三陰乳腺癌（TNBC）是一種發(fā)展快,、侵襲性強(qiáng),、高復(fù)發(fā)且缺少靶向治療的腫瘤，因其異質(zhì)性大,、尚無基底樣或三陰亞型的標(biāo)準(zhǔn)、區(qū)域性治療研究結(jié)果的不一致性等使 TNBC 區(qū)域性治療非常復(fù)雜,。美國 Meena S Moran 教授在 Lancet oncol 上發(fā)文,，就 TNBC 區(qū)域性治療相關(guān)數(shù)據(jù)、治療策略,、爭論等進(jìn)行了論述,。區(qū)域性治療早期侵襲性乳腺癌的二個(gè)主要區(qū)域性治療手段是保乳手術(shù)（腫塊切除后全乳放療 [WBRT]）或乳房切除術(shù)，二種方法皆需對腋下淋巴結(jié)進(jìn)行評估和治療,。幾項(xiàng) 3 期結(jié)果顯示二種方法長期結(jié)果相似,，meta 分析顯示 WBRT 可使病人局部獲益、生存獲益,。WBRT后對腫塊切除位置周圍限定區(qū)域內(nèi)采用劑量提升的加量放療能進(jìn)一步減少局部復(fù)發(fā),；對接受乳房切除的高危病人術(shù)后放療（PMRT）也能減少區(qū)域復(fù)發(fā),，使部分病人生存獲益。目前幾乎沒有證據(jù)和指南根據(jù)乳腺癌亞型指導(dǎo)區(qū)域性治療,，這種情況下激素受體陰性或陽性可作為劃分乳腺癌亞型的侯選方法,。新輔助化療時(shí)保乳治療原則沒有改變，所有病人不計(jì)病理反應(yīng)都需接受 WBRT 治療,。新輔助化療再行乳房切除后關(guān)于 PMRT 的決定很復(fù)雜,，因?yàn)槟壳叭鄙俑咚降淖C據(jù)，本已很復(fù)雜的情況會因乳腺癌的亞型而變得更復(fù)雜,。盡管快速放療實(shí)施方法如加速部分乳腺放療和大分割 WBRT 的應(yīng)用增加,，但在常規(guī)用于治療 TNBC 時(shí)應(yīng)考慮其亞型特點(diǎn)。TNBC 的分類和特征采用 RNA 表達(dá)分析法研究乳腺癌的基因表達(dá),，乳腺癌可以分成 5 個(gè)不同的分子亞型（luminal A 或 B,、HER2- 陽性、基底樣和正常型）,，基底樣亞型的特點(diǎn)是不表達(dá)或很少表達(dá) ER,、PR 和 HER2，但高表達(dá) c-Kit 和髓上皮細(xì)胞角蛋白 5,、6 和 17,，以及 HER1。就臨床實(shí)踐目的,，基底樣亞型定義可以采用免疫組化檢測 ER,、PR 和 HER2（稱作三陰性疾病）來代替,。盡管基底樣和三陰經(jīng)?；Q使用，但二者并不同義,，二者分子表達(dá)與常規(guī)免疫組化三個(gè)標(biāo)志檢測上有 25%-30% 的不同,。例如緊密連接蛋白低表達(dá)亞型最近認(rèn)為是 TNBC 一個(gè)亞型，特征是明顯的免疫細(xì)胞浸潤,，具有干細(xì)胞特征和上皮 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）特征,，它雖也被認(rèn)為三陰，但不同于基底樣癌,。本文中 TNBC 指的是臨床實(shí)踐中免疫組化三個(gè)標(biāo)志陰性的乳腺癌,，而基底樣癌則是基于組織微散射分析或更復(fù)雜的免疫組化方法或分子分析得出的結(jié)果。TNBC 占乳腺癌的 15%-20%,，具有侵襲性臨床病理特征,，臨床結(jié)果更差。TNBC 與低齡、BRCA1 突變,、黑人,、較少鉬靶檢測、侵襲的形態(tài)學(xué)特征（腫瘤壞死,，高的分裂指數(shù)和核漿比,，高級別分化）和更差的臨床結(jié)果相關(guān)，同傳統(tǒng)的預(yù)后特征如分期,、腫瘤大小或淋巴結(jié)受累情況等并不完全平行,。TNBC 病人是否更易腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一直有爭論，同 luminal 型相比,，TNBC 的局部復(fù)發(fā)傾向更早,，通常 <5 年，常表現(xiàn)為同時(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,，而不僅僅是孤立的局部復(fù)發(fā),，腦和肺轉(zhuǎn)移的頻度更高，復(fù)發(fā)后生存結(jié)果更差,。與 BRCA1 的關(guān)系盡管只有 10%–20% 散發(fā) TNBC 具有 BRCA1 突變,，但 75% 以上 BRCA1 乳腺癌表現(xiàn)為基底樣亞型，而且 BRCA1 乳腺癌和散發(fā) TNBC 間有著非常相似的臨床病理特征,，如高級別,、高增殖指數(shù)、淋巴浸潤,，推擠性邊緣與髓樣癌相似,，傾向于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，基因表達(dá)上有明顯的交叉,，TP53 突變以及其它染色體異常,。盡管 BRCA1 精確的行為機(jī)制仍不清楚，但它在各種細(xì)胞功能中發(fā)揮作用,，包括 DNA 修復(fù),、細(xì)胞周期節(jié)點(diǎn)控制和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，X 染色體失活和乳腺發(fā)育,。散發(fā) TNBC 與 BRCA1 乳腺癌的相似性提示在生物學(xué)途徑上二者有相似的缺陷,，可能是 BRCA1 的基本途徑缺陷導(dǎo)致 TNBC。確定 BRCA 突變狀態(tài)對決定區(qū)域性治療策略就顯得很關(guān)鍵,。由于 BRCA1 乳腺癌和 TNBC 間的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)，現(xiàn)在遺傳學(xué)檢查指南要求所有小于 60 歲 TNBC 病人進(jìn)行遺傳學(xué)檢查,，不論是否有家族史,。需明確告知 BRCA 突變者與散發(fā) TNBC 者保乳治療風(fēng)險(xiǎn)的不同，前者保乳治療增加同側(cè)和對側(cè)局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，后者則不增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),。但 BRCA 乳腺癌行保乳或乳房切除治療的病因特異性生存和總生存結(jié)果相近,，所以 BRCA 突變并不是保乳治療絕對禁忌，BRCA 突變者需在高度可行下才選擇保乳治療,，大多數(shù)需接受根治性乳腺癌切除術(shù),，并常常行預(yù)防性對側(cè)乳房切除。區(qū)域復(fù)發(fā)結(jié)果評估 TNBC 區(qū)域復(fù)發(fā)結(jié)果時(shí),，有二個(gè)關(guān)鍵問題需要闡明,。首先 TNBC 保乳或乳房切除治療區(qū)域性結(jié)果與其它亞型的關(guān)系；其次臨床更關(guān)注的問題是否存在更加侵襲的 TNBC 特征必需行乳房切除而不是保乳手術(shù),，以使臨床結(jié)果更好,。與其它乳腺癌亞型比較有關(guān)保乳治療和 PMRT 的試驗(yàn)數(shù)據(jù)早于乳腺癌分類，但大量回顧性研究將病人結(jié)果與不同乳腺癌亞型保乳治療和乳房切除治療分類進(jìn)行研究,，總的趨勢是保乳治療 TNBC 區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于 luminal 亞型,。2006 年對 TNBC 研究結(jié)果的初始報(bào)告進(jìn)行評估，TNBC 的 5 年局部復(fù)發(fā)和非 TNBC 相似,，認(rèn)為 TNBC 不是保乳治療的禁忌癥,。其后更多研究結(jié)果表明 TNBC 保乳治療后區(qū)域復(fù)發(fā)高于 luminal 型 50%，但研究結(jié)果并不完全一致,。研究結(jié)果的不同可能要?dú)w因于分類的改善,，因?yàn)橹改蠈?HER2 陽性乳腺癌作了定義，更多的常規(guī)采用基因擴(kuò)增檢測有爭議的免疫組化 HER2 結(jié)果,；研究分析結(jié)果時(shí)乳腺癌分型采用了 2 組以上的亞組,，而不僅僅只是比較 TNBC 和非 TNBC。另一個(gè)因素可能是由于早期和晚期研究中靶向治療使用不同造成的,，例如曲妥珠單抗和芳香化酶抑制劑,，它們能減少 HER2 陽性或 ER 陽性乳腺癌的局部復(fù)發(fā)。所以晚期研究中使用靶向治療也可能是造成結(jié)果不同的原因,。盡管歷來認(rèn)為 HER2 陽性亞型區(qū)域復(fù)發(fā)與 TNBC 相似,，但大多數(shù)據(jù)是來自曲妥珠單抗時(shí)代之前。隨著治療進(jìn)展,，大大改善了 HER2 陽性乳腺癌的區(qū)域復(fù)發(fā),。有研究顯示，HER2 陽性乳腺癌常規(guī)采用曲妥珠單抗治療,，TNBC 組的區(qū)域復(fù)發(fā)多于 HER2 陽性組,，HER2 陽性組較 luminal 組的區(qū)域復(fù)發(fā)更少或相似。最新斯坦福 meta 分析顯示 TNBC 保乳治療結(jié)果更差,，根據(jù)受體狀態(tài)接受 WBRT 治療病人的結(jié)果在經(jīng)過 T 分期,、年齡、分級等分層后顯示，ER 表達(dá)少的病人區(qū)域復(fù)發(fā)較 ER 表達(dá)豐富者區(qū)域復(fù)發(fā)更常見,。乳腺切除后不論是否放療,，亞型分析提示基底樣 TNBC 區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于 luminal 型。一項(xiàng)研究中乳腺癌分為 6 個(gè)亞型,，并將基底樣腫瘤從三陰表型中區(qū)分出來,，結(jié)果基底樣腫瘤和 HER2 陽性者乳房切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)最高，保乳手術(shù)同乳房切除手術(shù)的區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似,；三陰表型局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)未增加,。另有 3 個(gè) meta 分析研究了 TNBC 的區(qū)域結(jié)果，主要重點(diǎn)是 TNBC 與其它亞型結(jié)果的關(guān)系,，結(jié)論是同其它乳腺癌亞型相比,，TNBC 增加區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，與保乳還是乳房切除術(shù)式選擇無關(guān),。保乳手術(shù)和乳房切除術(shù)TNBC 差的預(yù)后意味著需要更積極的區(qū)域手術(shù)治療方法,，以去除所有乳腺組織，而早期 TNBC 保乳和乳房切除的長期結(jié)果相似,，這就面臨著早期 TNBC 到底如何處理的挑戰(zhàn),。TNBC 保乳和乳房切除相關(guān)研究很少，而且結(jié)果很令人崩潰：TNBC 保乳治療較乳房切除能改善區(qū)域結(jié)果,。一項(xiàng)研究對 T1–2, N0 TNBC 分析,，保乳治療減少區(qū)域復(fù)發(fā)絕對獲益達(dá) 6%。說明保乳治療結(jié)合放療可能較乳房切除更適合 TNBC,。研究比較 TNBC 不同手術(shù)類型,，顯示加入放療能明顯改善腫塊切除組生存，但 PMRT 對乳房切除組生存無改善作用,，這說明 TNBC 對放療的生物學(xué)反應(yīng)更明顯（當(dāng)存在乳腺組織時(shí)）,。二項(xiàng) meta 分析結(jié)果顯示早期 TNBC 保乳治療區(qū)域復(fù)發(fā)少于乳房切除病人，經(jīng)校正分析,，I 和 II 期 TNBC 乳房切除術(shù)的區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是保乳治療的 2.5 倍和 2 倍,。作者最后總結(jié)，盡管同 luminal 型相比,，TNBC 具有較差的區(qū)域性復(fù)發(fā)結(jié)果,，但 TNBC 保乳治療的區(qū)域性復(fù)發(fā)明顯少于乳房切除。確定 TNBC 保乳還是乳房切除治療,，需明確不同治療選擇對個(gè)體疾病影響,，同時(shí)結(jié)合個(gè)人偏好作出決定。病人應(yīng)知道現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示同 luminal 型相比,，TNBC 保乳治療區(qū)域復(fù)發(fā)更多見,，但該風(fēng)險(xiǎn)并不多于乳房切除手術(shù),。優(yōu)化 TNBC 全身治療可使生存改善，特別是高危存在微轉(zhuǎn)移及存在區(qū)域和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),。根據(jù)現(xiàn)在數(shù)據(jù)結(jié)果，孤立區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)足夠低的 TNBC 支持保乳或是乳房切除術(shù),。PMRTPMRT 對選擇性病人能減少區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),，提供生存獲益。傳統(tǒng)適應(yīng)癥包括陽性淋巴結(jié),、陽性切緣,、腫瘤超過 5 厘米。TNBC 乳房切除術(shù)后更高的區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)使如下問題必需面對：在缺少其它高危特征時(shí),，是否存在某一亞型會影響 PMRT 治療的決定,。一項(xiàng) 3 期試驗(yàn)中 I 和 II 期 TNBC 病人接受乳房切除術(shù)后行化療，然后再隨機(jī)接受 PMRT 或不接受放療,，中位隨訪大于 7 年后數(shù)據(jù)顯示超過 80% 的病人為淋巴結(jié)陰性,，超過 70% 的病人腫瘤小于或等于 2 厘米。5 年無復(fù)發(fā)生存在加入 PMRT 組明顯改善,。但研究未詳細(xì)報(bào)告區(qū)域結(jié)果和放療方法,，該結(jié)果只能當(dāng)作假說。現(xiàn)在指南中 PMRT 并不推薦根據(jù)乳腺癌亞型決定取舍,，如只根據(jù) HER2 陽性或 TNBC 采用 PMRT 已不再應(yīng)用,。美國 ASCO 推薦 PMRT 用于具有 4 個(gè)及以上淋巴結(jié)陽性或 III 期病人，同時(shí)聲明尚無充足證據(jù)對指南進(jìn)行調(diào)整,。盡管 PMRT 可能改善 TNBC 結(jié)果,，但需要更多高水平研究結(jié)果支持。WBRT 后加量放療加量放療通常用于瘤床周邊區(qū)域,，以增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高區(qū)域的劑量（圖 1）,。雖然認(rèn)為加量放療是早期侵襲性乳腺癌保乳治療后的一種選擇，但高水平證據(jù)顯示能進(jìn)一步減少局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),，獲益超過單純 WBRT,。這種獲益在所有年齡組都存在，小于 50 歲和高級別腫瘤獲益最大,。

圖 1. 放療實(shí)施技術(shù),。A. 右側(cè)全乳 WBRT B. 皮膚 WBRT C.WBRT 容積 D. 加量放療 E. 治療計(jì)劃掃描 F. 治療計(jì)劃掃描

TNBC 病人的特征是年輕、腫瘤級別高,，增加腫塊切除術(shù)后微病灶風(fēng)險(xiǎn),。所以特別是 TNBC，加量放療很有可能增加獲益減少局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),，治療中需重點(diǎn)考慮,。更快的放療實(shí)施方法雖然 APBI 和大分割 WBRT 已超過本文范疇,，但這些方法的廣泛使用使其在 TNBC 治療中勢必涉及。APBI 和大分割 WBRT 治療時(shí)間短于標(biāo)準(zhǔn)的 5 周方案,，既便利病人,，也降低治療費(fèi)用。APBI 典型用于腫塊切除后周邊 2–3cm 區(qū)域,，治療時(shí)間小于等于 5 天,，采用各種高劑量近距照射治療、外照射治療或術(shù)中照射的治療方法,。而大分割 WBRT 則每日劑量較大,，總劑量較低，照射全乳,，縮短放療時(shí)間至 3-4 周或更少,。APBI數(shù)據(jù)顯示 TNBC 較其它亞型腫塊切除術(shù)后有高負(fù)荷腫瘤殘留，增加采用 APBI 治療的可能,。保乳術(shù)后 TNBC 存在更多真正的復(fù)發(fā)（腫塊切除術(shù) 3cm 內(nèi)）,，而激素受體豐富的復(fù)發(fā)則更多的表現(xiàn)為新原發(fā)灶（遠(yuǎn)離原發(fā)腫瘤切除位置）。對再切除標(biāo)本分析顯示 TNBC 殘存侵襲性疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其它乳腺癌亞型,?；仡櫺匝芯匡@示 ER 陰性乳腺癌 APBI 治療后同側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于 ER 陽性者，ER 陰性者乳腺內(nèi)復(fù)發(fā)明顯高于 ER 陽性者,；TNBC 乳腺內(nèi) 5 年局部復(fù)發(fā) 33%,，TNBC 是真正復(fù)發(fā)和其它位置復(fù)發(fā)的高危因素。但也有試驗(yàn)結(jié)果與此完全相反,，可能與放療實(shí)施技術(shù),、病人選擇、實(shí)施 APBI 專家水平的不同有關(guān),。各種指南中關(guān)于 APBI 推薦在選擇標(biāo)準(zhǔn)上有細(xì)微的差別,，但只在 ER 狀態(tài)上有不同，在乳腺癌亞型選擇上沒有不同,。雖然 TNBC 采用 APBI 治療的有效性和安全性的結(jié)論仍不明確,，但 TNBC 較差的結(jié)果，病人年齡較輕是明確的,。在缺少高水平證據(jù)下,，APBI 目前應(yīng)當(dāng)僅在臨床試驗(yàn)中用于 TNBC。大分割 WBRT許多國家大分割 WBRT 是早期乳腺癌保乳治療后的標(biāo)準(zhǔn)治療,，有大量數(shù)據(jù)支持其安全性和有效性,。有數(shù)據(jù)表明大分割 WBRT 適用于 ER 陽性腫瘤，尚無充分證據(jù)表明大分割 WBRT 是否適用于 TNBC?，F(xiàn)在指南不推薦根據(jù)乳腺癌亞型進(jìn)行大分割 WBRT,，不同亞型可能會因放療分割方案不同而影響敏感性,，因此大分割 WBRT 常規(guī)用于 TNBC 前需進(jìn)一步評估。目前大分割 WBRT 可謹(jǐn)慎用于 TNBC 治療,，TNBC 年齡較輕,、需高頻化療和進(jìn)展期與是否選擇大分割 WBRT 治療無關(guān)。放療敏感還是放療拮抗,？影響 TNBC 區(qū)域治療決定的一個(gè)因素是該亞型究竟放療敏感還是放療拮抗,？該問題一直有爭論。放療拮抗說法源于 PMRT 試驗(yàn),，該試驗(yàn)中加入 PMRT 明顯改善各亞型區(qū)域復(fù)發(fā)，但三陰亞型獲益少于 luminal 型和激素受體陽性者,。該結(jié)果解釋為 TNBC（和 HER2 陽性）相對放療拮抗,。在數(shù)據(jù)沒有進(jìn)一步證實(shí)前解釋需小心。更重要的是 PMRT 試驗(yàn)中 TNBC 組加入放療可明顯獲益,，減少區(qū)域復(fù)發(fā)大于 50%,，所以放療在 TNBC 治療中不應(yīng)放棄，特別是另一種假說：TNBC 缺陷可能隸屬于 BRCA1 途徑（對放療更敏感）,，結(jié)合臨床數(shù)據(jù)顯示 TNBC 受益于放療,。目前傳統(tǒng)輔助性放療原則適用于 TNBC。TNBC 與 BRCA1 攜帶者臨床病理相似,，特征是 DNA 修復(fù)削弱,，據(jù)此外推可得出 TNBC 對某些化療藥物如鉑劑和放療敏感性增加，因?yàn)?BRCA 攜帶者中包括散發(fā) TNBC,。但也有數(shù)據(jù)與此矛盾,，原因可能將 TNBC 看成一大類有關(guān)，而事實(shí)上 TNBC 可能包含多種亞型,，不同亞型具有不同的發(fā)病機(jī)制,。上述結(jié)論與新輔助化療中的不同反應(yīng)一致，通常認(rèn)為 TNBC 化療敏感,，病理完全緩解率高于 luminal 亞型,，如高比例 TNBC 獲得 pCR，但 TNBC 更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,，生存更差,，這要?dú)w因于對化療相對拮抗，新輔助化療后留有殘留病灶,。根據(jù) 2011 年乳腺癌基因表達(dá)結(jié)果分析,， TNBC 至少有 7 種亞型（圖 2）：2 個(gè)基底樣（BL1/BL2），2 個(gè)間充質(zhì)型,，1 個(gè)免疫調(diào)節(jié)型,，1 個(gè) luminal 型,，和 1 種不穩(wěn)定變體。雖然 TNBC 的亞型與臨床相關(guān)性并不清楚,，但朝向臨床應(yīng)用的研究在不斷進(jìn)步,。

圖 2. 三陰乳腺癌亞型預(yù)測新輔助化療反應(yīng)

例如 TNBC 亞型與新輔助化療方案后獲得 pCR 相關(guān)；輔助性蒽環(huán)類方案化療下,，TNBC 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞數(shù)量與生存改善直接相關(guān),。TNBC 不同亞型可能對不同方案敏感，這與其潛在發(fā)病機(jī)制有關(guān),。因此新靶向治療策略應(yīng)針對 TNBC 亞型潛在缺陷治療,，可能使治療結(jié)果更佳。TNBC 放療敏感性不同也可能與潛在生物學(xué)機(jī)制不同有關(guān),，加入放療增敏藥物可能會進(jìn)一步減少區(qū)域復(fù)發(fā),。但目前臨床實(shí)踐，TNBC 的絕對局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是可接受的,，只較其它亞型輕度增加,，這支持 TNBC 和 BRCA1 相關(guān)乳腺癌對 DNA 損傷藥物治療有反應(yīng)的觀點(diǎn)?？偨Y(jié)根據(jù)分子亞型對乳腺癌分類是有預(yù)后作用的,，能對全身治療進(jìn)行精細(xì)調(diào)整，改善治療結(jié)果,。乳腺癌亞型和區(qū)域復(fù)發(fā)間的關(guān)系很復(fù)雜且缺少高水平證據(jù)支持,，根據(jù)亞型指導(dǎo)局部治療決定仍待建立。TNBC 雖是巨大挑戰(zhàn),，但區(qū)域放射治療的總原則不應(yīng)當(dāng)改變,。個(gè)體化治療應(yīng)依據(jù)個(gè)體腫瘤特征的表型標(biāo)志決定，也許有一天由區(qū)域復(fù)發(fā)內(nèi)源性風(fēng)險(xiǎn)因素決定輔助治療策略,。對于 TNBC,，根據(jù)其潛在缺陷進(jìn)一步分類可以提供更多靶向治療方向，可能會直接增加局部控制率并可能增加放療敏感性,。本文中討論的數(shù)據(jù)仍需進(jìn)一步研究支持,，所以當(dāng)區(qū)域治療是全身治療一部分時(shí)，TNBC 亞型本身不應(yīng)當(dāng)用于指導(dǎo)區(qū)域治療決定,。在數(shù)據(jù)仍不充足時(shí),，現(xiàn)有臨床實(shí)踐應(yīng)避免臨床試驗(yàn)外根據(jù)乳腺癌亞型對現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)區(qū)域治療原則作重大調(diào)整。