBRT 則每日劑量較大，總劑量較低,，照射全乳,，縮短放療時間至 3-4 周或更少。APBI數(shù)據(jù)顯示 TNBC 較其它亞型腫塊切除術(shù)后有高負(fù)荷腫瘤殘留,，增加采用 APBI 治療的可能,。保乳術(shù)后 TNBC 存在更多真正的復(fù)發(fā)（腫塊切除術(shù) 3cm 內(nèi)），而激素受體豐富的復(fù)發(fā)則更多的表現(xiàn)為新原發(fā)灶（遠(yuǎn)離原發(fā)腫瘤切除位置）,。對再切除標(biāo)本分析顯示 TNBC 殘存侵襲性疾病風(fēng)險明顯高于其它乳腺癌亞型,。回顧性研究顯示 ER 陰性乳腺癌 APBI 治療后同側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險高于 ER 陽性者,，ER 陰性者乳腺內(nèi)復(fù)發(fā)明顯高于 ER 陽性者,；TNBC 乳腺內(nèi) 5 年局部復(fù)發(fā) 33%,，TNBC 是真正復(fù)發(fā)和其它位置復(fù)發(fā)的高危因素。但也有試驗結(jié)果與此完全相反,，可能與放療實施技術(shù),、病人選擇、實施 APBI 專家水平的不同有關(guān),。各種指南中關(guān)于 APBI 推薦在選擇標(biāo)準(zhǔn)上有細(xì)微的差別,，但只在 ER 狀態(tài)上有不同，在乳腺癌亞型選擇上沒有不同,。雖然 TNBC 采用 APBI 治療的有效性和安全性的結(jié)論仍不明確,，但 TNBC 較差的結(jié)果，病人年齡較輕是明確的,。在缺少高水平證據(jù)下,，APBI 目前應(yīng)當(dāng)僅在臨床試驗中用于 TNBC。大分割 WBRT許多國家大分割 WBRT 是早期乳腺癌保乳治療后的標(biāo)準(zhǔn)治療,，有大量數(shù)據(jù)支持其安全性和有效性,。有數(shù)據(jù)表明大分割 WBRT 適用于 ER 陽性腫瘤，尚無充分證據(jù)表明大分割 WBRT 是否適用于 TNBC?，F(xiàn)在指南不推薦根據(jù)乳腺癌亞型進(jìn)行大分割 WBRT,，不同亞型可能會因放療分割方案不同而影響敏感性，因此大分割 WBRT 常規(guī)用于 TNBC 前需進(jìn)一步評估,。目前大分割 WBRT 可謹(jǐn)慎用于 TNBC 治療,，TNBC 年齡較輕、需高頻化療和進(jìn)展期與是否選擇大分割 WBRT 治療無關(guān),。放療敏感還是放療拮抗,？影響 TNBC 區(qū)域治療決定的一個因素是該亞型究竟放療敏感還是放療拮抗？該問題一直有爭論,。放療拮抗說法源于 PMRT 試驗,，該試驗中加入 PMRT 明顯改善各亞型區(qū)域復(fù)發(fā)，但三陰亞型獲益少于 luminal 型和激素受體陽性者,。該結(jié)果解釋為 TNBC（和 HER2 陽性）相對放療拮抗,。在數(shù)據(jù)沒有進(jìn)一步證實前解釋需小心。更重要的是 PMRT 試驗中 TNBC 組加入放療可明顯獲益,，減少區(qū)域復(fù)發(fā)大于 50%,，所以放療在 TNBC 治療中不應(yīng)放棄,，特別是另一種假說：TNBC 缺陷可能隸屬于 BRCA1 途徑（對放療更敏感）,，結(jié)合臨床數(shù)據(jù)顯示 TNBC 受益于放療。目前傳統(tǒng)輔助性放療原則適用于 TNBC,。TNBC 與 BRCA1 攜帶者臨床病理相似,，特征是 DNA 修復(fù)削弱,，據(jù)此外推可得出 TNBC 對某些化療藥物如鉑劑和放療敏感性增加，因為 BRCA 攜帶者中包括散發(fā) TNBC,。但也有數(shù)據(jù)與此矛盾,，原因可能將 TNBC 看成一大類有關(guān)，而事實上 TNBC 可能包含多種亞型,，不同亞型具有不同的發(fā)病機(jī)制,。上述結(jié)論與新輔助化療中的不同反應(yīng)一致，通常認(rèn)為 TNBC 化療敏感,，病理完全緩解率高于 luminal 亞型,，如高比例 TNBC 獲得 pCR，但 TNBC 更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,，生存更差,，這要歸因于對化療相對拮抗，新輔助化療后留有殘留病灶,。根據(jù) 2011 年乳腺癌基因表達(dá)結(jié)果分析,， TNBC 至少有 7 種亞型（圖 2）：2 個基底樣（BL1/BL2），2 個間充質(zhì)型,，1 個免疫調(diào)節(jié)型,，1 個 luminal 型，和 1 種不穩(wěn)定變體,。雖然 TNBC 的亞型與臨床相關(guān)性并不清楚,，但朝向臨床應(yīng)用的研究在不斷進(jìn)步。

圖 2. 三陰乳腺癌亞型預(yù)測新輔助化療反應(yīng)

例如 TNBC 亞型與新輔助化療方案后獲得 pCR 相關(guān),；輔助性蒽環(huán)類方案化療下,，TNBC 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞數(shù)量與生存改善直接相關(guān)。TNBC 不同亞型可能對不同方案敏感,，這與其潛在發(fā)病機(jī)制有關(guān),。因此新靶向治療策略應(yīng)針對 TNBC 亞型潛在缺陷治療，可能使治療結(jié)果更佳,。TNBC 放療敏感性不同也可能與潛在生物學(xué)機(jī)制不同有關(guān),，加入放療增敏藥物可能會進(jìn)一步減少區(qū)域復(fù)發(fā)。但目前臨床實踐,，TNBC 的絕對局部復(fù)發(fā)風(fēng)險是可接受的,，只較其它亞型輕度增加，這支持 TNBC 和 BRCA1 相關(guān)乳腺癌對 DNA 損傷藥物治療有反應(yīng)的觀點,?？偨Y(jié)根據(jù)分子亞型對乳腺癌分類是有預(yù)后作用的，能對全身治療進(jìn)行精細(xì)調(diào)整,，改善治療結(jié)果,。乳腺癌亞型和區(qū)域復(fù)發(fā)間的關(guān)系很復(fù)雜且缺少高水平證據(jù)支持,，根據(jù)亞型指導(dǎo)局部治療決定仍待建立。TNBC 雖是巨大挑戰(zhàn),，但區(qū)域放射治療的總原則不應(yīng)當(dāng)改變,。個體化治療應(yīng)依據(jù)個體腫瘤特征的表型標(biāo)志決定，也許有一天由區(qū)域復(fù)發(fā)內(nèi)源性風(fēng)險因素決定輔助治療策略,。對于 TNBC,，根據(jù)其潛在缺陷進(jìn)一步分類可以提供更多靶向治療方向，可能會直接增加局部控制率并可能增加放療敏感性,。本文中討論的數(shù)據(jù)仍需進(jìn)一步研究支持,，所以當(dāng)區(qū)域治療是全身治療一部分時，TNBC 亞型本身不應(yīng)當(dāng)用于指導(dǎo)區(qū)域治療決定,。在數(shù)據(jù)仍不充足時,，現(xiàn)有臨床實踐應(yīng)避免臨床試驗外根據(jù)乳腺癌亞型對現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)區(qū)域治療原則作重大調(diào)整。